Protocolo de realização de cirurgia. citorredutora com quimioterapia. intraperitonial hipertérmica.

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1 Protocolo de realização de cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitonial hipertérmica. Claudio de Almeida Quadros Oncologista Cirúrgico CRM-BA

2 1. Introdução As neoplasias sólidas intra-abdominais disseminam-se por via linfática, hematogênica ou por implantes nas superfícies peritoniais. O tratamento efetivo destas patologias em adultos requer a ressecção cirúrgica completa do tumor primário e a abordagem de cada uma dessas vias de disseminação de células neoplásicas. Todo órgão intra-abdominal apresenta uma drenagem linfática peculiar. Caso o tumor primário apresente invasão de canalículos linfáticos, êmbulos de células neoplásicas podem percorrer os vasos linfáticos e se alojar em linfonodos regionais. Nestes linfonodos as células tumorais proliferam-se causando tumores com potencialidade de gerar êmbulos neoplásicos linfáticos ou hematogênicos. A linfadenectomia, realizada pelo oncologista no momento da ressecção cirúrgica, tem por objetivo abordar a via linfática de disseminação de células oncológicas do tumor em questão, retirando linfonodos regionais que podem estar acometidos pela neoplasia. No tratamento da maioria dos tumores, pacientes com linfonodos comprometidos por neoplasia têm indicação de quimioterapia venosa pelo risco de haver também células neoplásicas viáveis na corrente sanguínea. Os tumores intra-abdominais também podem apresentar disseminação metastática por via hematogênica através de invasão direta do tumor primário de capilares venosos. Êmbulos de células metastáticas percorrem o sistema venoso e alojam-se em órgãos à distância, multiplicando-se e causando tumorações. Pacientes com tumorações metastáticas de origem hematogênica requerem, sempre que possível, de quimioterapia sistêmica. Em alguns casos é indicada também a ressecção cirúrgica das metástases. A via de disseminação peritonial ocorre quando o tumor primário já invade toda a parede do órgão causando a disseminação de células peritoniais através de êmbulos livres na cavidade peritonial, esse mecanismo é chamado em inglês

3 de peritonial seeding. 1 O acometimento peritonial pode também ser causado após a intervenção cirúrgica pela disseminação de células neoplásicas por canais linfáticos seccionados, coágulos com células neoplásicas viáveis, êmbulos tumorais aderidos com fibrina a áreas traumatizadas do peritônio ou por tumores perfurados. 1 O processo inflamatório cicatricial pode estimular a proliferação desses nichos de células tumorais causando nódulos neoplásicos peritoniais. 1 A doença metastática peritonial, identificada pela presença de diversos nódulos neoplásicos disseminados pelo peritônio parietal e visceral, é chamada de carcinomatose nos tumores de origem epitelial endodérmico e sarcomatose nos tumores de origem mesenquimal. Trataremos nesse protocolo somente da carcinomatose peritonial, que é considerada uma fase avançada da doença oncológica em que a quimioterapia venosa oferece apenas tratamento paliativo, possibilitando resposta parcial da doença com altos índices de recorrência e mortalidade devido ao câncer. A ineficácia da quimioterapia venosa no tratamento da carcinomatose é devida ao conceito da barreira peritônio-plasmática que impede a penetração da concentração plasmática do quimioterápico até a superfície peritonial. 1,2 Outra hipótese, defendida por Sugarbaker, que explicaria o fato de concentrações sub-terapêuticas dos medicamentos cheguem até os nódulos metastáticos peritoniais é o da célula sequestrada. 3 Essa teoria preconiza que a proliferação de células neoplásicas é estimulada pela ação de fatores de crescimento envolvidos no processo cicatricial. As células oncológicas, em proliferação no peritônio, estariam envoltas em invólucros de fibrina e células inflamatórias/cicatriciais que impediriam a ação da quimioterapia venosa. 3 Essas informações permitem concluir que a quimioterapia venosa não é um tratamento suficientemente eficaz para o tratamento da carcinomatose peritonial, sendo necessária uma abordagem oncológica loco-regional específica. É nesse contexto que a cirurgia citorredutora associada à

4 quimioterapia intraperitonial hipertérmica se coloca como ferramenta auxiliar do tratamento oncológico de pacientes com carcinomatose peritonial. A cirurgia citorredutora associada à quimioterapia intraperitonial hipertérmica consiste na ressecção de todo tumor macroscópico e erradicação do remanescente microscópico, as células neoplásicas remanescentes na cavidade abdominopélvica. Inicialmente realiza-se a citorredução cirúrgica, também conhecida por peritoniectomia, com ressecção completa de toda a área macroscópica de tumor com objetivo de obtenção de citorredução completa. Em seguida realiza-se a infusão de solução contendo quimioterápico na cavidade peritonial para exterminação de células oncológicas viáveis e remanescentes na cavidade peritonial. O tratamento cirúrgico da cirurgia citorredutora consiste na ressecção de toda a superfície peritonial parietal e visceral invadida macroscopicamente pela neoplasia, com eventual necessidade de ressecção de órgãos abdominopélvicos também acometidos pelo câncer. Todos os pacientes são submetidos à omentectomia e à linfadenectoma retroperitonial, as pacientes do sexo feminino são submetidas à salpingo-oforectomia bilateral. Dados de trabalhos científicos identificam a necessidade de realização de ressecção íleo-cecal em 58% dos pacientes, ressecção de porções do intestino delgado em 56%, colecistectomias em 53,8%, retossigmoidectomias em 51,3%, colectomias em 41%, gastrectomias parciais em 10% e esplenectomias em 9,4%. 4 O procedimento tem duração média de sete horas, podendo durar até quinze horas. 4 A infusão de quimioterapia na cavidade peritonial é realizada pela equipe cirúrgica usando uma solução de quimioterapia de alto peso molecular, específica para tratamento da neoplasia em questão, aquecida a 41 o C, infundida e mantida circulando na cavidade peritonial em bomba por 90 minutos.

5 A realização deste procedimento requer equipe cirúrgica tecnicamente habilitada para cirurgias oncológicas de grande porte, assim como equipe de anestesiologia e cuidados intensivos com treinamento específico para lidar com este tipo de procedimento. Os pacientes necessitam de cuidados pósoperatórios em unidade de tratamento intensivo e de suporte fisioterápico, nutricional e de enfermagem especializada em pacientes graves. A cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitonial hipertérmica vêm sendo realizadas há vinte anos pelo seu idealizador Prof. Paul Sugarbaker no Washington Cancer Institute, para tratamento de carcinomatose e sarcomatose peritonial, mesotelioma peritonial, tumores invasivos com disseminação peritonial de pequeno volume, tumores gastrointestinais perfurados, tumores aderidos a órgãos ou estruturas adjacentes, tumores gastrointestinais com citologia peritonial positiva, tumores gastrointestinais com envolvimento ovariano (Krukenberg), pacientes com contaminação tumoral intra-operatória de carcinomas colorretais ou ovarianos, tumores ovarianos perfurados ou com ascite, recorrência local de neoplasias ovarianas após um grande intervalo livre de doença, tratamento de pacientes com ascite neoplásica e pseudomixoma peritonei. 2 Vários centros oncológicos mundiais vêm realizando esse procedimento. No Brasil, temos conhecimento de que este procedimento vem sendo realizado no Hospital A.C. Camargo SP, Hospital Sírio Libanês SP e no Instituto Nacional de Câncer RJ. Protocolo e indicações da citorredução cirúrgica e quimioterapia intraperitonial hipertérmica A principal norma a ser utilizada para a realização da cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitonial hipertérmica é a seleção criteriosa dos pacientes que se beneficiarão do método. Só serão candidatos os pacientes em condições clínicas e nutricionais satisfatórias, selecionados após criteriosa avaliação cardiológica sem doenças associadas que poderiam oferecer

6 morbidade operatória. Outro critério a ser seguido será o de se obter os melhores resultados oncológicos com o método, sendo somente realizada a quimioterapia intraperitonial hipertérmica em pacientes em que a citorredução completa tenha sido alcançada. Entende-se por citorredução completa quando todo o tumor macroscópico é retirado com a cirurgia. Critérios gerais de inclusão de pacientes para a realização da quimioterapia intraperitonial hipertérmica: 1) Assinatura pelo paciente de formulário de consentimento informado. 2) ECOG performance status de 0 ou 1 (vide definição em anexo I). 5 3) Idade até 75 anos. Pode haver inclusão de pacientes acima desta idade, em casos isolados e muito bem selecionados. 4) Ausência de doenças associadas incapacitantes. 5) Ausência de metástases pulmonares. 6) Ausência de metástases abdominais inelegíveis de ressecção cirúrgica completa. 7) Realização de citorredução cirúrgica completa, com ausência de tumor macroscópico visível. Mesotelioma peritonial O mesotelioma peritonial está associado à exposição ao arbesto e tem como tratamento padrão a cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitonial hipertérmica, que é a única forma de tratamento com intenção curativa. 2 O protocolo a ser seguido será a realização de citorredução completa seguida de perfusão intraperitonial aquecida a 41 o C durante 90 minutos com solução contendo 3 litros de solução de diálise peritonial com cisplatina na dose de 50mg/m 2 e mitomicina C na concentração de 35mg/m 2. 2,6

7 Carcinoma primário do peritônio O carcinoma primário do peritônio é uma doença rara e o diagnóstico deve ser definido após exclusão da possibilidade de neoplasias primárias do estômago, pâncreas, vias biliares, vesícula biliar, cólons, apêndice, útero ou ovários. Devem ser realizados como exames de diagnóstico: endoscopia digestiva alta, colonoscopia, tomografia ou ressonância daabdome e pelve. Faz-se necessário também a realização de videolaparoscopia diagnóstica para inventário intraoperatório e biópsias para definição do diagnóstico histopatológico. O protocolo a ser seguido será a realização de citorredução completa seguida de perfusão intraperitonial aquecida a 41 o C, durante 90 minutos, com solução contendo 3 litros de solução de diálise peritonial com cisplatina na dose de 75 mg/m 2. 2,6 Pseudomixoma peritoneal A condição clínica conhecida por pseudomixoma peritonei traduz-se pelo acúmulo intra-abdominal de material gelatinoso composto predominantemente por mucina, produzida por células neoplásicas implantadas no peritônio pélvico e abdominal. Essa doença geralmente tem origem na carcinomatose peritonial proveniente de um adenocarcinoma mucinoso do apêndice cecal ou do ovário, desenvolvendo-se progressivamente e lentamente com formação de grande quantidade de mucina dentro da cavidade abdomino-pélvica causando distensão e dor abdominal além de obstrução do tracto digestivo e/ou urinário. 7 O tratamento atualmente preconizado do pseudomixoma peritonei é a ressecção do tumor primário com realização de citorredução cirúrgica seguida de quimioterapia intraperitonial hipertérmica e tratamento adjuvante com quimioterapia venosa. Antes do advento da quimioterapia intraperitonial hipertérmica, somente era oferecido a esses pacientes uma citorredução cirúrgica, seguida ou não de quimioterapia venosa, com taxas elevadas de recorrência exigindo re-intervenções cirúrgicas constantes e evolução

8 inexorável para o óbito. 9 A sobrevida em cinco anos sem doença apresentou aumento significativo com a utilização da citorredução cirúrgica associada a quimioterapia intraperitonial hipertérmica. Obtém-se uma sobrevida em cinco anos de 37,4%, sem evidência de doença oncológica em atividade, quando é realizado citorredução cirúrgica completa com peritoniectomia e quimioterapia intraperitonial hipertérmica, seguida de quimioterapia venosa em pacientes com pxeudomixoma peritonei. 8 Essa taxa cai para 3% de sobrevida em cinco anos sem evidência de doença quando somente é oferecido a citorredução cirúrgica sem quimioterapia intraperitonial hipertérmica. 9 A diferença significativa de sobrevida sem doença de mais de 30% em cinco anos é uma evidência inquestionável da que a citorredução cirúrgica associada à quimioterapia intraperitonial hipertérmica são parte essencial do terapêutica do pseudomixoma peritonei. O protocolo adotado para tratamento do pseudomixoma peritonei pressupõe a ressecção do tumor primário com citorredução cirúrgica completa seguida de quimioterapia intraperitonial hipertérmica a 41 o C durante 90 minutos com mitomicina C na concentração de 35mg/m 2, seguido de quimioterapia venosa a critério do Oncologista Clínico. Adenocarcinoma do ovário com carcinomatose A terapêutica atual do adenocarcinoma de ovário consiste no tratamento cirúrgico com critérios oncológicos do tumor primário seguido de quimioterapia venosa com medicamentos a base de platina. Um obstáculo no tratamento são os pacientes com carcinomatose, já que os quimioterápicos venosos têm pouca penetração na barreira peritônio-plasmática. 2,3,4 Estes pacientes têm frequentemente doença neoplásica persistente ou recidivante, com poucas opções de quimioterapia de segunda linha, com respostas parciais variando de 14% a 34% mas geralmente evoluindo com progressão da neoplasia e óbito. 10 Não existe atualmente esquema efetivo para o tratamento de pacientes com

9 adenocarcinoma do ovário que apresentem persistência ou recidiva após quimioterapia venosa. 11 A cirurgia citorredutora associada à quimioterapia intraperitonial hipertérmica vem sendo usada nos pacientes com doença peritonial persistente ou recorrente apresentando benefícios quando associada à quimioterapia venosa. A citorredução cirúrgica com tratamento quimioterápico de segunda linha para adenocarcinoma do ovário recorrente ou persistente obtém sobrevida mediana de 22,3 meses com sobrevida em cinco anos de 33,3%. 12 Estes resultados quando comparados com os obtidos pela associação da quimioterapia intraperitonial hipertérmica à citorredução cirúrgica, que foram de sobrevida mediana de 60,9 meses e sobrevida em cinco anos de 53,8%, obtiveram significância estatística (P=0.0015) na demonstração de benefício de sobrevida alcançado pelo método. 12 O protocolo a ser seguido para o tratamento com peritoniectomia e quimioterapia intraperitonial hipertérmica de pacientes com carcinomatose peritonial proveniente de adenocarcinoma de ovário é de perfusão intraperitonial usando cisplatina na concentração de 75mg/m 2 em 3 litros de líquido de diálise peritonial aquecida a 41 o C durante 90 minutos. Somente é realizada a perfusão em pacientes em que a citorredução cirúrgica for completa. 13 Adenocarcinoma colorretal com carcinomatose Pacientes com adenocarcinoma colorretal apresentam carcinomatose peritonial em aproximadamente 10% dos casos no momento do diagnóstico. 14 Esta porcentagem aumenta para cerca de 35% quando a doença neoplásica apresenta recidiva, sendo como único local de evidência de doença metastática em cerca de 25% dos pacientes. 14 Atualmente a cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitonial hipertérmica em pacientes com carcinomatose persistente após tratamento quimioterápico venosos tem mostrado melhor

10 sobrevida do que a citorredução cirúrgica seguida de quimioterapia paliativa em estudos fase II e III. 14 Em muitos casos a quimioterapia intraperitonial hipertérmica constitui-se como único tratamento possível quando já se esgotam as alternativas de quimioterapia venosa ou oral. 14 Estudos têm mostrado consideráveis taxas de sobrevida em cinco anos em torno de 40% em pacientes com carcinomatose persistente submetidos à citorredução completa e quimioterapia intraperitonial hipertermica. 14 O esquema terapêutico a ser adotado neste protocolo estabelece a realização de citorredução cirúrgica associada à infusão de solução aquecida a 41 o C, contendo 3 litros de líquido de diálise peritonial com mitomicina C na concentração de 35mg/m 2, durante 90 minutos. No pós-operatório, será mantido quimioterapia venosa sistêmica conforme opção terapêutica da Oncologia Clínica. Outra opção terapêutica de perfusão intra-peritonial hipertérmica é a preconizada por Dominique Elias e col. que preconiza uso de oxaliplatina na concentração de 460 mg/m 2 em 2 L/m 2 de soro glicosado a 5%, em perfusão peritonial a 41 o C, durante 60 minutos Referências 1. Sugarbaker PH. Cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitonial para o tratamento dos processos neoplásicos peritoniais. Tradução e Edição em Português de Vinicius Vazquez. 2003, 3ª ed, Washington Câncer Institute, USA. 2. Jacquet P, Vidal-Jove J, Zhu BW et al. Peritonial carcinomatosis from intraabdominal malignancy: natural history and new prospects for management. Acta Belgica Chrurgica 1994; 94:

11 3. Sugarbaker PH. Peritonial carcinomatosis: drugs and diseases. Kluwer Academic Publishers. ISBN , v.2, 1996, Massachusetts, USA 4. Verwaal VJ et al. Toxicity of cytoreductive surgery and hyperthermic intra-peritonial chemotherapy. J Surg Oncol 2004;85: Oken MM et al. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG. Am J Clin Oncol 1982;5: van Leeuwen et al. Swedish Experience with Peritonectomy and HIPEC in Peritonial Carcinomatosis. Ann Surg Oncol.2008; 15: Sugarbaker PH. Pseudomixoma peritonei: a cancer whose biology is characterized by a redistribution phenomenon. Ann Surg 1994;219: Smeenk, RM et all. Survival analysis of pseudomixoma peritonei patients treated by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonial chemotherapy. Ann Surg Onc 2007; 245: Gough, DB et al. Pseudomixoma peritonei: long-term patient survival with aggressive regional approach. Ann Surg 1994; 219: Conte PF et al. Second-line treatment and consolidation therapies in advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2001;11: Raspagliesi F et al. Cytoreduction combined with intraperitonial hyperthermic perfusion chemotherapy in advanced/recurrent ovarian cancer patients: the experience of National Cancer Institute of Milan. EJSO 206;32: Ryu KS et al. Effects of intraperitonial hyperthermic chemotherapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;94: Piso P, Dahlke MH, Loss M, Schlit HJ. Cytoreductive surgery and hiperthermic intraperitonial chemotherapy in peritonial carcinomatosis from ovarian caner. World J Surg Oncol 2004; Verwaal VJ et al. Long term survival of peritonial carcinomatosis of colorectal origin. J Surg Oncol 2005;12: Laufman LR et al. Leucovorin plus 5-luorouracil: na effective treatment for metastatic colon câncer. J Clin Oncol 1987;4:

12 16. Elis D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitonial chemohyperthermia with oxaliplatin for peritonial carcinomatosis of colorectal origin. J Clin Oncol 2009;27(5):

13 ANEXO I Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG PERFORMANCE STATUS Grade ECOG 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work 2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours 3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours 4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair 5 Dead As published: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5: ,