FARMACOLOGIA CLÍNICA
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- Nina Vilaverde Peres
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1 FARMACOLOGIA CLÍNICA
2 Objetivos da aula Variabilidade de resposta ao medicamento; Princípios de monitoração da concentração terapêutica; Ajustes do regime terapêutico em condições especiais; Farmacologia Clínica
3 MONITORAÇÃO TERAPÊUTICA
4 MONITORIZAÇÃO DE FÁRMACOS DEFINIÇÃO: Estratégia baseada em método científico que propicie uma melhor avaliação dos efeitos terapêuticos dos medicamentos OBJETIVO: Individualização da dosagem Toxicidade / Falência da terapia Mudança (forma farmacêutica/estado de saúde) Interação medicamentosa Diagnóstico de não adesão FORMAS: Farmacodinâmica: pressão arterial, glicemia... Farmacocinética: Cp
5 Monitorização: situações de uso Fármacos com baixaíndiceterapêutico: digoxina Resposta farmacodinâmica difícilde quantificar: agentes imunossupressores Farmacocinética nãolinear: fenitoína Clearance instável: patologias graves Toxicidade confundida com estado patológico: ciclosporina: nefrotoxicidadevs rejeção de rim Adesão tratamento crônico: idade Custo-efetividade: aminoglicosídeos
6 T1/2 = 0,693. VD/CL É importante para avaliar a posologia do fármaco no organismo
7 Eficácia É a resposta máxima produzida por um fármaco Potência É a medida da concentração do fármaco necessária para produzir determinada resposta
8 Monitoração de drogasterapêuticas (MDT) Por que obter níveis sanguíneos terapêuticos de drogas? verificar se alcançou concentração sanguínea adequada; verificar se a concentração está próxima do nível tóxico ou ultrapassou (é útil conhecer a medicação e o seu índice terapêutico): redução da dose; verificar se alcançou ou não o limite inferior da janela terapêutica: aumento da dose.
9 sintomas de intoxicação com a posologia padrão: níveis sanguíneos excessivos (provocados por outros medicamentos, insuficiência hepática, insuficiência renal); aumento dos níveis sanguíneos da droga livre (provocados por alteração das proteínas plasmáticas, associação com outros medicamentos); ausência de efeito terapêutico com a posologia padrão: níveis sanguíneos insuficientes (provocados por outros medicamentos, insuficiência renal); Quais os fatores podem influenciar nos níveis sanguíneos das drogas?
10 ABSORÇÃO VIA ORAL Absorção limitada: hidrosolubilidade, vômitos, enzimas e PH, esvaziamento gástrico, motilidade intestinal Estrógenos: diminui o esvaziamento gástrico Intenso metabolismo de primeira passagem Fatores individuais: glicoproteína P nos enterócitos Forma farmacêutica
11 DISTRIBUIÇÃO Volume de distribuição: é o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da droga no organismo (Q), na mesma concentração presente noplasma (Cp). Reflete a extensão em que o fármaco está presente nos tecidos extravasculares. Vd = Q/Cp
12 Fatores que alteram a distribuição Débito cardíaco Ligação às proteínas plasmáticas. Albumina. Alfa 1 - glicoproteína ácida
13 ELIMINAÇÃO Biotransformação Excreção ou depuração Conversão enzimática Fígado (principalmente) e rins, além de outros tecidos Fármaco intacto ou metabólitos Rins (principalmente) e fígado, entre outras vias (leite materno, suor, saliva, lágrimas, pulmonar)
14 BIOTRANSFORMAÇÃO AA(s) e seus derivados (cisteina e glicina); Carboidratos e seus derivados (Ácido glicurônico e glicose); Compostos simples (sulfato, acetato) Principal enzima envolvidana fase1: citocromop- 450; Metabolismo: mecanismode ativaçãoe desativação; INDUÇÃO (barbitúricos) e INIBIÇÃO (cetoconazol) ENZIMÁTICAS; Influência da metabolização na depuração.
15 EXCREÇÃO DEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO RENAL Filtração glomerular, reabsorção tubular ativa, passiva e secreção tubular ativa Recém-nascidos e idosos: função renal menor Reabsorção é dependente de PH DEPURAÇÃO OU EXCREÇÃO BILIAR OU FECAL Secreta tanto o fármaco quanto o metabólito na bile Pode ocorrer circulação entero-hepática: benefício (medicamento), maleficio (Cannabis sativa, mercúrio, dentre outros); flora bacteriana
16 FATORES QUE INTERFEREM NA DEPURAÇÃO Patologias: insuficiência renal, hepática e cardíaca Ligação às proteínas plasmáticas Volume de distribuição
17 FATORES TÉCNICOS DE LABORATÓRIO Momento da coleta Erro laboratorial ADESÃO DO PACIENTE Uso posológico incorreto (alta taxa) Omissão total do medicamento Causa mais freqüente em pacientes submetidos a terapia prolongada
18 DOSAGEM DE PICO OU DO NÍVEL RESIDUAL Deve ter alcançado o estado de equilíbrio dinâmico: requer em média 5 meias-vidas Dosagem de Pico: 1-2 horas para via oral / 1 hora para IM e 30 minutos para IV Dosagem do Nível Residual: 15 minutos antes da próxima dose
19 GRÁFICOS DE CINÉTICA CLÍNICA
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23 Quando obter amostras para Monitorização de Drogas Terapêuticas (MDT)? pacientes com sinais e/ou sintomas de intoxicação: durante este período; caso não seja possível: procurar colher a amostra a fim de determinar o pico máximo (deve saber o horário que foi administrada a dose anterior); para saber se a posologia está adequada para produzir o efeito desejado: determinar o nível residual; tanto o pico máximo quanto o nível residual devem estar dentro da janela terapêutica.
24 Monitorização de drogas terapêuticas no laboratório o médico dever fornecer ao laboratório a amostra do paciente com certas informações: droga(s) a serem determinadas, idade do paciente, tempo decorrido desde a última dose até a obtenção da amostra, dose, via de administração e possíveis medicamentos que o paciente esteja utilizando; métodos de análise: Cromatografia líquida/gasosa, Cromatografia de camada delgada e Imunológico; MDT (aceitação em crescimento) influenciando; muitas variáveis laboratório deve ser altamente especializado.
25 DROGAS ANTICONVULSIVANTES ØFenitoína (Dilantin ); Primidona (Mysoline ); Fenobarbital (Gardenal ); Carbamazepina (Tegretol ); geralmente são associadas; necessidade de ajuste posológico (nível residual); Primidona se transforma parcialmente em Fenobarbital (dosagem de ambas as substâncias); crises convulsivas freqüentes: melhor visualização da eficácia da medicação. método de análise: Cromatografia gasosa/líquida
26 DROGAS ANTIDEPRESSIVAS Ø Carbonato de Lítio (Carbolitium ) (depressão bipolar) método de análise (fotometria de chama); Ø Antidepressivos Tricíclicos (Imipramina (Tofranil ), Amitriptilina (Elavil ) (depressão unipolar) método de análise (HPLC);
27 Ø Procainamida (anestésico) administração via oral DROGAS ANTIARRITÍMICAS Ø Lidocaína (Cloridrato de xilocaína ) (anestésico) administração via IV Ø Digoxina (Digox ) (efeito inotrópico positivo) o número de pedidos e a relativa facilidade de execução (imunoensaio) faz com que seja facilmente determinada em laboratório de pequeno porte; uso disseminado, o índice terapêutico estreito e a natureza inespecífica dos sinais e/ou sintomas tóxicos leves a moderados (visão turva, confusão mental, diarréia, arritmias e alteração do ECG) contribuem para a determinação dosníveis séricos dadroga.
28 ØCont. Digoxina interferentes no teste imunoensaio: substâncias que promovem reação cruzada; (terceiro trimestre da gravidez lactentes até seis meses de idade, pacientes com insuficiência renal e com hepatopatia grave) DROGA BRONCODILATADORA ØAminofilina ou Teofilina (tratamento da asma) janela terapêutica estreita; via oral ou IV; efeito cronotrópico positivo.
29 ANTIBIÓTICOS Ø Gentamicina (Garamicina ) praticamente não é absorvida via oral; ativos contra Pseudomonas aeruginosa; ototoxicidade e nefrotoxicidade; método de análise: imunoensaio. Ø Vancomicina ( ) praticamente não é absorvida via oral; ativas contra bacterias gram+; associada a gentamicina (sinergismo).
30 CICLOSPORINA Ø Ciclosporina A derivado fúngico e atividade imunosupressora; utilizada para evitar rejeição; via oral ou IV; métododeanálise: cromatografia líquida e imunoensaio.
31 Ø OPIÁCEOS E OPIÓIDES morfina, codeína e heroína; geralmente injetadas, exceto a codeína; tempo detectável: horas; metabólito da heroína e codeína = morfina; métodos de análise: mesmo das anfetaminas.
32 Ø BARBITÚRICOS fenobarbital (gardenal ); via oral e IV; muito utilizado em suicídio; sangue ou urina juntamente como conteúdo estomacal; CCD método de triagem; Método confirmatório: Cromatografia líquida.
33 Ø ACETAMINOFENO OU PARACETAMOL adultos: evitar doses acima de 4 g/dia (metabólito extremamente tóxico - N-acetil-p-benzoquinona ); raros efeitos colaterais gástricos, renais e plaquetários; janela terapêutica relativamente estreita suicídios; morte geralmen te: acima de 15 gramas; análise da droga: 4 horas após a ingestãoda dose, a fim de o pico máximo; atingir métodos de análise: kits (métodos colorimétricos); dosa-se AST (TGO) para avaliar a função hepática.
34 ØÁCIDO ACETILSALICÍLICO (aspirina ) toxicidade grave: acima de 50 mg/100 ml acidose metabólica; efeitos gástricos, renais e plaquetários; superdosagem: provoca piloroespasmo: retarda a absorção; análise da droga: 6 horas após a ingestão da superdosagem; CCD método de triagem; método confirmatório: Cromatografia líquida.
35 Farmacogenética Farmacogenômica
36 Farmacogenômica Farmacogenética Estudo da variabilidade da expressão individual de genes relevantes a suscetibilidade de uma doença bem como a reposta a uma determinada droga em nível celular, tecidual, individual ou populacional. Esse termo é amplamente aplicável ao design de drogas, descoberta e desenvolvimento clínico. Estudo das variações interindividuais na sequência de DNA que está relacionada à resposta a uma determinada droga.
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38 DOENÇAS COM COMPONENTE GENÉTICO Identificação do defeito genético Diagnóstico Farmacogenética Terapêutica Medicina preventiva
39 Farmacogenética Alvos do medicamento Transportadores Enzimas metabolisadoras Farmacodinâmica Farmacocinética Variabilidade na eficácia ou toxicidade
40 Absorção Distribuição Excreção Farmacogenômica Afinidade do receptor pela droga Droga atuando em produtos gênicos
41 Farmacogenética Diferenças étnicas na distribuição dos alelos Individualização terapêutica Riscos x benefícios Custos x benefícios Desenvolvimento de medicamentos
42 Farmacogenética Principais vias que podem ser alteradas pelos polimorfismos Alterações -Absorção -Metabolismo -Transporte -Ligação do fármaco com os receptores alvo Possuem proteínas que realizam diversas funções Moléculas codificadas pelo DNA Podem apresentar polimorfismos Alteram a resposta farmacológica
43 Farmacogenética O DNA afeta a nossa resposta aos fármacos Seguro Efetivo Seguro Não Efetivo Não Seguro Não Efetivo Não Seguro Efetivo
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