Farmacologia Adrenérgica

Transcrição

1 9 Farmacologia Adrenérgica Freddie M. Williams e Timothy J. Turner Introdução Caso Bioquímica e Fisiologia da Função Adrenérgica Síntese, Armazenamento e Liberação das Catecolaminas Recaptação e Metabolismo das Catecolaminas Receptores de Catecolaminas Receptores -Adrenérgicos Receptores -Adrenérgicos Regulação da Resposta dos Receptores Efeitos Fisiológicos e Farmacológicos das Catecolaminas Endógenas Epinefrina Norepinefrina Dopamina Classes e Agentes Farmacológicos Inibidores da Síntese de Catecolaminas Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas Inibidores da Recaptação de Catecolaminas Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas Agonistas dos Receptores Agonistas -Adrenérgicos Agonistas -Adrenérgicos Antagonistas dos Receptores Antagonistas -Adrenérgicos Antagonistas -Adrenérgicos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas INTRDUÇÃ A farmacologia adrenérgica envolve o estudo de agentes que atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas a norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmissores modulam numerosas funções vitais, incluindo a freqüência e a força da contração cardíaca, a resistência (constrição e dilatação) dos vasos sangüíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura. s fármacos que atuam sobre a síntese, o armazenamento, a liberação e a recaptação de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores pós-sinápticos desses transmissores são freqüentemente utilizados no tratamento da hipertensão, da depressão, do choque, da asma, da angina e de muitos outros distúrbios. Este capítulo analisa a base bioquímica e fisiológica da ação adrenérgica e, em seguida, discute a ação das diferentes classes de agentes adrenérgicos. Caso Ano de A Sra. S vem se sentindo deprimida há vários anos. Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus sentimentos de inutilidade e falta de motivação, porém nada parece ajudar. Recentemente, entretanto, seu médico prescreveu iproniazida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em muitos casos de depressão. Explicou para ela que os pesquisadores acreditam que o fármaco atua ao inibir a enzima existente no cérebro, denominada monoamina oxidase (MA). A MA é uma das enzimas responsáveis pela degradação das catecolaminas. Por ser um fármaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda não estão bem definidos, de modo que o médico aconselha a Sra. S a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decorrência do medicamento. Esperançosa, mas sem esperar a ocorrência de mudanças significativas, a Sra. S começa a tomar a medicação. Dentro de algumas semanas, começa a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensação de energia, a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e resolve oferecer uma recepção com queijos e vinhos em grande estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa parece estar sendo um sucesso. À medida que se levanta para agradecer a presença de seus convidados, a Sra. S celebra com um grande gole de seu favorito Chianti No final da festa, sente uma forte dor de cabeça e náusea. Lembrando da recomendação de seu médico, pede a um amigo que a leve imediatamente até o hospital mais próximo. Na sala de emergência, o médico de plantão registra uma pressão arterial de 230/160 mm Hg. Constatando que a Sra. S está apresentando uma emergência hipertensiva, o médico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos receptores -adrenérgicos). A pressão arterial da Sra. S normaliza-se rapidamente, e, na investigação clínica subseqüente, o médico identifica uma nova e atualmente famosa interação fármaco alimento envolvendo os inibidores da MA. QUESTÕES 1. Qual a explicação em termos de mecanismo para a interação dos inibidores da MA com vinho tinto e queijo envelhecido?

2 118 Capítulo Nove 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi útil nesta circunstância clínica? 3. Por que o médico não utilizou um antagonista dos receptores -adrenérgicos para tratar a hipertensão da Sra. S? BIQUÍMICA E FISILIA DA FUNÇÃ ADRENÉRICA sistema nervoso autônomo mantém a homeostasia através da ação combinada de seus ramos simpático e parassimpático. sistema nervoso simpático prevalece em condições de estresse, produzindo uma resposta de luta ou fuga, que ajuda o organismo a sobreviver a esses desafios. A discussão que se segue trata da bioquímica da ação das catecolaminas, desde a síntese até o metabolismo e a ativação dos receptores. A seguir, são discutidas as funções fisiológicas das catecolaminas endógenas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com ênfase na especificidade de expressão dos receptores em diferentes sistemas de órgãos. SÍNTESE, ARMAZENAMENT E LIBERAÇÃ DAS CATECLAMINAS As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido tirosina. Essa síntese ocorre basicamente nas terminações nervosas simpáticas, mas também é observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. A síntese de epinefrina predomina nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina (Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da síntese de catecolaminas, é transportada para dentro dos neurônios através de um transportador de aminoácidos aromáticos, que utiliza o gradiente de Na + através da membrana neuronal para concentrar a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina a diidroxifenilalanina (DPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DPA é convertida em dopamina por uma descarboxilase genérica de aminoácidos aromáticos. A seguir, a dopamina é hidroxilada na posição 9 (ou posição ) pela dopamina -hidroxilase, produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina é então metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-n-metiltransferase (PNMT). A localização subcelular dessas várias etapas de síntese está ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor. A conversão da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma do neurônio. A seguir, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um antiportador de prótons helicoidal que atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior da vesícula é convertida em norepinefrina pela dopamina hidroxilase. Existem três transportadores vesiculares distintos que diferem quanto à especificidade de substrato e localização. VMAT1 e o VMAT2 (também conhecido como Captação 2 [Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas as catecolaminas, porém diferem na sua expressão: o VMAT1 é expresso na periferia (glândulas supra-renais, gânglios simpáticos), enquanto o VMAT2 é expresso primariamente no sistema nervoso central (SNC). transportador de acetilcolina vesicular (VAChT) é expresso nos neurônios colinérgicos, incluindo Transportador de L-aminoácidos aromáticos Na + Tirosina Neurônio adrenérgico Potencial de ação Ca 2+ Receptor α 2 -adrenérgico (auto-receptor) Fenda sináptica Célula pós-sináptica Tirosina Tirosinahidroxilase Diidroxifenilalanina (L-DPA) Descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos Dopamina VMAT H + Dopamina Dopamina hidroxilase α 1 β 1 β 2 Receptores adrenérgicos pós-sinápticos Transportador de MA DPAL Fig. 9.1 Vias de síntese, armazenamento, liberação e recaptação de catecolaminas. As catecolaminas endógenas, a dopamina, a norepinefrina e a epinefrina, são todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a velocidade no processo de síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina citoplasmática a diidroxifenilalanina (L-DPA), é catalisada pela enzima tirosinahidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos converte a L-DPA em dopamina. transportador de monoamina vesicular (VMAT) transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesículas sinápticas. Nos neurônios adrenérgicos, a dopamina -hidroxilase intravesicular converte a dopamina em norepinefrina (). A seguir, a norepinefrina é armazenada na vesícula até a sua liberação. Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina é transportada de volta à vesícula para armazenamento (não indicado na figura). A -metiltirosina inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de síntese das catecolaminas (não indicada na figura). A norepinefrina liberada pode estimular os receptores 1 -, 1 - ou 2 -adrenérgicos pós-sinápticos ou os receptores 2 -adrenérgicos pré-sinápticos. A norepinefrina liberada também pode ser captada em terminações pré-sinápticas pelo transportador de seletivo. A no citoplasma do neurônio pré-sináptico pode ser ainda captada em vesículas sinápticas pelo VWAT (não indicado) ou degradada a DPAL (ver Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MA) associada à mitocôndria. os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o gradiente de prótons gerado por uma H + -ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina no interior da vesícula. As concentrações de norepinefrina no interior da vesícula podem Na +

3 Farmacologia Adrenérgica 119 atingir 100 mm. Para estabilizar a pressão osmótica decorrente do elevado gradiente de concentração para a norepinefrina através da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefrina se condensa com ATP. Conseqüentemente, ocorre liberação concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da vesícula. Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina é transportada ou difunde-se das vesículas para o citoplasma, onde a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina é novamente transportada em vesículas para armazenamento até sua liberação posterior por exocitose. A natureza não-seletiva do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqüências farmacológicas importantes, conforme discutido adiante. A liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinal. s axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina (ACh) (canais seletivos de cátions, que despolarizam a membrana neuronal). s bloqueadores ganglionares, como o hexametônio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotínico de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os receptores de ACh do músculo esquelético (ver Cap. 8). s axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou sinapses en passant nos órgãos-alvo ou sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca 2+ regulados por voltagem, e o conseqüente influxo de Ca 2+ deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rápida difusão da varicosidade pré-sináptica e regula localmente as respostas teciduais (por exemplo, tônus do músculo liso) através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos (com a notável exceção de que a ACh é o transmissor utilizado nas terminações nervosas simpáticas das glândulas sudoríparas). Recentemente, foi constatado que os receptores adrenérgicos também se localizam em terminações nervosas pré-sinápticas, e isso pode constituir um mecanismo auto-regulador para modular a extensão da liberação de neurotransmissor. A B C Captação normal de norepinefrina a partir da fenda sináptica e concentração de na vesícula sináptica ATP H + H + H + ADP VMAT Citoplasma A cocaína inibe o transportador de ATP VMAT A reserpina inibe o VMAT ATP H + H + ADP ADP VMAT Fenda sináptica Transportador de (T) Na + T T Cocaína Na + RECAPTAÇÃ E METABLISM DAS CATECLAMINAS Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é levada a seu término por um de três mecanismos: (1) recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; (2) metabolismo das catecolaminas a um metabólito inativo; e (3) difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica. s dois primeiros mecanismos exigem proteínas de transporte específicas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para intervenção farmacológica. A recaptação de catecolaminas no citoplasma neuronal é mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por exemplo, transportador de norepinefrina ou T), também conhecido como Captação 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza o gradiente de Na + de direção interna para concentrar as catecolaminas no citoplasma das terminações nervosas simpáticas, limitando, assim, a resposta pós-sináptica e permitindo aos neurônios reciclar o transmissor para liberação subseqüente. No interior da terminação nervosa, as catecolaminas podem Reserpina Fig. 9.2 Mecanismos de ação da cocaína e da reserpina. A. A norepinefrina () que foi liberada na fenda sináptica pode ser captada no citoplasma do neurônio pré-sináptico pelo transportador de seletivo (T), um cotransportador de Na + -. A citoplasmática é concentrada em vesículas sinápticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) não-seletivo, um antiportador de H + -monoaminas. Uma H + -ATPase utiliza a energia da hidrólise do ATP para concentrar prótons nas vesículas sinápticas, gerando, assim, um gradiente de H + transmembrana. Esse gradiente de H + é utilizado pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vesícula sináptica. B. A cocaína inibe o transportador de, permitindo a permanência da liberada na fenda sináptica por um maior período de tempo. Através desse mecanismo, a cocaína potencializa a neurotransmissão nas sinapses adrenérgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular, impedindo o reenchimento das vesículas sinápticas com e levando à depleção do neurotransmissor na terminação adrenérgica. Através desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmissão nas sinapses adrenérgicas.

4 120 Capítulo Nove ser ainda mais concentradas em vesículas sinápticas através do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte da dopamina na vesícula para a síntese de catecolaminas. Por conseguinte, o reservatório de catecolaminas disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas que são sintetizadas de novo e as moléculas que são recicladas através de recaptação neuronal. metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a MA e a catecol--metiltransferase (CMT) (Fig. 9.3). A MA é uma enzima mitocondrial que é expressa na maioria dos neurônios. corre em duas isoformas: a MA-A e a MA- B. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade de ligante: a MA-A degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MA-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefrina. A CMT é uma enzima citosólica expressa primariamente no fígado. RECEPTRES DE CATECLAMINAS s receptores adrenérgicos (também denominados adrenoreceptores) são seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores são divididos em duas classes principais, denominadas e. Todas as classes e subclasses de receptores de catecolaminas são MA Catecol-metiltransferase (CMT) Neurotransmissor NH 2 Normetanefrina MPAL Aldeído redutase H Aldeído desidrogenase Norepinefrina DPE MPE Principal metabólito (excretado na urina) Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina é degradada a metabólitos por duas enzimas principais. A catecol--metiltransferase (CMT) é uma enzima citosólica amplamente distribuída; a CMT no fígado é particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes. A monoamina oxidase (MA), que se localiza na superfície externa das mitocôndrias, é encontrada em muitos neurônios monoaminérgicos (incluindo adrenérgicos). A CMT, a MA, a aldeído redutase e a aldeído desidrogenase metabolizam as catecolaminas e múltiplos intermediários, que são finalmente excretados. ácido vanililmandélico (VMA) é o principal metabólito excretado na urina. NH 2 Aldeído redutase CMT Monoamina oxidase (MA) DPAL DMA H Aldeído desidrogenase CMT Ácido vanililmandélico (VMA) membros da superfamília de receptores acoplados à proteína (ver Cap. 1). Ambos os receptores adrenérgicos e estão acoplados a proteínas de suporte citoplasmáticas que, por sua vez, estão acopladas a cascatas de sinalização distais. Por exemplo, os receptores 1 interagem com uma série de elementos citoesqueléticos, denominados proteínas PDZ. s membros da família de proteínas PDZ medeiam funções reguladoras, incluindo internalização dos receptores e acoplamento a proteínas adaptadoras, como rb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotídios, que regulam pequenas proteínas monoméricas. Além disso, uma série de estudos biofísicos, bioquímicos e estruturais revelaram que muitos receptores acoplados à proteína, incluindo os receptores adrenérgicos, formam dímeros funcionais. Por exemplo, os receptores 1 podem formar homodímeros, bem como heterodímeros com receptores adrenérgicos 2, receptores adrenérgicos 2 e receptores de opiáceos. As implicações funcionais dessas estruturas quaternárias não estão bem esclarecidas, porém a formação de heterodímeros sugere, no mínimo, um mecanismo para a regulação de receptores heterólogos. Receptores -Adrenérgicos s receptores -adrenérgicos são divididos em subclasses 1 e 2 (Quadro 9.1). A maioria dos receptores 1 efetua a sua sinalização através de vias mediadas por q, que geram IP 3, que mobiliza as reservas intracelulares de Ca 2+, e DA, que ativa a proteinocinase C. s receptores 1 são expressos no músculo liso vascular, no músculo liso do trato genitourinário, no músculo liso intestinal, no coração e no fígado. Nas células musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores 1 aumenta o [Ca 2+ ] intracelular, a ativação da calmodulina, a fosforilação da cadeia leve de miosina, a interação actina miosina aumentada e a contração muscular (ver Cap. 21). Por conseguinte, o subtipo de receptor 1 é importante para mediar elevações da pressão arterial, e os antagonistas dos receptores 1 constituem uma terapia lógica para a hipertensão. Como a ativação dos receptores 1 também provoca contração do músculo genitourinário, os antagonistas dos receptores 1 são utilizados clinicamente no tratamento sintomático da hipertrofia prostática (ver adiante). s receptores 2 -adrenérgicos ativam a i, uma proteína inibitória. A i exerce múltiplas ações de sinalização, incluindo inibição da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os níveis de camp), ativação dos canais de K + retificadores internamente dirigidos acoplados à proteína (que provocam hiperpolarização da membrana) e inibição dos canais de Ca 2+ neuronais. Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberação de neurotransmissor do neurônio-alvo. s receptores 2 são encontrados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células pós-sinápticas. s receptores 2 pré-sinápticos atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica por retroalimentação. s receptores 2 também são expressos nas células do pâncreas e nas plaquetas, onde medeiam a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação plaquetária, respectivamente. Esta última observação levou ao desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores específicos dos receptores 2 plaquetários (ver adiante). Entretanto, a principal abordagem farmacológica dos receptores 2 tem sido no tratamento da hipertensão. s agonistas dos receptores 2 atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática na periferia, resultando em diminuição da liberação de norepinefrina nas terminações nervosas simpáticas e, portanto, em diminuição da contração do músculo liso vascular.

5 Farmacologia Adrenérgica 121 QUADR 9.1 Ações dos Receptores Adrenérgicos SUBTIP DE RECEPTR MEDIADRES DA SINALIZAÇÃ TECID EFEITS 1 q / i / o Músculo liso vascular Contração Músculo liso genitourinário Contração Músculo liso intestinal Relaxamento Coração Inotropismo e excitabilidade Fígado licogenólise e gliconeogênese 2 i / o Células do pâncreas Secreção de insulina Plaquetas Agregação Nervo Liberação de norepinefrina Músculo liso vascular Contração 1 s Coração Cronotropismo e inotropismo Coração Velocidade de condução do nó AV Células justaglomerulares renais Secreção de renina 2 s Músculo liso Relaxamento Fígado licogenólise e gliconeogênese Músculo esquelético licogenólise e captação de K + 3 s Tecido adiposo Lipólise Receptores -Adrenérgicos s receptores -adrenérgicos são divididos em três subclasses, denominadas 1, 2 e 3 (Quadro 9.1). Todas as três subclasses ativam uma proteína estimuladora, s. A s ativa a adenilil ciclase, resultando em elevação dos níveis de camp intracelular. aumento do camp ativa proteinocinases (particularmente a proteinocinase A), que fosforilam proteínas celulares, incluindo canais iônicos. A natureza exata das diferenças de sinalização entre os subtipos de receptores -adrenérgicos não está bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente à s. Foi sugerido que a especificidade pode ser conferida pela composição exata das subunidades da proteína encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a seletividade farmacológica parece residir na distribuição tecidual específica de cada subtipo de receptores -adrenérgicos e, possivelmente, na ativação das vias de sinalização distais específicas de cada tecido. s receptores 1 -adrenérgicos localizam-se primariamente no coração e nos rins. Nos rins, são encontrados principalmente nas células justaglomerulares renais, onde a ativação do receptor induz a liberação de renina (ver Cap. 20). A estimulação dos receptores 1 cardíacos provoca aumento tanto no inotropismo (força da contração) quanto no cronotropismo (freqüência cardíaca). efeito inotrópico é mediado pela fosforilação aumentada dos canais de Ca 2+, incluindo os canais de cálcio no sarcolema e fosfolambam no retículo sarcoplasmático (ver Cap. 19). aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores 1 na taxa de despolarização da fase 4 das células marca-passo do nó sinoatrial. Ambos os efeitos contribuem para um aumento do débito cardíaco (lembre que o débito cardíaco = freqüência cardíaca volume sistólico). A ativação dos receptores 1 também aumenta a velocidade de condução no nó atrioventricular (AV), visto que o aumento da entrada de Ca 2+ estimulado pelos receptores 1 aumenta da taxa de despolarização das células do nó AV. s efeitos importantes dos receptores -adrenérgicos sobre a força da contração e a freqüência cardíaca fazem com que os antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de interesse no tratamento da hipertensão e da angina. s antagonistas dos receptores 1 -adrenérgicos também são utilizados na prevenção de um segundo infarto do miocárdio em pacientes que já sofreram infarto, bem como no tratamento da insuficiência cardíaca leve a moderada. Como os antagonistas dos receptores -adrenérgicos reduzem a velocidade de condução do nó AV, esses agentes são utilizados no tratamento de algumas formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18). s receptores 2 -adrenérgicos são expressos no músculo liso, no fígado e no músculo esquelético. No músculo liso, a ativação dos receptores estimula a s, a adenilil ciclase, o camp e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diversas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. A fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina diminui a sua afinidade pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrátil. As evidências disponíveis também sugerem que a ativação dos receptores 2 -adrenérgicos pode relaxar o músculo liso brônquico através de ativação dos canais de s independente da K +. efluxo aumentado de K + leva à hiperpolarização das células musculares lisas brônquicas e, portanto, opõe-se à despolarização necessária para produzir contração. Devido ao profundo relaxamento do músculo liso brônquico mediado pelos receptores, os agonistas 2 inalados constituem fármacos especialmente úteis no tratamento da asma. Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização da s dá início a uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da estimulação dos hepatócitos pelos receptores 2 -adrenérgicos consiste em aumento dos níveis plasmáticos de glicose. No músculo esquelético, a ativação dessas mesmas vias de sinalização estimula a glicogenólise e promove a captação de K +. Recentemente, foi descoberto que os receptores 3 -adrenérgicos são expressos especificamente no tecido adiposo. A estimulação dos receptores 3 determina um aumento da lipólise. Essa ação fisiológica levou à especulação de que os agonistas 3 poderiam ser úteis no tratamento da obesidade e do diabetes melito não-insulino-dependente, porém é preciso ainda desenvolver esses agentes farmacológicos seletivos para uso clínico.

6 122 Capítulo Nove REULAÇÃ DA RESPSTA DS RECEPTRES A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto a curto prazo (dessensibilização) quanto a longo prazo (infraregulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissociação das proteínas heterotriméricas leva a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. acúmulo das subunidades na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à proteína (RK), que fosforila o receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de proteínas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas. estado fosforilado de uma proteína pode ligar-se a outra proteína, denominada -arrestina, que inibe estericamente a interação receptor-proteína, silenciando efetivamente a sinalização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptor -arrestina é seqüestrado, através de um mecanismo dependente de clatrina, em um compartimento endocítico para internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada um desses processos é importante na regulação da responsividade do tecido a curto ou a longo prazo. EFEITS FISILÓICS E FARMACLÓICS DAS CATECLAMINAS ENDÓENAS As catecolaminas endógenas, a epinefrina e a norepinefrina, atuam como agonistas nos receptores - e -adrenérgicos. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptores e. efeito global de cada catecolamina é complexo e depende da concentração do agente e da expressão dos receptores específica do tecido. Epinefrina A epinefrina é um agonista nos receptores tanto - quanto adrenérgicos. Em baixas concentrações, a epinefrina possui efeitos predominantemente 1 e 2, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos 1. A epinefrina, através de sua ação sobre os receptores 1, aumenta a força de contração cardíaca e o débito cardíaco, com conseqüente aumento no consumo de oxigênio do coração e na pressão arterial sistólica. A vasodilatação mediada pelos receptores 2 provoca uma redução da resistência periférica e diminuição da pressão arterial diastólica. A estimulação dos receptores 2 também aumenta o fluxo sangüíneo para o músculo esquelético, relaxa o músculo liso brônquico e aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos 1 e 2 constituem componentes da resposta de luta-ou-fuga. A epinefrina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. A epinefrina possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral. Norepinefrina A norepinefrina é um agonista nos receptores 1 e 1, porém possui relativamente pouco efeito sobre os receptores 2. Devido à ausência de ação nos receptores 2, a administração sistêmica de norepinefrina aumenta não apenas a pressão arterial sistólica (efeito 1 ), como também a pressão arterial diastólica e a resistência periférica total. A norepinefrina também aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Por conseguinte, a norepinefrina aumenta o volume sistólico, porém o débito cardíaco permanece inalterado, visto que a freqüência cardíaca é, em última análise, diminuída. A norepinefrina é utilizada com freqüência no tratamento de emergência do choque distributivo. Dopamina Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de receptores de catecolaminas nos tecidos periféricos, e o efeito predominante depende da concentração local do composto. Em baixas doses (<2 g/kg por min), uma infusão intravenosa contínua de dopamina atua predominantemente sobre os receptores dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentérico e coronariano. s receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de camp e em vasodilatação. Com uma velocidade suprafisiológica de infusão (2-10 g/kg por min), a dopamina atua como agente inotrópico positivo através da ativação dos receptores 1 -adrenérgicos. Com velocidades ainda mais altas de infusão (>10 g/kg por min), a dopamina atua sobre os receptores 1 -adrenérgicos vasculares, causando vasoconstrição. A dopamina é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria. CLASSES E AENTES FARMACLÓICS É possível efetuar uma intervenção farmacológica em cada uma das principais etapas da síntese, do armazenamento, da recaptação, do metabolismo e da ativação dos receptores das catecolaminas. A discussão que se segue apresenta as diversas classes de agentes por ordem de suas ações sobre as vias adrenérgicas, desde a síntese do neurotransmissor até a ativação do receptor. INIBIDRES DA SÍNTESE DE CATECLAMINAS s inibidores da síntese de catecolaminas possuem utilidade clínica limitada, visto que esses agentes inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1). A -metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina que é transportado nas terminações nervosas, onde inibe a tiroxina hidroxilase, a primeira enzima na via de biossíntese das catecolaminas. Esse agente é utilizado em certas ocasiões no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma (um tumor de células enterocromafins da medula supra-renal que produz norepinefrina e epinefrina).

7 Farmacologia Adrenérgica 123 INIBIDRES D ARMAZENAMENT DAS CATECLAMINAS As catecolaminas originam-se de dois reservatórios a síntese de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente capaz de inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesículas pode ter dois efeitos. A curto prazo, esse agente pode aumentar a liberação efetiva das catecolaminas das terminações sinápticas, imitando, dessa maneira, a estimulação simpática ( simpaticomimético ). Entretanto, dentro de um período mais longo de tempo, o agente causa depleção do reservatório de catecolaminas disponíveis e, portanto, atua como simpaticolítico (inibidor da atividade simpática) (Fig. 9.4). A reserpina liga-se firmemente ao antiportador vesicular, o VMAT (ver Figs. 9.1 e 9.2). fármaco provoca lesão irreversível do VMAT, resultando em vesículas que perdem a sua capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina e a A B Efeito agudo de um simpaticomimético indireto VMAT Mitocôndria Efeito crônico de um simpaticomimético indireto VMAT Mitocôndria MA DPAL MA DPAL T T Fig. 9.4 Efeitos agudos e crônicos dos simpaticomiméticos indiretos. s simpaticomiméticos indiretos possuem efeitos diferentes sobre a descarga simpática, dependendo de sua administração aguda ou crônica. A. Quando administrado de modo agudo, um simpaticomimético direto, como a guanetidina (), desloca a norepinefrina () armazenada nas vesículas sinápticas dos neurônios adrenérgicos. Isso resulta em efluxo maciço de norepinefrina através do transportador de que atua de modo reverso; o transbordamento resultante de norepinefrina na sinapse provoca acentuada estimulação simpática. B. Quando administrado de modo crônico, um simpaticomimético indireto, como a guanetidina (), concentra-se nas vesículas sinápticas e substitui a norepinefrina. Além disso, a monoamina oxidase (MA) degrada o pequeno reservatório de norepinefrina que permanece no citoplasma. Ambos os efeitos contribuem para a diminuição da estimulação simpática. dopamina. A reserpina, quando administrada em baixas doses, provoca extravasamento do neurotransmissor no citoplasma, onde a catecolamina é destruída pela MA. Em altas doses, a taxa de extravasamento do neurotransmissor pode ser alta o suficiente para superar a MA no neurônio pré-sináptico. Nessas condições, existe uma elevada concentração de transmissor no citoplasma neuronal, e o neurotransmissor pode passar do plasma para o espaço sináptico por meio do T atuando de modo inverso. efluxo de catecolaminas possui um efeito simpaticomimético transitório. Como a inibição do VMAT pela reserpina é irreversível, novas vesículas de armazenamento devem ser sintetizadas e transportadas até a terminação nervosa para restaurar a função vesicular apropriada. A fase de recuperação pode levar dias a semanas após a interrupção da administração de reserpina. A reserpina também pode ser utilizada experimentalmente para avaliar se determinado fármaco precisa ser concentrado nas terminações pré-sinápticas para exercer a sua ação. No passado, a reserpina era utilizada no tratamento da hipertensão. Entretanto, em virtude da natureza irreversível de sua ação e de sua associação com depressão psicótica, a reserpina deixou de ser interessante, visto que, na atualidade, dispõe-se de fármacos mais seguros e mais eficazes para o tratamento da hipertensão. A tiramina é uma amina, presente na dieta, normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MA. Em pacientes que fazem uso de inibidores da MA (IMA, ver adiante), a tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT. Através desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de tiramina pode provocar deslocamento agudo da norepinefrina vesicular e liberação não-vesicular maciça de norepinefrina das terminações nervosas, através de reversão do T. Alimentos fermentados, como o vinho tinto e o queijo envelhecido, possuem altas concentrações de tiramina; este foi o motivo pelo qual, no caso descrito na introdução, a Sra. S sofreu uma crise hipertensiva pouco depois de sua festa de queijos e vinhos. Embora a própria tiramina seja pouco retida nas vesículas sinápticas, seu metabólito hidroxilado, a octopamina (cuja síntese é catalisada pela dopamina -hidroxilase vesicular), pode ser armazenado em altas concentrações nas vesículas. Em condições de tratamento crônico com IMA e ingestão dietética modesta de tiramina, a norepinefrina pode ser gradualmente substituída pela octopamina nas vesículas de armazenamento. Como a octopamina possui atividade agonista na maioria dos receptores adrenérgicos de mamíferos, as respostas pós-sinápticas à estimulação simpática podem diminuir gradualmente, levando, por fim, ao desenvolvimento de hipotensão postural. A guanetidina (a exemplo da tiramina) é transportada ativamente nos neurônios pelo T, onde se concentra nas vesículas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em sua depleção gradual (Fig. 9.4). A guanetidina (à semelhança da octopamina) não é um agonista nos receptores adrenérgicos pós-sinápticos, de modo que a sua liberação vesicular após estimulação simpática não desencadeia uma resposta póssináptica. No passado, a guanetidina era utilizada no tratamento da hipertensão não controlada. A guanetidina inibe os nervos simpáticos cardíacos, resultando em diminuição do débito cardíaco, e bloqueia a vasoconstrição mediada de modo simpático, resultando em diminuição da pré-carga cardíaca. A hipotensão sintomática que ocorre após o exercício ou na posição ortostática (hipotensão postural) pode resultar da inibição dessas respostas simpáticas pela guanetidina.

8 124 Capítulo Nove guanadrel também atua como falso neurotransmissor. A exemplo da guanetidina, esse fármaco pode ser utilizado no tratamento da hipertensão, porém não constitui mais o agente de primeira linha. perfil de efeitos adversos do guanadrel assemelha-se ao da guanetidina. A anfetamina exerce várias ações adrenérgicas: (1) desloca as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento (de modo semelhante à tiramina); (2) atua como inibidor fraco da MA; e (3) bloqueia a recaptação de catecolaminas mediada pelo T e DAT. Apesar da ligação da anfetamina aos receptores adrenérgicos pós-sinápticos, possui pouca ação agonista nos receptores - ou -adrenérgicos. A anfetamina possui efeitos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do estado de alerta, diminuição da fadiga, depressão do apetite e insônia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da depressão e da narcolepsia (episódios recorrentes de sonolência e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o apetite. Seus efeitos adversos podem ser consideráveis, incluindo fadiga e depressão após o período de estimulação central. A efedrina, a pseudo-efedrina e a fenilpropanolamina são agentes estruturalmente relacionados cujas ações são menos pronunciadas que as da anfetamina. Enquanto a efedrina e a fenilpropanolamina têm seu uso restrito nos Estados Unidos, a pseudo-efedrina é amplamente utilizada como descongestionante de venda livre, sendo encontrada em alguns remédios para resfriado e supressores do apetite. metilfenidato, um análogo estrutural da anfetamina, é amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) em crianças; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado com um aumento da atenção. No caso de todos os agentes relacionados com a anfetamina, podem ocorrer dependência psicológica e fisiológica e tolerância. Esses agentes aumentam a pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica, e os indivíduos que fazem uso dessas substâncias podem apresentar agitação, tontura, tremor, irritabilidade, confusão, agressividade, disfunção erétil, ansiedade, alucinações paranóides, pânico e ideação suicida ou homicida. A gravidade do perfil de efeitos adversos está relacionada com a eficácia do agente específico como estimulante do SNC. A metanfetamina (ou crank, cristal, bolinha, speed, co-piloto ou pílula da morte ) é uma importante droga de abuso. INIBIDRES DA RECAPTAÇÃ DE CATECLAMINAS s inibidores da recaptação de catecolaminas podem exercer um efeito simpaticomimético agudo e poderoso ao prolongar o tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda sináptica. A cocaína é um potente inibidor do T; ao contrário de outros inibidores da captação (como a imipramina e a fluoxetina), a cocaína elimina essencialmente o transporte de catecolaminas (ver Fig. 9.2). A cocaína é uma substância controlada com alto potencial de dependência. É utilizada ocasionalmente como anestésico local (ver Cap. 10), porém o seu papel mais importante é como droga de abuso (ver Cap. 17). s antidepressivos tricíclicos (ATC), como a imipramina e a amitriptilina, inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo T nas terminações pré-sinápticas, permitindo, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica. Entretanto, os ATC são promíscuos, inibindo a recaptação tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas terminações pré-sinápticas, além de bloquear os receptores serotoninérgicos, -adrenérgicos, histaminérgicos e muscarínicos em doses terapêuticas. Por conseguinte, não é surpreendente que os ATC exibam um perfil proeminente de efeitos adversos. Uma característica essencial da terapia com ATC para a depressão consiste na existência de um período de latência de várias semanas antes da observação de uma melhora dos sintomas, embora esses fármacos comecem a inibir imediatamente a recaptação de norepinefrina e de serotonina. mecanismo molecular responsável pelo início tardio dos efeitos benéficos continua sendo objeto de investigação. Paradoxalmente, os antidepressivos tricíclicos podem causar hipotensão postural (através de bloqueio -adrenérgico) e taquicardia sinusal (através de potencialização da ação da norepinefrina sobre os nervos simpáticos cardíacos). s ATC, quando utilizados em altas doses ou em overdose, podem exercer um efeito semelhante à quinidina sobre os canais iônicos cardíacos e, portanto, induzir arritmias (ver Cap. 18). Devido a seu papel importante no tratamento da depressão, os ATC e outros inibidores da recaptação, incluindo a duloxetina, um inibidor serotoninérgico e da recaptação de norepinefrina misto, são discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13. INIBIDRES D METABLISM DAS CATECLAMINAS s inibidores da monoamina oxidase (IMA) impedem a desaminação secundária após recaptação das catecolaminas nas terminações pré-sinápticas. Por conseguinte, ocorre acúmulo de maiores quantidades de catecolaminas nas vesículas présinápticas para liberação durante cada potencial de ação. s IMA são oxidados, em sua maioria, pela IMA a intermediários reativos que, em seguida, atuam como inibidores irreversíveis da IMA. s agentes não-seletivos dessa classe (isto é, agentes que inibem tanto a MA-A quanto a MA-B) incluem a fenelzina, a iproniazida (o fármaco utilizado no caso da introdução) e a tranilcipromina. s inibidores seletivos incluem a clorgilina, que é seletiva para a MA-A, e a selegilina, que é seletiva para a MA-B. A brofaromina, a befloxatona, e a moclobemida são inibidores reversíveis mais recentes da MA-A. A exemplo dos antidepressivos tricíclicos, os IMA são utilizados no tratamento da depressão. A selegilina também foi aprovada para o tratamento da doença de Parkinson; seu mecanismo de ação pode incluir tanto a potencialização da dopamina nos neurônios nigroestriatais remanescentes quanto a diminuição da formação de intermediários neurotóxicos. Conforme assinalado anteriormente, os pacientes em uso de IMA devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados contendo grandes quantidades de tiramina e outras monoaminas, visto que os IMA bloqueiam a desaminação oxidativa dessas monoaminas no trato gastrintestinal e no fígado, permitindo a sua entrada na circulação e desencadeando uma crise hipertensiva. uso concomitante de IMA e de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) também está contra-indicado, visto que pode precipitar a síndrome da serotonina, caracterizada por inquietação, tremores, convulsões e, possivelmente, coma e morte. s inibidores reversíveis da MA-A podem ter menos tendência a provocar efeitos adversos e interações. s IMA e os ISRS também são discutidos nos Caps. 12 e 13. ANISTAS DS RECEPTRES Devido ao importante papel desempenhado pelos receptores adrenérgicos na mediação do tônus vascular, do tônus do músculo liso e da contratilidade cardíaca, os agonistas e antagonis-

9 Farmacologia Adrenérgica 125 tas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para a hipertensão, a asma e o infarto do miocárdio. Na discussão que se segue, os agentes são organizados de acordo com a sua especificidade pelos subtipos de receptores (ver Quadro 9.1 para uma visão geral dos subtipos de receptores importantes). Agonistas -Adrenérgicos s agonistas adrenérgicos 1 -seletivos aumentam a resistência vascular periférica e, portanto, mantêm ou elevam a pressão arterial. Esses fármacos também podem causar bradicardia sinusal através da ativação de respostas vagais reflexas. s agonistas 1 de administração sistêmica, como a metoxamina, têm aplicação clínica limitada; entretanto, são algumas vezes utilizados no tratamento do choque. Diversos agonistas 1 de administração tópica, como a fenilefrina, a oximetazolina e a tetraidrazolina, são utilizados nos medicamentos de venda livre Afrin e Visine (e outros) para produzir contração do músculo liso vascular no alívio sintomático da congestão nasal e hiperemia oftálmica. Infelizmente, o uso desses medicamentos é freqüentemente acompanhado de hipersensibilidade de rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina também é administrada por via intravenosa no tratamento do choque. A clonidina é o agonista 2 mais bem caracterizado. Esse fármaco é comumente prescrito para tratamento da hipertensão. A clonidina também é utilizada como agente simpaticolítico no tratamento dos sintomas associados à abstinência de drogas. s efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela redução da atividade simpática e aumento da atividade vagal, bem como boca seca e sedação. utros agonistas 2 de ação central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo e guanfacina. Esses fármacos apresentam um perfil de efeitos adversos semelhante ao da clonidina. A -metildopa é um precursor (pró-fármaco) do agonista 2, -metilnorepinefrina. As enzimas endógenas catalisam o metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a -metilnorepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adrenérgica, onde pode atuar no nível pré-sináptico como agonista 2. Essa ação resulta em diminuição da descarga simpática do SNC e conseqüente redução da pressão arterial em pacientes hipertensos. Como o uso da -metildopa pode estar associado à ocorrência rara de hepatotoxicidade e anemia hemolítica autoimune, esse fármaco não constitui um agente de primeira linha no tratamento da hipertensão. Entretanto, como demonstrou ser mais segura do que outros agentes anti-hipertensivos em mulheres grávidas, a -metildopa constitui freqüentemente o fármaco de escolha no tratamento da hipertensão durante a gravidez. Agonistas -Adrenérgicos A estimulação dos receptores 1 -adrenérgicos provoca aumento da freqüência cardíaca e da força de contração, resultando em aumento do débito cardíaco, enquanto a estimulação dos receptores 2 -adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascular, brônquico e gastrintestinal. isoproterenol é um agonista não-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncoconstrição. Esse fármaco diminui a resistência vascular periférica e a pressão arterial diastólica (efeito 2 ), enquanto a pressão arterial sistêmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito 1 ). Como o isoproterenol é um agente inotrópico positivo (que aumenta a contratilidade cardíaca) e cronotrópico (que aumenta a freqüência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina, visto que ele estimula a ativação -adrenérgica da secreção de insulina. Como o isoproterenol é um ativador não-seletivo dos receptores 1 - e 2 -adrenérgicos, e o seu uso para alívio da broncoconstrição na asma é freqüentemente acompanhado de efeitos colaterais cardíacos indesejáveis, o uso desse fármaco foi suplantado, em grande parte, por agonistas 2 -seletivos mais novos (ver adiante). A dobutamina tem sido classicamente descrita como agonista 1 -seletivo. Entretanto, sabe-se, hoje em dia, que o efeito global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois estereoisômeros contidos na mistura racêmica (ver Cap. 1 para uma discussão dos estereoisômeros). isômero ( ) atua como agonista 1 e como agonista 1 fraco, enquanto o isômero (+) atua como antagonista 1 e agonista 1 potente. As propriedades agonista 1 e antagonista anulam-se efetivamente uma à outra quando se administra a mistura racêmica, e o resultado clínico observado é aquele produzido por um agonista 1 -seletivo. A dobutamina possui efeitos inotrópicos mais proeminentes do que cronotrópicos, resultando em aumento da contratilidade e do débito cardíaco. A dobutamina é utilizada clinicamente no tratamento agudo da insuficiência cardíaca. s agonistas 2 -seletivos mostram-se valiosos no tratamento da asma, visto que a estimulação dos receptores 1 -adrenérgicos no coração por agonistas não-seletivos provoca efeitos colaterais cardíacos desconfortáveis (e, em certas ocasiões, perigosos). s dispositivos de liberação de fármacos facilitaram ainda mais a estimulação seletiva dos receptores 2 -adrenérgicos no tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossóis permite a liberação da dose nas vias aéreas distais, onde o fármaco é mais necessário. A liberação do fármaco nos pulmões também diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitando, assim, a ativação dos receptores 1 cardíacos e receptores 2 do músculo esquelético. s efeitos mais importantes desses agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônquico e diminuição da resistência das vias aéreas. Entretanto, os agonistas 2 -seletivos não são totalmente específicos para os receptores 2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor do músculo esquelético (através de estimulação 2 ) e taquicardia (através de estimulação 1 ). metaproterenol é o protótipo dos agonistas 2 -seletivos. Esse fármaco é utilizado no tratamento da doença obstrutiva das vias aéreas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o salbutamol são dois outros agentes dessa classe que possuem eficácia e duração de ação semelhantes. salmeterol é um agonista 2 de ação longa, cujos efeitos duram cerca de 12 horas. A utilidade clínica dos agonistas 2 -seletivos é discutida de modo mais pormenorizado no Cap. 46. ANTANISTAS DS RECEPTRES Devido ao amplo espectro de estados mórbidos que respondem à modulação da atividade dos receptores adrenérgicos, os antagonistas dos receptores - e -adrenérgicos estão entre os medicamentos mais amplamente utilizados na prática clínica. Antagonistas -Adrenérgicos s antagonistas -adrenérgicos bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores 1 - e 2 -adrenérgicos. Esses agentes causam vasodilatação, redução da pressão arterial e diminuição da resistência periférica. reflexo barorreceptor procura habitualmente compensar a queda da pressão arterial, resultando em aumentos reflexos da freqüência cardíaca e do débito cardíaco. A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente tanto os receptores 1 quanto 2. bloqueio dos