Síndrome de Hiperestimulação Ovárica: Experiência de um Centro de Medicina da Reprodução

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1 Síndrome de Hiperestimulção Ováric: Experiênci de um Centro de Medicin d Reprodução Ovrin Hyperstimultion Syndrome: Experience of Reproductive Medicine Center Mrin LIMA 1, Mário SOUSA 1, Cristino OLIVEIRA 2, Joquin SILVA 3, José TEIXEIRA DA SILVA 2, Mrin CUNHA 4, Pulo VIANA 4, Alberto BARROS 5 Act Med Port 2013 Jn-Feb;26(1):24-32 RESUMO Introdução: A Síndrome de Hiperestimulção Ováric é um complicção d hiperestimulção controld do ovário relizd nos ciclos de reprodução medicmente ssistid. O objetivo deste trblho foi efetur um nálise desses ciclos, pr melhor compreensão dquel ptologi, nomedmente ftores de risco, forms de prevenção e trtmento d mesm e sus consequêncis. Mteriis e Métodos: Análise retrospetiv de 4870 ciclos de reprodução medicmente ssistid ( ) com Síndrome de Hiperestimulção moderdo (27) e grve (24). Form estuddos, os ddos ds crcterístics dos doentes, protocolos de estimulção, resultdos embriológicos e clínicos, e trtmento efetudo. Resultdos: No grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric idde médi foi inferior, dose de rfsh + HMG foi mis bix e os níveis de estrdiol form mis elevdos. Nos grupos com Síndrome de Hiperestimulção, s txs form significtivmente superiores pr o número médio de ovócitos e blstocistos obtidos, de grvidez bioquímic e clínic, de implntção e de recém-nscidos. O prto muito pré-termo e proporção de recém-nscidos com peso bixo e muito bixo form superiores no grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric. As doentes com Síndrome de Hiperestimulção Ováric grve form hospitlizds tendo pens sido necessári medicção de suporte. Discussão: A Síndrome de Hiperestimulção Ováric foi ssocid condições de risco pr o feto, nomedmente premturidde e bixo peso o nscimento, devendo mnter-se um vigilânci pertd d grvidez nestes csos. Conclusão: A idde jovem constitui um ftor de risco de Síndrome de Hiperestimulção Ováric e o nível de estrdiol elevdo foi preditor do mesmo, devendo levr à doção de estrtégis de prevenção. Plvrs-chve: Síndrome de Hiperestimulção Ováric; Técnics de Reprodução Assistid. Abstrct Introduction: Ovrin Hyperstimultion Syndrome is compliction of controlled ovrin hyperstimultion during cycles of Assisted Medicl Reproduction. The objective of this work ws to nlyze those cycles to chieve better knowledge of this pthology, nmely risk fctors nd strtegies for prevention nd tretment of Ovrin Hyperstimultion Syndrome. Mterils nd Methods: Retrospective nlysis of 4870 ART cycles ( ), with moderte (27) nd severe (24) Ovrin Hyperstimultion Syndrome. Dt ws nlyzed for ptients chrcteristics, stimultion protocol, embryologic nd clinicl outcomes, nd tretment performed. Results: In Ovrin Hyperstimultion Syndrome groups the men ges nd the doses of rfsh + HMG were lower, nd the serum E2 levels, doses of HCG, number of oocytes retrieved s well s the rtes of blstocyst, biochemicl nd clinicl pregnncy, implnttion, newborns, very preterm birth nd newborns with low nd very low weight were significntly higher. Ptients with severe Ovrin Hyperstimultion Syndrome were hospitlized nd received only support mesures with no complictions. Discussion: Ovrin Hyperstimultion Syndrome is ssocited with conditions tht cn bring risk to the fetus, nmely premturity nd low birth weight, so the pregnncy should be crefully monitored in these cses. Conclusions: Young ge is risk fctor for Ovrin Hyperstimultion Syndrome nd high serum E2 levels my predict higher risk too nd thus should induce the doption of prevention strtegies. Keywords: Ovrin Hyperstimultion Syndrome; Reproductive Techniques, Assisted. INTRODUÇÃO A Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) consiste no desencdemento de um respost excessiv à terpêutic d hiperestimulção controld do ovário durnte os ciclos de trtmento de reprodução medicmente ssistid (RMA), por fecundção in vitro () e microinjeção intrcitoplsmátic de espermtozóide (), 1 constituindo um ds complicções itrogénics mis importntes d mesm. 2 Crcteriz-se por diltção cístic dos ovários, ssocid scite, por umento d permebilidde cpilr peritonel. 3 Apresent um espectro de mnifestções clínics muito lrgdo, desde sintomtologi ligeir moderd (desconforto bdominl, distensão bdominl sem tensão, sede, náuse, vómito, dirrei), com necessidde de vigilânci pens, 1 que ocorre em cerc de 5% dos ciclos de estimulção hormonl relizdos, 4 té qudros mis grves, frequentemente com necessidde de internmento, reportdo em té cerc de 2% dos ciclos Deprtmento de Microscopi, Lbortório de Biologi Celulr. Instituto de Ciêncis Biomédics de Abel Slzr. Universidde do Porto. Porto. Portugl. 2. Serviço de Ginecologi e Obstetríci. Centro de Genétic d Reprodução Prof. Alberto Brros. Porto. Portugl. 3. Serviço de Embriologi. Centro de Genétic d Reprodução Prof. Alberto Brros. Porto. Portugl. 4. Clinicl Embryologists. Centro de Genétic d Reprodução Prof. Alberto Brros. Porto. Portugl. 5. Deprtmento de Genétic. Fculdde de Medicin do Porto. Porto. Portugl. Recebido: 13 de Jneiro de Aceite: 23 de Jneiro de 2013 Copyright Ordem dos Médicos 2013 Revist Científic d Ordem dos Médicos 24

2 Estes são crcterizdos por dor bdominl sever, vómitos incoercíveis, scite tens, hipovolémi com hipotensão, dispnei, oligúri ou núri, desequilíbrio eletrolítico, hemoconcentrção, e testes de função hepátic lterdos, podendo mesmo ocorrer flênci heptorrenl ou Síndrome de Dificuldde Respirtóri Agud, com necessidde de permnênci num Unidde de Cuiddos Intensivos. 1 Estão tmbém descritos, n litertur, csos rros de trombose, sobretudo, ms não exclusivmente, em doentes com predisposição trombótic: trombose combind d veis jugulr e subclávi, 6 trombose do seio venoso intrcrnin 7 e trombose d rtéri cerebrl médi esquerd, condicionndo, no cso descrito, sequels neurológics irreversíveis. 8 Estão, tmbém, descritos dois csos ftis de úlcer duodenl perfurd neste contexto. 9,10 Estão mesmo reportds txs de mortlidde de proximdmente três mortes por ciclos de relizdos, 11 que, pesr de bix, deveri n relidde ser nul, ddo que se trt de um consequênci diret do trtmento de infertilidde instituído. Assim, é d máxim importânci o reconhecimento dos ftores de risco pr o desenvolvimento de SHO, pr possibilitr dequção de estrtégis de prevenção e, qundo ests flhrem, plicção do melhor trtmento possível, que deverá ser ponderdo cso cso. Assim, um dos objetivos deste trblho consistiu em nlisr crcterístics ds doentes submetids ciclos de e, incluindo ciclos nos quis foi desenvolvido SHO, procurndo investigr potenciis ftores de risco pr o desenvolvimento do mesmo, ser considerdos pernte mulher que inici um ciclo de estimulção hormonl. Pr lém disso, tmbém vlimos e comprmos os resultdos lbortoriis e clínicos obtidos nesses ciclos (nomedmente txs de grvidez e possíveis complicções, como bortmentos ou mlformções do recém- -nscido) e os ciclos em que não ocorreu SHO. Efetuámos ind um revisão dos protocolos de estimulção hormonl plicdos nos ciclos considerdos e su possível relção com o desenvolvimento de SHO. Finlmente, descrevemos resumidmente o trtmento que foi efetudo nos csos de SHO grve e seus resultdos (designdmente complicções ocorrids e tempo de internmento necessário pr estbilizção d doente). MATERIAIS e métodos As bses de ddos dos doentes form utilizds pós consentimento informdo e escrito por prte dos mesmos, de cordo com Lei Ncionl de Procrição Medicmente Assistid (Lei n.º 32/2006, de 26 de julho) e com os requisitos do Conselho Ncionl de Procrição Medicmente Assistid (CNPMA, 2008). Prticipntes Foi efetud um nálise retrospetiv dos ciclos de e relizdos de Jneiro de 2005 Outubro de 2011 (um totl de 3978 ciclos de e 893 ciclos de ), num Centro de Medicin d Reprodução, com desenvolvimento de SHO moderdo e grve. Como grupo controlo incluírm- -se os restntes ciclos de e relizdos no referido período, incluindo queles com SHO leve. Foi excluído do estudo um ciclo de, por ter sido cnceldo pós biópsi testiculr sem espermtozóides ou espermtídeos. Clssificção do SHO O SHO foi considerdo leve qundo o qudro clínico se crcterizou pens por umento de peso, sede, desconforto bdominl e/ou distensão ligeir, com um diâmetro ovárico inferior 5 cm; foi considerdo moderdo nos csos em que form registds, dicionlmente, náuses e vómitos, distensão bdominl sem tensão e dor, dispnei e/ou scite (detetável por ecogrfi), com um diâmetro ovárico entre 5-12 cm, sem necessidde de internmento; foi considerdo grve qundo se verificou cumulção de fluído no terceiro espço, com hidrotórx e/ou scite tens, com evidênci de perd de fluído intrvsculr, hemoconcentrção, hipovolemi, oligúri e/ou flênci heptorrenl, com um diâmetro ovárico superior 12 cm e necessidde de internmento. 12,13 Form nlisdos, em todos os ciclos, os ddos reltivos às crcterístics dos doentes, protocolos de estimulção e resultdos embriológicos e clínicos. Todos estes ddos form obtidos prtir d bse de ddos informtizd do Centro. A informção reltiv o trtmento recebido pels doentes com SHO e durção de internmento hospitlr foi obtid pelo cesso os reltórios hospitlres ou, qundo inexistentes ou insuficientes, por entrevist telefónic com s doentes. Os ddos referentes o tempo de gestção e peso dos recém-nscidos (RN) seguirm s norms d sociedde norte mericn pr RMA. 14 Protocolo de estimulção A hiperestimulção controld do ovário foi efetud, n miori dos csos, utilizndo o protocolo ntgonist (cetrorelix: Merck-Serono, Genebr, Suíç; gnirelix: Orgnon, Oss, Holnd), tendo sido utilizdo o protocolo gonist nos restntes (buserelin: Snofi Aventis, Frnkfurt, Alemnh). Pr estimulção, foi usd n miori dos csos hormon folículo estimulnte recombinnte (rfsh - bet: Orgnon; rfsh-lf: Merck-Serono), tendo sido, num pequeno número de csos diciond gondotrofin humn menopáusic (HMG: Ferring, Kiel, Alemnh) e em lguns usd pens est últim. A indução d ovulção foi relizd com gondotrofin coriónic urinári (HCG: Orgnon). Análise Esttístic Os ddos form nlisdos usndo o softwre IBM SPSS Sttistics 20. As médis form comprds pelo Teste t pr mostrs independentes. As vriáveis ctegórics form nlisds usndo esttístic descritiv e o teste de Qui-qudrdo, com correção de continuidde. Em lgums vriáveis, qundo n presenç de céluls com vlor esperdo < 5 ns tbels de contingênci, foi utilizdo o teste exto de Fisher. Todos os testes esttísticos relizdos form bilteris, com nível de significânci de 0.05 (p < 0,05). RESULTADOS Nos últimos sete nos, decorrerm no Centro em estudo 3978 ciclos de e 893 ciclos de. Houve desenvolvimento de SHO em 31 (0,78%) ciclos de, e em 21 (2,35%) ciclos de. Entre os ciclos de com desenvolvimento de SHO, este foi considerdo moderdo em 18 (58,1%) dos csos, o que corresponde um incidênci globl de 0,45%, e grve nos restntes 13 (41,9%), correspondendo 0,33% dos ciclos. Nos ciclos de, houve 10 csos (47,6%) de SHO moderdo e 11 csos (52,4%) Revist Científic d Ordem dos Médicos 25

3 Tbel 1: Crcterístics dos doentes. Ciclos Idde feminin (nos) Idde msculin (nos) Durção infertilidde (nos) 35,0 ± 4,5 (18-48) 36,8 ± 5,8 (20-66) 4,0 ± 3,2 (0-23) 32,2 ± 3,5 (25-40) 33,2 ± 3,7 (27-41) 3,0 ± 2,1 (1-10) 34,0 ± 4,1 (21-52) 35,5 ± 5,0 (24-60) 3,7 ± 2,9 (1-22) 33,9 ± 3,1 (29-40) 35,8 ± 4,3 (27-44) 3,7 ± 2,3 (1-11) Número de tenttivs 1,6 ± 0,9 (1-8) 1,4 ± 0,7 (1-3) 1,3 ± 0,7 (1-6) 1,1 ± 0,4 (1-2) Criótipo Feminino (%) Criótipo norml Mosicos - S. Turner - Outros Trnslocções - Robertsonins - Recíprocs Outros Criótipo Msculino (%) Criótipo norml Síndrome Klinefelter - 47, XXY puros - Mosicos Outros mosicos Trnslocções - Robertsonins - Recíprocs Outros Cuss Infertilidde (%) - Ftor Msculino - Ftor Ovultório - Endometriose - Ftor Uterino - Ftor Tubr - Indetermindo - Outrs cuss Ftor Msculino Puro (%) Ftor Feminino Puro (%) 3835 (97,2) 63 (1,6) 5 (0,1) 6 (0,1) 26 (0,7) 12 (0,3) 3832 (97,1) 26 (0,7) 9 (0,2) 3 (0,1) 18 (0,5) 32 (0,8) 27 (0,7) 3403 (86,2) 511 (12,9) 291 (7,4) 370 (9,4) 249 (6,3) 69 (1,7) 224 (5,7) 2284 (57,9) 241 (6,1) 30 (100) 854 (97,9) 29 (96,7) 27 (90) 3 (10) 3 (10) 2 (6,7) 19 (63,3) 9 (1,0) 3 (0,3) 2 (0,2) 3 (0,3) 1 (0,1) 842 (96,6) 21 (2,4) 1 (0,1) 8 (0,9) 497 (57) 145 (16,6) 95 (10,9) 70 (8) 142 (16,3) 62 (7,1) 45 (5,2) 306 (35,1) 108 (22,7) 19 (90,5) 1 (4,8) 1 (4,8) 21 (100) 9 (42,9) 5 (23,8) 3 (14,3) 3 (14,3) 3 (14,3) 2 (9,5) 3 (14,3) 3 (14,3) 6 (28,6) Vlores em médi ± desvio pdrão (vrição), exceto nos prâmetros em que há outr indicção. Diferenç esttisticmente significtiv entre o grupo com SHO e o grupo controlo. * Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) de SHO grve, o que corresponde um incidênci de 1,12% e 1,23% dos ciclos, respetivmente. Um dos ciclos de com SHO moderdo foi excluído por ter sido cnceldo pós biopsi testiculr sem espermtozóides ou espermtídeos, tendo o estudo recído sobre os 30 csos de SHO restntes. Reltivmente às crcterístics ds doentes (Tbel 1), verificou-se que mbos os membros do csl erm, em médi, mis jovens no grupo com SHO. Não se verificrm diferençs entre os dois grupos ns durções de infertilidde e número de tenttivs de trtmento, bem como ns proporções de cuss de infertilidde. No entnto, nos ciclos, verificou-se um mior proporção de csos de ftor msculino puro no grupo controlo (35,1) do que no grupo com SHO (14,3). Não se observrm diferençs significtivs no que diz respeito às nomlis dos criótipos feminino (2,84% nos ciclos de e 2,06% nos ciclos de ) e msculino (2,91% nos ciclos de e 3,44% nos ciclos de ) no grupo controlo e no grupo com SHO, em que houve pens um cso de trnslocção recíproc msculin nos ciclos de, um síndrome de Turner e um deleção feminin nos ciclos de. Não houve diferençs significtivs entre os dois grupos, quer nos ciclos de quer de, pr qulquer dos prâmetros do espermogrm estuddos: número espermtozóides, morfologi norml, motilidde progressiv rápid, vitlidde, ou teste de hipo-osmolridde. No cso dos ciclos com, com possibilidde de obtenção de espermtozóides por spirção ou biópsi testiculr (cd um relizd pens em um ciclo com SHO, correspondendo um totl de 6,6% dos csos), não houve diferençs significtivs entre utilizção dests técnics e obtenção de espermtozóides do ejculdo entre os dois grupos. Reltivmente à estimulção ováric (Tbel 2), nos ciclos de do grupo controlo, foi dministrd rfsh em 2088 (61,6%), rfsh + HMG em 1280 (37,8%) e HMG em 20 (0,6%) ds doentes. No grupo com SHO, foi instituíd rfsh em 20 (66,7%) dos csos e rfsh + HMG em 10 (33,3%) dos csos, não tendo sido efetudo qulquer trtmento com HMG. A dose totl médi de rfsh + HMG usd foi mis bix no grupo com SHO. Revist Científic d Ordem dos Médicos 26

4 Tbel 2: Ddos d estimulção. FSH bsl (miu/ml) 7,3 ± 4,1 (0,1-86,7) 6,6 ± 2,2 (2,5-13,5) 6,6 ± 3,6 (0,1-55,3) 6,3 ± 1,9 (3,5-11,3) Protocolo estimulção (n; %) - Antgonist - Agonist 3034 (89,5) 356 (10,5) 27 (90,0) 3 (10) 692 (92,9) 53 (7,1) 21 (100,0) Dose totl rfsh (UI/mL) 1573 ± 608,2 ( ) 1322,5 ± 608,2 ( ) 1493,4 ± 501,4 ( ) 1221,3 ± 319 ( ) Dose totl HMG (UI/mL) 2220 ± 1018,3 ( ) 1680 ± 812,6 ( ) Dose totl rfsh + HMG (UI/mL) 2834,6 ± 1057,2 ( ) 1717,5 ± 742,9 ( ) 2519,4 ± 985,7 ( ) 2362,5 ± 843 ( ) Durção d estimulção (dis) 8,5 ± 1,7 (1-19) 8,5 ± 1,4 (7-11) 8,3 ± 1,5 (5-15) 7,9 ± 1,6 (6-12) Estrdiol no di de HCG (pg/ml) 1246,3 ± 891,1 ( ,4) 1707,9 ± 646,5 (455,7-3142) 1337,3 ± 863,8 (7,3-8213) 1594,6 ± 504,5 ( ,4) Desencdemento ovulção (n; %) - HCG 2756 (98,1) 15 (100) 544 (96,6) 12 (100) Dose HCG (UI/mL) 9612,1 ± 1874,6 ( ) ± 0 ( ) 9364,6 ± 1780,5 ( ) ± 0 ( ) Vlores em médi ± desvio pdrão (vrição), exceto nos prâmetros em que há outr indicção. Diferenç esttisticmente significtiv entre o grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) e o grupo controlo. Tbel 3: Resultdos Embriológicos. Ciclos (n) Nº ovócitos obtidos (n) Nº médio ovócitos obtidos/ciclo 7,53 ± 4,8 (0-36) 10,8 ± 4,1 (3-19) 8,57 ± 4,6 (0-34) 11 ± 4.2 (6-21) MII (n) PN (n) MII/nº de ovócitos obtidos (n; %) / (81,6) 257 / 324 (79,3) 6981 / 7475 (93,4) 208 / 232 (89.7) Tx imturidde ovócitos (n; %) 5465 / (18,4) 67 / 324 (20,7) 494 / 7475 (6,6) 24 / 232 (10.3) Tx fertilizção (n; %) / (69,4) 189 / 257 (73,5) 4824 / 6981 (69,1) 155 / 208 (74.5) Tx clivgem (n; %) / (97,9) 182 / 189 (96,3) 4732 / 4824 (98,1) 153 / 155 (98.7) Tx blstocistos (%) 4030 / (23,9) 75 / 189 (39,7) 1694 / 4824 (35,1) 81 / 155 (52.3) Tipo de embrião trnsferido (n; %) céluls céluls - Mórul - Compctção - Blstocisto 824 (11,9) 3436 (49,5) 286 (4,1) 446 (6,4) 1945 (28) 2 (3,8) 14 (26,9) 1 (1,9) 3 (5,8) 32 (61,5) 120 (7,5) 670 (42,1) 60 (3,8) 67 (4,2) 673 (42,3) 11 (28,2) 1 (2,6) 1 (2,6) 26 (66,7) Vlores em médi ± desvio pdrão (vrição), exceto nos prâmetros em que há outr indicção. Diferenç esttisticmente significtiv entre o grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) e o grupo controlo. * Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) Ovócitos em metfse II (MII); Ovócitos normlmente fecunddos (com dois pró-núcleos) (2PN); Nº MII/nº de ovócitos obtidos: est rzão dá tx de mturidde; Tx de imturidde: é clculd pel rzão (nº ovócitos nº MII) / nº ovócitos; Tx de fertilizção: é clculd pel rzão 2PN/MII; Tx de clivgem: é clculd pel rzão nº embriões obtidos/2pn; Tx de blstocistos: é clculd pel rzão nº blstocistos/2pn. Revist Científic d Ordem dos Médicos 27

5 Tbel 4: Resultdos Clínicos (Grvidez e Prto). Ciclos com TE (n) Totl embriões trnsferidos (n) Nº médio embriões trnsferidos (por ciclo de TE) Grvidez Bioquímic (n; % por ciclos com TE) Grvidez Clínic (n; % por ciclos com TE) Grvidez Ectópic (n; % por ciclos com TE e por GC) 6937 / 3606 (1,9) 52 / 29 (1,8) 1590 / 832 (1,9) 39 / 21 (1,9) 1518 / 3606 (42,1) 27 / 29 (93,1) 477 / 832 (57,4) 21 / 21 (100) 1303 / 3606 (36,1) 26 / 29 (89,7) 418 / 832 (50,2) 21 / 21 (100) 23 / 3606 (0,6) 23 / 1303 (1,8) 1 / 29 (3,4) 1 / 26 (3,8) 8 / 832 (1) 8 / 418 (1,9) 1 / 21 (4,8) 1 / 21 (4,8) Grvidez Únic (n) Grvidez Gemelr (n; % por GC) 334 / 1303 (25,6) 9 / 26 (34,6) 141 / 418 (33,7) 8 / 21 (38,1) Grvidez Trigemelr (n; % por GC) 8 / 1303 (0,6) 3 / 418 (0,7) 1 / 21 (4,8) Abortmentos (n; % por GC) 199 / 1303 (15,3) 4 / 26 (15,4) 47 / 418 (11,2) 1 / 21 (4,8) Prto Eutócico (n) Prto Distócico 630 / 883 (71,3) 11 / 14 (78,6) 198 / 276 (71,7) 10 / 13 (76,9) (n; % por totl prtos) Tx de Implntção 1636 / 6937 (23,6) 34 / 52 (65,4) (n;% por ciclos com TE) 559 / 1590 (35,2) 31 / 39 (79,5) Vlores em médi ± desvio pdrão (vrição), exceto nos prâmetros em que há outr indicção. Diferenç esttisticmente significtiv entre o grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) e o grupo controlo. * Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO); Trnsferênci Embrionári (TE) Grvidez Clínic (GC). Tx de Implntção: clcul-se pel rzão nº de scos/nº de embriões trnsferidos. Nos ciclos de do grupo controlo, foi utilizd rfsh em 540 (72,5%), rfsh + HMG em 195 (26,2%) e HMG em 10 (1,3%) ds doentes. No grupo com SHO, foi dministrd rfsh em 17 (81,0%) dos csos e rfsh + HMG em qutro (19,0%) dos csos, não tendo sido utilizd HMG em nenhum cso. A dose totl médi de rfsh dministrd foi inferior no grupo com SHO. Não houve diferençs significtivs n durção d estimulção. O protocolo de estimulção plicdo foi o ntgonist n miori ds doentes, tendo um pequen percentgem sido submetids protocolos gonists nos ciclos com SHO, não hvendo diferençs significtivs entre os grupos. A quntificção do estrdiol no di de dministrção de HCG revelou pens um vlor mis elevdo no grupo com SHO. Em todos os csos de SHO, o fármco usdo pr o desencdemento d ovulção foi HCG. A dose de HCG usd no grupo com SHO foi significtivmente mior que dos grupos controlos. Reltivmente os resultdos embriológicos (Tbel 3), o número médio de ovócitos obtidos por ciclo foi superior nos grupos com SHO. A tx de imturidde foi superior no grupo com SHO. Não se verificrm diferençs significtivs ns txs de fertilizção e clivgem entre os grupos. A tx de blstocistos foi significtivmente superior nos grupos com SHO. De form similr, o tipo de embrião trnsferido foi significtivmente diferente nos dois grupos, com mior proporção de blstocistos trnsferidos nos grupos com SHO. Em mbos os grupos, miori dos embriões trnsferidos foi de bo qulidde (A e B), quer nos ciclos de quer de (96% no grupo controlo vs 100% no grupo com SHO, em mbos). Anlisndo os resultdos clínicos (Tbel 4), não houve diferençs significtivs no número médio de embriões trnsferidos por ciclo de trnsferênci embrionári (TE), entre os grupos. Quer grvidez bioquímic, quer clínic, por ciclo de TE, form superiores nos grupos com SHO. Não houve diferençs entre os grupos ns txs de grvidez ectópic, gemelr e trigemelr (nem n totlidde de grvidezes múltipls), por grvidez clínic. Reltivmente o tipo de prto, houve um predominânci do prto distócico em todos os grupos (pr, 0,38% / ciclos de TE nos csos OHSS e 0,17% / ciclos de TE nos csos controlo; pr, 0,48% / ciclos de TE nos csos OHSS e 0,24% / ciclos de TE nos csos controlo; pr totlidde dos csos, 0,42% / ciclos de TE nos csos com OHSS e 0,19% / ciclos de TE nos csos controlo). A tx de implntção foi superior nos grupos com SHO. Não se verificrm diferençs n proporção de bortmentos por grvidez clínic, entre os grupos. Reltivmente os recém-nscidos (RN) e complicções (Tbel 5), proporção de RN, por ciclo de TE, foi significtivmente superior nos grupos com SHO, com um rtio msculino/feminino de proximdmente 1 em todos os grupos. Não houve diferençs significtivs do tempo médio de gestção em semns entre os dois grupos. No entnto, nos ciclos de com SHO, proporção de gestções com durção inferior 32 semns foi significtivmente mior. O peso médio o nscimento foi inferior no grupo com SHO, com um mior proporção de RN Revist Científic d Ordem dos Médicos 28

6 Tbel 5. Resultdos Clínicos (Recém-Nscidos e Complicções). Recém-nscidos (n; % por ciclos com TE) Sexo Feminino (n) Sexo Msculino (n) Rtio Msculino/Feminino 1087 / 3606 (30,1) ,97 19 / 29 (65,5) , / 832 (43) ,08 18 / 21 (85,7) Tempo Gestção (semns) (n; %): 37,5 ± 2,6 (22-43) 36,1 ± 3,6 (27-40) 37,1 ± 2,9 (24-42) 37,8 ± 2,1 (33-41) < 28 (Prto extremmente pré-termo) < 32 (Prto muito pré-termo) < 37 (Prto pré-termo) (Prto de termo) > 42 (Prto pós-termo) 8 (0,9) 38 (4,3) 204 (23,1) 675 (76,5) 3 (0,3) 1 (7,1) 6 (42,9) 6 (42,9) 8 (57,1) 6 (2,2) 16 (5,8) 73 (26,4) 203 (73,6) 2 (15,4) 11 (84,6) Peso o nscimento (grms) (n; %); 2745,4 ± 705 ( ) 2217,7 ± 854 ( ) 2645,7 ± 677,5 ( ) 2749,6 ± 585,8 ( ) < 1000 (extremmente bixo) < 1500 (muito bixo) < 2500 (bixo) (norml)** > (2,3) 67 (6,3) 332 (31,1) 725 (67,8) 12 (1,1) 2 (10,5) 5 (26,3) 12 (63,2) 7 (36,8) 10 (2,9) 24 (6,9) 118 (33,7) 231 (66) 1 (0,3) 8 (44,4) 10 (55,6) Mlformções Ndos vivos (n; % por prtos) - M. Mjor - M. Minor 17 / 883 (1,9) 10 / 883 (1,1) 10 / 276 (3,6) Anomlis Cromossómics Ndos vivos (n; % por prtos) 3 / 883 (0,3) 1 / 276 (0,4) Vlores em médi ± desvio pdrão (vrição), exceto nos prâmetros em que há outr indicção. Diferenç esttisticmente significtiv entre o grupo com Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) e o grupo controlo; * Síndrome de Hiperestimulção Ováric (SHO) Trnsferênci Embrionári (TE) ** Norml: peso dentro do intervlo norml pr recém-nscidos. com peso muito bixo e bixo. Reltivmente às mlformções e nomlis cromossómics, ests form detetds pens nos grupos controlo. As nomlis cromossómics encontrds nos RN nos ciclos constrm de um cso de trissomi-21, dois RN com trnslocções Robertsonins e um RN com trnslocção recíproc. Nos ciclos houve pens um RN com trissomi 21. No que diz respeito os csos ds doentes internds, pens os 24 csos de SHO grve form internds no Hospitl, com um médi de internmento de 8,2 dis (5-15). Tods s doentes presentrm à entrd no Hospitl distensão e desconforto bdominl, náuses (sem vómitos), cnsço sem dispnei e trânsito intestinl regulr, estndo normopneics, normotenss e pirétics. Os exmes mostrrm hemoconcentrção e umento do volume ovárico, com um médi pr o ovário direito de 7,89 mm (5,5-10 cm) e um médi pr o ovário esquerdo de 6,9 mm (6,3-8,2). Foi efetudo dignóstico de SHO trdio (pós βhcg positiv) e grve. As doentes form vlids por toque vginl, exme com espéculo, ecogrfi (que revelou scite moderd volumos com visulizção ds nss intestinis e um útero e nexos normis). No internmento, foi vlido o hemtócrito, o ionogrm, função hepátic, função renl e cogulção. As doentes receberm fluidoterpi (pr bixr hemoconcentrção), furosemid (pr forçr diurese, um vez que fluidoterpi ument o risco d scite e de derrme pleurl já que o SHO está ssocido com umento d permebilidde vsculr; o umento d pressão intr-bdominl tmbém pode comprimir os rins e comprometer função renl) e enoxprin (pelo risco de tromboembolismo derivdo d hemoconcentrção). A vlição d scite e derrme pleurl foi efectud por ecogrfi bdominl com extensão às áres pulmonres. As doentes form lglids com debitómetro pr registo d diurese ( miori presentv lgum dificuldde em urinr à entrd), e efetuou-se o registo do blnço hidroeletrolítico. Durnte o internmento, nenhum doente presentou qulquer qudro digno de not especil. Não se observou derrme pleurl, e não foi necessário prcentese ou culdocentese em qulquer dos csos. As doentes tiverm lt o fim de 2-15 dis, com indicção de repouso, restrição hídric, diet proprid, prcetmol como nlgésico (SOS), e informção imedit se presentssem quisquer sinis ou sintoms de grvmento d situção, o que não ocorreu. N vlição d litertur, tmbém não se referem csos de re-hospitlizção pós lt d doente. DISCUSSÃO As doentes que desenvolverm SHO erm, nos ciclos de, globlmente mis jovens, tl como já hvi sido descrito em estudos prévios, quer em ciclos de, quer de. 15,16 Est relção deve-se, provvelmente, o fcto de possuírem um mior número de folículos recrutáveis e um mior densidde de recetores de gondotrofins, Revist Científic d Ordem dos Médicos 29

7 desenvolvendo um respost mis exubernte às mesms. 17 A idde msculin tmbém foi inferior, o que poderá relcionr-se com proximção de iddes entre os dois membros do csl. No presente estudo, não se verificrm diferençs significtivs entre os grupos reltivmente às cuss de infertilidde. Pelo contrário, 15 num revisão de ciclos de /, com SHO moderdo e 655 com SHO grve, verificou-se um relção entre o desenvolvimento de SHO e o ftor tubr e ovultório, incluindo o Síndrome do Ovário Poliquístico (SOP). O SOP já for relciondo com o SHO em estudos nteriores 18 em que form incluídos no grupo com SHO pens os csos de SHO grve (165), e outro estudo, 19 que registou 24 csos de SHO moderdo e 29 csos de SHO grve. Est relção deve-se, provvelmente, à presenç de um sensibilidde ováric umentd às gondotrofins ns portdors dest ptologi. Num revisão sistemátic que incluiu 10 estudos, verificou-se um relção entre o SOP e o SHO. 20 No estudo de Luke et l., 15 verificou-se tmbém um menor proporção de doentes com reserv ováric diminuíd no grupo que desenvolveu SHO. No presente estudo (51 csos de SHO, 24 grves), ests diferençs não form encontrds, o que poderá dever-se o menor número de ciclos de SHO. Porém, este número corresponde à relidde de ciclos consecutivos de RMA. Por outro ldo, no que diz respeito o ftor ovultório, n noss clssificção este incluiu não só s doentes com SOP, como outros problems ovultórios, que, qundo ssocidos um menor sensibilidde do ovário à ção ds gondotrofins, podem mesmo relcionr-se inversmente com o desenvolvimento de SHO. Qundo se clculou proporção de ciclos com ftor msculino puro, verificou-se que existi um menor proporção no grupo com SHO, o que nos pont pr possível relção entre ptologi feminin como cus de infertilidde, encontrd nos estudos referidos, e o desenvolvimento de SHO. No presente trblho, não houve diferençs significtivs entre os grupos qunto os protocolos de estimulção, ms este resultdo não tem significdo pois só houve três csos de com SHO usndo protocolo gonist. Um revisão sistemátic Cochrne em 2006, englobndo 29 ensios, 21 revelou um incidênci de SHO 2% inferior com o uso de um protocolo ntgonist, qundo comprdo com um gonist. Um revisão mis recente, 22 envolvendo 45 ensios clínicos letórios, mostrou um diferenç de incidênci de 2,7%, o que se trduz num incidênci de SHO com o protocolo ntgonist de metde dquel obtid utilizndo o protocolo gonist e um menor probbilidde de cncelmento do ciclo por elevdo risco de desenvolvimento de SHO. Noutro ensio clínico letório 23 tmbém se concluiu que o protocolo ntgonist se encontrv ssocido um menor incidênci de SHO. Um possível explicção pr mior segurnç do protocolo ntgonist poderá ser ção imedit exercid pelo fármco, que possibilit que este sej dministrdo pens qundo há necessidde de suprimir libertção premtur e espontâne de LH, reduzindo durção d estimulção e os efeitos secundários resultntes d hipoestrogenemi. 24 No presente trblho (4 871 ciclos), não form encontrds diferençs significtivs entre os grupos no uso de rfsh, HMG ou mbs, o que está de cordo com um met-nálise de sete ensios clínicos letórios, 25 envolvendo doentes. A dose totl médi de rfsh + HMG usd foi mis bix no grupo com SHO bem como dose totl médi de rfsh dministrd no grupo com SHO. Um met-nálise 26 demonstrou que o risco de desenvolvimento de SHO ument significtivmente pr doses de FSH diáris superiores 200 IU, o que corresponde, com um durção médi de estimulção de 8,5 dis, um dose totl de UI. Est prente inversão dos resultdos esperdos poderá relcionr-se com o fcto de ter sido efetud um redução d dose dministrd, pernte s doentes que presentvm já sinis de risco de desenvolvimento de SHO, como tenttiv de prevenção. A quntificção do estrdiol no di de dministrção de HCG revelou um vlor mis elevdo no grupo com SHO, o que está de cordo com um estudo prospetivo, 27 e com observção de que o desenvolvimento de SHO é hbitulmente compnhdo pel elevção dos níveis de estrdiol. 28 Todos os csos de SHO efeturm indução d ovulção com HCG. Vários estudos mostrrm um menor incidênci de SHO usndo um gonist d GnRH e que, o HCG o possuir um semivid long, os seus níveis permnecem mis elevdos té seis dis pós dministrção. 32 Num trblho de revisão, 33 bem como num estudo prospetivo de 102 ddors de ovócitos de lto risco pr o desenvolvimento de SHO, 34 os utores concluírm que o uso de um gonist d GnRH como indutor d ovulção result num totl usênci de SHO. No presente estudo, dose de HCG dministrd no grupo com SHO foi significtivmente mior, o que está de cordo com um estudo retrospetivo, que mostr que um decréscimo n dose de HCG usd pode resultr num redução d incidênci de SHO. 35 No presente trblho, o número médio de ovócitos obtidos foi superior no grupo com SHO, tnto nos ciclos de (10,8 vs 7,53) como de (11 vs 8,57), tl como em estudos retrospetivos (13 vs 10) (36) e (13 vs 9) (37), que indicm que o elevdo número de folículos spirdos é um bom ftor preditivo pr o desenvolvimento de SHO precoce. A tx de blstocistos e proporção de blstocistos trnsferidos foi significtivmente superior nos grupos com SHO. Nos ciclos de, poderímos pensr que o resultdo foi o devido os embriões terem sido trnsferidos predominntemente o quinto di. No entnto, nos ciclos, os embriões form mioritrimente trnsferidos o quinto di em mbos os grupos. Assim, mior proporção de blstocistos não deverá relcionr-se exclusivmente com o di d trnsferênci, precendo hver um relção entre frequênci de mturção do embrião té blstocisto e o desenvolvimento de SHO. Quer grvidez bioquímic, quer clínic, form no presente trblho superiores nos grupos com SHO, resultdo similr o de diversos estudos nteriores. 15 pois grvidez ument frequênci, durção e severidde dos sintoms do SHO. 1 De fcto, num estudo retrospetivo, comprção entre s crcterístics clínics ds doentes que desenvolvem SHO precoce e trdio, revelou o ciclo de conceção como principl cus de SHO trdio, por oposição o de desenvolvimento mis precoce, relciondo sobretudo com estimulção pels gondotrofins. 38 Estes utores sustentm que ção sustentd do umento d HCG resultnte d grvidez pode relcionr-se com long durção e severidde superior do SHO trdio relti- Revist Científic d Ordem dos Médicos 30

8 vmente o precoce, por implicr um mior mgnitude e durção d estimulção ds céluls d grnulos. 37 A tx de implntção foi superior nos grupos com SHO, o que se relcion, sendo o número médio de embriões trnsferidos semelhnte, com um mior número de scos gestcionis. O mesmo resultdo foi obtido num estudo prospetivo, que sugeriu que severidde do SHO ument com o número de scos gestcionis, independentemente d ltur em que se inici, o que corrobor hipótese equciond cim, de mior severidde do SHO trdio poder ser resultnte do efeito d grvidez. 37 Não encontrmos diferençs significtivs n tx de grvidez múltipl entre os grupos. Porém, num estudo, 15 verificou-se que est er superior no grupo com SHO, sendo um possível explicção o fcto de, n grvidez múltipl hver um umento mis rápido e sustentdo dos níveis de HCG. 39 No nosso trblho, o número de embriões trnsferidos, ftor de risco pr o desenvolvimento de grvidez múltipl, tmbém não presentou um relção significtiv com o desenvolvimento de SHO. No presente estudo, form encontrds txs de premturidde e bixo peso o nscimento superiores no grupo com SHO, o que está de cordo com outros resultdos. 40 Noutro estudo, verificou-se um relção entre o desenvolvimento de SHO e bixo peso o nscimento, ms não com premturidde. 15 Um mior tx de premturidde verificou-se tmbém noutro estudo retrospetivo. 36 Aind não existem ddos n litertur que suportem um relção etioptogénic entre premturidde e o SHO, exceto qundo há um elevd prevlênci de grvidez múltipl, que não é o cso do presente trblho, em que se não se verificrm diferençs significtivs entre os grupos. Reltivmente à mior tx de bixo peso o nscimento no grupo com SHO, um possível explicção é de que este pode ser induzido por lterções do desenvolvimento d plcent e hipertensão gestcionl, provocds pelo SHO. De fcto, num estudo, verificou-se um mior prevlênci dests ptologis ns doentes que desenvolverm SHO. 36 Não se verificrm diferençs significtivs n tx de bortmento entre os grupos, tl como noutros estudos prévios. 19,36 Num estudo multicêntrico, 41 obteve-se um tx de bortmento mis elevd nos csos de SHO grve, o que poderá estr relciondo com elevd tx de grvidez múltipl que tmbém se registou nestes csos. 36 No nosso trblho, pens form encontrds mlformções num pequen percentgem de RN do grupo controlo, que correspondem proximdmente, nos ciclos de (1,9% mjor e 1,1% minor), àquels encontrds por outros utores 42 num estudo de Coorte que nlisou mlformções congénits pós ciclos de entre , em 13 centros de medicin d reprodução (cinco públicos e oito privdos): 2,2% mjor e 1,2% minor. Embor tx de mlformções mjor que obtivemos nos ciclos de tenh sido ligeirmente superior (3,6%), est diferenç não é significtiv. Num estudo, 43 tmbém não form encontrds diferençs significtivs n tx de mlformções entre ciclos de e de, tendo sido tx de mlformções mjor reportd de 3,8% nos ciclos de, que é muito semelhnte àquel encontrd no presente trblho. As txs de nomlis cromossómics encontrds em ndos vivos do grupo controlo, de 0,3% nos ciclos de e 0,4% nos ciclos de, não excedem tx de 0,92% reportd pr populção gerl. 44 Durnte o internmento, nenhum doente presentou qulquer qudro digno de not especil, nem qulquer ds doentes teve de ser re-hospitlizd. N vlição d litertur, tmbém não se referem csos de re-hospitlizção pós lt d doente. CONCLUSÕES A idde jovem e os níveis de estrdiol precem ser um ftor de risco considerr o inicir um ciclo de RMA, devendo levr à suspeição dess possibilidde e à doção de medids de prevenção. O SHO está tmbém positivmente ssocido os resultdos lbortoriis e clínicos dos ciclos de RMA, com um mior número médio de ovócitos obtidos, grvidezes bioquímic e clínic, implntção e um mior proporção de RN. No entnto, pr lém dos riscos mternos, o SHO pode ocsionr riscos pr o feto, nomedmente premturidde e bixo peso o nscimento, pelo que deve mnter-se um vigilânci pertd d grvidez nestes csos. AGRADECIMENTOS Agrdecemos prticipção fundmentl de Jorge Beires, Serviço de Ginecologi, Hospitl de São João do Porto e de José Mnuel Teixeir d Silv, responsáveis pel punção ováric e spirção foliculr; Luís Ferrz, Deprtmento de Urologi, Centro Hospitlr de Vil Nov de Gi, Portugl; An Gonçlves (Bioquímic), Cláudi Osório (Biologi) e Nuno Brros (Microbiologi), responsáveis pelo trblho de Andrologi lbortoril; Armndo Teixeir-Pinto, Serviço de Bioesttístic e Informátic Médic d Fculdde de Medicin d Universidde do Porto, pel jud em esttístic. CONFLITO DE INTERESSES Os utores declrm não existir qulquer conflito de interesses reltivmente o presente rtigo. FONTES DE FINANCIAMENTO Não existirm fontes externs de finncimento pr relizção deste rtigo. REFERÊNCIAS 1. The Prctice Committee of the Americn Society for Reproductive Medicine. Ovrin hyperstimultion syndrome. Fertil Steril. 2008;90(5Suppl):S Elchll U, Schenker JG. The pthophysiology of ovrin hyperstimultion syndrome-views nd ides. Hum Reprod. 1997;12: Rizk B, Aboulghr M, Smitz J, Ron-El R. The role of vsculr endothelil growth fctor nd interleukins in the pthogenesis of severe ovrin hyperstimultion syndrome. Hum Reprod Updte. 1997;3: Delvigne A. Symposium: Updte on prediction nd mngement of OHSS. Epidemiology of OHSS. Reprod Biomed Online. 2009;19: Ppnikolou EG, Tournye H, Verpoest W, Cmus M, Verneve V, Vn Steirteghem A, et l. Erly nd lte ovrin hyperstimultion syndrome: erly pregnncy outcome nd profile. 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