domingo, 10 de abril de 2011 Biotransformação

Transcrição

1 Biotransformação

2 BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FARMACOS A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. Objetivo: gerar metabólitos inativos mais polarizados que serão prontamente excretados pelo organismo. Podem gerar metabólitos potencialmente ativos e/ou tóxicos.

3 Eliminação A eliminação ocorre por dois processos: Metabolismo: Conversão enzimática de uma substância em outra dentro do organismo Eliminação: saída do fármaco do organismo (quimicamente inalterado ou através de seus metabólitos)

4 Biotransformação Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos). Fármacos Carcinógenos Venenos Pesticidas FÍGADO CYP 450 Metabólito Inativo Metabólito Ativo

5 Desfechos do processo de biotransformação I. Término da ação de uma substância - Detoxificar - Inativar compostos II. Facilitar a excreção - Formar produtos mais polares - Formar produtos menos lipossolúveis III. Ativar - Ativar drogas originalmente inativas - Alterar perfil farmacocinético - Formar metabólitos ativos

6 Conseqüências do metabolismo de drogas Droga Ativo Inativo Enzima Substrato maioria minoria Metabólito Inativo lipossolúvel excretada Ativo Tóxico Não-tóxico Não-tóxico Tóxico Ativo Igual, menos ou mais ativo

7 REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I Reações de oxidação, redução, e hidrólise. Introduzem ou expõe um grupo funcional no composto original (aumenta a polaridade da droga) e também um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró- droga.

8 REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DA FASE II Conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico (polares e inativos) grande é ligado à molécula. Isto aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito. O sítio para ligação pode decorrer da fase 1 ou a droga pode possuí- lo naturalmente (fármaco susceptível à conjugação). Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil. Fenômeno de recirculação entero- hepática.

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10 Reações de Fase I São catabólicas As reações de fase I produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos. Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação. Reações de Fase II São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese). Resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil).

11 Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins.

12 Exemplos de ativação metabólica Metabólitos ativos Ac. Acetilsalicílico Ác. Salicílico Diazepam nordazepam + oxazepam Metabólitos tóxicos Isoniazida Acetominofen Pró-drogas (originalmente inativas) cortisona hidrocortisona prednisona predinisolona paration paraoxon

13 LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO Localizam no =gado, embora todo tecido tenha afvidade metabólica (natureza enzimáfca). Rins, trato gastro- intesfnal, pele e pulmões. Metabolismo de primeira passagem: reduz significantemente a disponibilidade das drogas. Família da enzima citocromo P450 é o principal catalisador das reações de biotransformação (no re]culo endoplasmáfco hepáfco).

14 As reações oxidativas são de dois tipos:

15 Reações oxidativas não-microssomais Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase Etanol Acetaldeído Acetato Xantina oxidase Hipoxantina Xantina Ác. Úrico Monoamino oxidase Metabolismo das catecolaminas e serotonina

16 participação de: Reações oxidativas microssomais - Citocromo P450 - Ferro - NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina) - Flavoproteína - Oxigênio

17 Citocromo P450 - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Importante fonte de variabilidade inter-individual no metabolismo de drogas. - Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos - Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas.

18 Nomenclatura dos Citocromos P450 Exemplo: CYP1A2 CYP1 (família): apresenta homologia > 40% na seqüência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos CYP1A (subfamília): apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos CYP1A2 (enzima específica).

19 Exemplos de CYP450

20 Ex. formacao de compostos reativos ACETOMINOFENO CYP 2E1 ACETILBENZOQUINONA Acetimidoquinona é uma molécula instável que deve se reduzir para se estabilizar. Sua redução é obtida pela oxidação de um outro composto (GLUTATIONA). Quando a glutationa se esgota, lipídios da membrana celular são oxidados, causando lise celular CITOTOXICIDADE

21 FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS Fatores gené,cos, ambientais e fisiológicos. polimorfismos genefcamente determinados nas oxidações e conjugações de fármacos. o uso concomitante de outras drogas. a exposição a poluentes ambientais e substâncias químicas industriais. doença, o estado clínico e a idade. Responsáveis pela menor eficácia, prolongamento dos efeitos e toxicidade.

22 INDUÇÃO ENZIMÁTICA Exposição a certos fármacos e a poluentes industriais que podem levar ao aumento da síntese enzimas envolvidas na biotransformação de drogas. Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anfconvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedafvos e tranqüilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol esfmulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

23 INDUÇÃO ENZIMÁTICA Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga. - Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos. - Aumenta a depuração hepática da droga. - Diminui a meia- vida sérica da droga. - Diminui as concentrações séricas da droga livre e total. - Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

24 CYP 2C19 AMITRIPTILINA CITALOPRAM DIAZEPAM IMIPRAMINA OMEPRAZOL FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA CETOCONAZOL CARBAMAZEPINA RIFAMPICINA Rifampicina (tratamento da tuberculose) -Aumenta a atividade da CYP 2C19 -Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera). -Aumenta a velocidade de excreção -Diminui a concentração do Omeprazol no sangue Substrato Inibidor Indutor

25 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Resulta em níveis elevados de fármacos originais, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga. Competição entre dois fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.

26 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA A inibição das enzimas microssomais: - Diminui a velocidade de produção de metabólitos. - Diminui a depuração total. - Aumenta a meia vida da droga no soro. - Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total. - Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

27 INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem: Exposição aguda ao etanol. Cloranfenicol e alguns outros antibióticos. Cimetidina. Dissulfiram. Propoxifeno. Metronidazol.

28 CYP 2C9 WARFARINA IBUPROFENO FLUCONAZOL CETOCONAZOL METRONIDAZOL ITRACONAZOL FLUOXETINA RITONAVIR FENOBARBITAL RIFAMPICINA Fluconazol (tratamento de fungos) -Diminui a atividade da CYP 2C9 -Diminui a velocidade do metabolismo do Warfarina (anticoagulante). -Diminui a velocidade de excreção - Aumenta a concentração do Warfarina no sangue Substrato Inibidor Indutor

29 POLIMORFISMO GENÉTICO Diferenças genéticas na capacidade da pessoa em metabolizar um determinado fármaco. Metabolizadores rápidos e lentos: diferenças fenotípicas na quantidade de drogas excretada através de uma via excretora polimorficamente controlada. São herdadas como traço autossômico recessivo. Associa- se a grande incidência dos efeitos adversos em uma determinada população.

30 POLIMORFISMOS GENÉTICOS Variações nas seqüências de DNA que ocorrem na população geral de forma estável Freqüência de 1% ou superior (1 a cada pb) Deleções, mutações, substituições de base única (SNP - 90%) ou variações no número de seqüências repetidas Podem afetar a seqüência de aminoácidos da proteína e alterar a função da mesma Podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de ligação de medicamentos

31 Enzima P450 Enzima P450 CIP1A2 CIP2C9 CIP2C19 CIP2D6 CIP3A4 Exemplos de reações adversas associadas a alelos variantes das enzimas P450 Antipsicóticos dicinesia tardia Varfarina hemorragia; Fenitoína toxicidade hepática; Tolbutamina hipoglicemia Diazepam sedação prolongada Metoprolol taquicardia; Nortriptilina confusão mental; Opióides dependência Epidofolotoxinas leucemia

32 Enzimas metabolizadoras Frequência do fenótipo variante responsável pelo metabolismo lento Fármacos metabolizados Efeito do polimorfismo N- acetiltransferase 2 52% entre americanos brancos 17% de japoneses Isoniazida Hidralazina Procainamida Aumento do efeito Tipurina S- metiltransferase ~1 em 300 brancos ~1 em 2500 asiáticos Mercaptopurina Azatiopurina Aumento do efeito (toxicidade) Catecol O- metiltransferase ~25% dos brancos Levodopta Aumento do efeito

33 POLIMORFISMOS GENÉTICOS Varfarina: Anticoagulante (Prevenção de eventos tromboembólicos) Uso monitorado pelo tempo de protrombina (baixa faixa terapêutica e riscos de complicações) - Grande variabilidade na resposta terapêutica (adesão ao tratamento, doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações genéticas)

34 DOENÇA: Alteração da função hepática normal por qualquer enfermidade pode levar a alterações da biotransformação no fígado. IDADE E SEXO: Desde o desenvolvimento fetal já é possível detectar taxas de enzimas funcionais. Os sistemas enzimáticos de fase I e fase II começam a amadurecer gradativamente depois das duas primeiras semanas de vida, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.

35 Idosos: diminuição da massa, fluxo sanguíneo, capacidade enzimática e funcional do fígado diminuição da biotransformação. Mulheres: m e n o r c a p a c i d a d e d e biotransformação de alguns fármacos (oxidação de estrógenos)

36 EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins (urina), o trato gastrintestinal (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal. A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias. São eliminados inalterados ou em sua forma metabólica.

37 Cinética de eliminação de drogas

38 Cinética de eliminação de drogas

39 Depuração renal e meia-vida

40 Filtração glomerular A filtração glomerular só permite a passagem de moléculas com PM < Albumina = Secreção tubular Até 20% do fluxo plasmático é filtrado. 80% restante passa pelo capilares peritubulares. Secreção ativa de ácidos e bases. A eliminação de um fármaco mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de uma droga. Penicilina 80% ligada a ptn plasmática. Velocidade alta de depuração.