Antidepressivos e depressão resistente. João Relvas

Transcrição

1 Antidepressivos e depressão resistente João Relvas

2 ANTIDEPRESSIVOS

3 1950s IMAOs e ATCs imipramina iproniazida s SSRIs 1982 zimeldina 1988 fluoxetina 1964 Sugerido papel da Noradrenalina na depressão 1969 Sugerido papel da Serotonina na depressão 1975 Sugerido papel da Dopamina na depressão NDRI NASSAs SNRIs NARIs 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s Schildkraut JJ et al., J Psychiatr Res 1964;33: Carlsson A et al., Eur J Pharmacol 1969;5(4): Randrup A, Braestrup C, Psychopharmacology 1977; 53(3):

4 The Evolution of Antidepressants Broad-spectrum agents (multiple action) More selective agents (single action) Novel agents affecting multiple monoamine targets 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s Imipramine (1957) Clomipramine Nortriptyline Amitriptyline Desipramine Phenelzine Isocarboxazid Tranylcypromine Maprotiline Amoxapine Fluoxetine Sertraline Paroxetine Fluvoxamine Citalopram Bupropion Nefazodone Mirtazapine Venlafaxine Escitalopram Duloxetine

5 Monoamine Theory of Depression Deficiency of aminergic transmission in the CNS might be causative of depression An excess of aminergic transmission could result in mania

6 The Bottom Line There is a strong interrelationship between serotonergic and noradrenergic neurons and they regulate each others activities Most antidepressant drugs enhance serotonergic and noradrenergic activity in the brain but they take weeks to work. A common mechanism of antidepressant drug action is to block monoamine reuptake. Each type of antidepressant has characteristic side effects which strongly influence which one is prescribed. Long term antidepressant treatment may lead to trophic effects on neuron remodeling and production of important growth factors.

7 Drug Action on Synaptic Transmission Antagonist drugs are in red, Agonists are in blue

8 Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, The Norepinephrine Synapse Synthesis: Tyrosine hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase Dopamine beta hydroxylase Metabolism: Monoamine oxidase Catecholamine-Omethyltransferase

9 Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, The Serotonin Synapse Synthesis: Tryptophan hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase Metabolism: Monoamine oxidase MD MA +

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11 FUNÇÕES BIOLÓGICAS

12 TRADUÇÃO CLÍNICA

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18 TCA Amitriptilina Imipramina Clomipramina Trimipramina Maprotilina Nortriptilina Desipramina MAOI Fenelzina Tranilcipromina Antidepressivos SSRI Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Paroxetina SARI Trazodona RIMA Moclobemide NDRI Bupropion NRI Reboxetine SNRI Venlafaxina Duloxetina NaSSA Mirtazapina MASA Agomelatina

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20 Potencies of antidepressants at Human Monoamine transporters Drug NET SERT DAT Ki (nm) Amitriptyline Desipramine Sertraline Bupropion 52, Duloxetine

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24 Antidepressant therapies can lead to production of proteins including BDNF

25 Postulated Role for Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Depression Some evidence suggests that enhancing the monoaminergic system acts to increase nuclear expression of BDNF. This, in turn ameliorates some of the structural effects of major depression. Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006

26 Papel dos antidepressivos e dos factores neurotróficos na depressão: Redefinição do Trajecto Neuronal e Padrões Aberrantes Reproduzido com autorização da Elsevier. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, et al. Neurobiology of Depression. Neuron 2002;34:13-25

27 Antidepressants: dose and side effects Drug Dose Side Effects mg/ day Sedation Hypotension Antimusc GI Weight gain Weight loss Sexual Effects Amitriptyline Desipramine Sertraline Duloxetine ± ± + + ± ± ± ± 0 ± ± ± ± Bupropion agitation Trazodone

28 ANTIDEPRESSIVOS E DEPRESSÃO RESISTENTE

29 Conceito de Depressão Resistente Diferentes níveis de resistência Resposta parcial, não resposta Várias definições usadas no passado A Depressão Resistente pode ser definida como a não resposta a dois ou mais tratamentos adequados com antidepressivos de diferentes classes farmacológicas Fava M et al., 1996; Souery D et al., 1999; Thase ME et al., 1995

30 Níveis de Resistência Nível I: Nível II: Nível III: Nível IV: Nível V: Insucesso de pelo menos um tratamento antidepressivo em dose e tempo adequados Nível I mais insucesso de outro antidepressivo de uma classe farmacológica diferente Nível II mais insucesso de um antidepressivo tricíclico em dose e tempo adequados Nível III mais insucesso de um antidepressivo IMAO Nível IV mais insucesso de uma série adequada de EC T bilateral Thase ME et al., 1997

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33 Resposta Antidepressiva e Taxas de Remissão Doentes com Depressão Major 65% a 75% melhoria clínica significativa 40% a 50% recuperação completa 25% a 35% melhoria mínima A Depressão Resistente pode chegar até 30% dos doentes diagnosticados como Depressivos Frazer A., 1997; Cadieux RJ., 1998

34 Depressão Resistente: características Subtipos de Depressão Depressão atípica, depressão dupla, depressão melancólica Duração e intensidade da depressão Stress objectivo, falta de suporte social Níveis elevados de ansiedade comórbida Início precoce ou no idoso Thase ME et al., 1994; Thase ME et al., 1995; Nelson JC., 1994; Thase ME., 1999

35 Considerações para o Diagnóstico e Tratamento Excluír Incumprimento (não adesão) Tratamento inadequado Doses Duração Comorbilidade Neurológica Endocrinológica Outra patologia psiquiátrica Thase ME et al., 1997

36 Estratégias Terapêuticas DR Optimização Mudança Combinação ou Potenciação Fava M et al., 1996; Cadieux RJ., 1998; Nelson JC., 2000; Ostroff RB et al., 1999

37 Optimização Aumentar a dosagem na resposta parcial Limitada pela tolerabilidade Aumentar a duração do tratamento Optimizar os níveis plasmáticos Só para a imipramina, desipramina e nortriptilina Thase ME et al., 1995

38 Mudança Mudança dentro da mesma classe de antidepressivos SSRI para SSRI Mudança para antidepressivo de uma classe diferente SSRI para um antidepressivo da nova geração SSRI para Antidepressivo Tricíclico ou IMAO Desvantagem para respondedores parciais Perda de benefícios parciais Thase ME et al., 1997

39 Combinação Usar mais do que um antidepressivo concomitantemente SSRI + novo antidepressivo SSRI + Antidepressivo tricíclico Antidepressivo tricíclico + IMAO Combinação de antidepressivos de classes farmacológicas diferentes para tirar partido dos diferentes mecanismos de acção Preservar a resposta parcial ao antidepressivo inicial Nelson JC., 2000

40 Potenciação Usar um antidepressivo e outro medicamento não encarado habitualmente como tendo acção antidepressiva Pode acelerar o início da resposta Pode alargar a cobertura de neurotransmissores abrangidos Medicamentos geralmente usados na potenciação dos antidepressivos Lítio Hormona tiroideia Medicamentos de acção dopaminérgica Antipsicóticos atípicos Fava M., 2000; Nelson JC., 2000; Cadieux RJ., 1998

41 Potenciação com Lítio Estratégia bem estabelecida e largamente empregue Eficácia comprovada em vários ensaios controlados Vários mecanismos de acção possíveis Aumento da neurotransmissão serotoninérgica Modulação dos sistemas do segundo mensageiro a nível intracelular Lenox RH et al., 2000; Manji HK et al., 2000; Cadieux RJ., 1998; Crismon ML et al., 1999; Bauer M et al., 1999

42 Potenciação com Hormonas Tiroideias Eficácia largamente comprovada Resultados não muito conclusivos em estudos controlados Vários mecanismos podem estar envolvidos Potenciação da neurotransmissão noradrenérgica Correcção de hipotiroidismo subclínico Down-regulation da actividade tiroideia intracelular Thase ME et al., 1998

43 Medicamentos Dopaminérgicos Estratégia clínica para aumentar a cobertura do sistema dopaminérgico Eficácia reportada em ensaios abertos e em case studies Estimulantes (ex., dextroanfetamina, metilfenidato) Agonistas dopaminérgicos (ex., bromocriptina) Outros agentes dopaminérgicos Nelson JC., 1998; Nierenberg AA et al., 1998; Zhang W et al., 2000

44 Antipsicóticos Atípicos Os antipsicóticos atípicos mostraram eficácia como agentes potenciadores em ensaios clínicos Vários mecanismos podem estar envolvidos Bloqueio dos receptores D 2/4 Bloqueio dos receptores 5HT 2A/2C Podem ampliar a interacção neuroquímica da medicação antidepressiva Nelson JC., 2000; Zhang W et al., 2000; Shelton RC et al., 2000

45 Outras Estratégias Terapêuticas Apesar das múltiplas intervenções farmacológicas - 5% a 10% dos doentes continuam deprimidos Electroconvulsivoterapia Taxas de resposta de 60% a 90% Risco de recaída em Depressão Resistente Psicoterapia Cognitivo-Comportamental Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) Terapêutica Convulsiva Magnética (TCM) Terapêutica Convulsiva Focal Eléctrica (TCFE) Estimulação do Nervo Vago (ENV) Estimulação Cerebral Profunda (ECP)

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47 Agitation and Insomnia Fluoxetine and Reboxetine - highest incidence Low dose and titrate slowly or short- term BDZ Mirtazapine may be useful alternative Sweating All serotonergic antidepressants, venlafaxine and clomipramine most reported

48 Nausea and Vomiting Fluvoxamine and Venlafaxine - highest reported severity Hyponatraemia All classes have been associated Highest incidence in first few weeks of treatment Periodic monitoring in risk groups

49 Weight Gain TCAs, MAOIs, Paroxetine & Mirtazapine have been associated Anticholinergic Dry mouth, confusion, constipation etc TCAs Paroxetine Reboxetine pseudo-anticholinergic

50 Sexual Dysfunction Probably occurs in all patients to some extent significant in at least 50% Paroxetine- higher than other SSRIs Fluvoxamine least likely SSRI Moclobemide, Mirtazapine & Agomelatine rarely Urinary Retention/Prostatism Tricyclics Reboxetine (acute prostatitis)

51 Serotonin Syndrome Toxic hyperserotinergic state Altered mental state Autonomic dysfunction Neuromuscular abnormalities

52 Discontinuation Syndrome Insomnia, restlessness & anxiety Mild influenza like symptoms Paroxetine & Venlafaxine highest incidence Always discontinue slowly