Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e Estabilizadores do Humor. Depressão: o que é e o que não é

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1 Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e Estabilizadores do Humor 1 Depressão: o que é e o que não é Aqueles que sofrem de depressão têm mais que "tristeza", e esse sentimento pode durar por muito tempo. São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e 10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de 25% das mulheres e 10% dos homens vão sofrer de depressão em algum momento. 40 a 60% dos suic ídios têm causa depressiva. Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais que as mulheres. 2 Conseqüências da depressão Alto consumo de recursos médicos Aumento do gasto em saúde Indução de farmacodependências Comorbidade psiquiátrica Risco de suícidio 3 COSTO SOCIAL

2 Trastornos do Humor Transtornos Depressivos Trastornos Bipolares Transtorno depressivo > Transtorno Distímico Transtorno Depressivo não especificado Transtorno Bipolar I Transtorno Bipolar II Transtorno Ciclotímico Não especificado 4 Outros Transtornos de humor Devido a doença clínica Induzido por substâncias Não especificado Transtorno Depressivo Maior Humor depressivo prolongado (2 semanas) + ANEDONIA 5 Depressão Maior DSM IV A. Presença de cinco ( ou mais ) dos siguintes sintomas durante un período de 2 semanas. (1) humor deprimido... (2) Diminui ção no interesse ou prazer pelas atividades diárias... (3) Perda de peso (4) Insônia ou hipersônia... (5) agitação ou retardamento psicomotor... (6) fadiga... (7) sentimento de inutilidade... (8) diminuição na capacidade de pensar ou se concentrar... (9) pensamentos recorrentes de morte... continua 6

3 Relato de paciente com Depressão Eu duvido completamente da minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil...eu estou como que assombrado...com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: È só temporário, isso passará, você irá melhorar, mas naturalmente, eles não tem a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?. 7 Trastorno Depressivo > Prevalência: Mulhers 5-9 % Homens 2-3 % Curso: Padrão familiar 5 a 10% DOS PACIENTES COM TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR (EPISÓDIO ÚNICO) DESENVOLVERÃO TRANSTORNO BIPOLAR. 1,5 3% + FREQÜENTE EM PESSOAS COM ANTECEDENTES FAMILIARES DE DEPRESSÃO E/OU ALCOOLISMO. 8 Epidemiologia da Depressão Estudo Homens Mulheres Total EUA (Iowa) 3,8% 11,9 8,1% EUA (New Haven) 12,3% 25,8 18,0% Suécia (Lundby) 6,8% 15,5 - Islândia 9,4% 14,4 11,9% 9

4 Impacto da Depressão O impacto da depressão é freqüentemente subestimado, tanto em termos do sofrimento pessoal como da responsabilidade econômica para o serviço de saúde e da comunidade. 10 Klerman & Weissman, Depressão e Outras Doenças Os pacientes deprimidos encontram -se tão ou mais incapacitados quanto aqueles com outras doenças crônicas (hipertensão, artrite e diabetes mellitus ), sendo que a função social é uma das mais comprometidas nestes indivíduos. 11 Wells et al., 1989 Custos Totais da Depressão Inglaterra e Gales = 3,5 bilhões Estados Unidos = U$ 43,7 bilhões 12 Kind & Sorensen,1993; Greenberg et al., 1993

5 Morbi-mortalidade 13 A depressão está associada a um alto grau de morbidade de quase todas as doenças físicas, incluindo doença cárdiovascular e problemas respiratórios (Sims & Prior, 1978; Sims, 1988). Além disso, os pacientes depressivos possuem uma taxa de mortalidade mais alta do que a esperada, especialmente em relação às doenças cárdio-vasculares (Avery & Winokur, 1976; Roose e Dalack, 1992). Fatores de Risco para Recorrência História de m últiplos e/ou frequentes episódios Início após os 60 anos de idade Duração longa dos epis ódios História familiar de doença afetiva Pobre controle da sintomatologia Ansiedade ou abuso de drogas 14 Suicídio e Depressão Idade acima de 45 anos Sexo masculino Estado civil: não casado Ocupação desempregado Tentativas anteriores Antecedentes familiares Doença Crônica, Dor Crônica Isolamento social Desesperança 15

6 Doenças Sistêmicas e Depressão 16 Neoplasias Insuficiência Renal Anemias Deficiências Vitamínicas Artrite Reumatóide Doenças Neurológicas e Depressão Acidente Vascular Cerebral Demências Doença de Parkinson Doença de Wilson Epilepsia 17 Doenças Endócrinas e Depressão Hipotireoidismo Hipertireoidismo Doença de Cushing Doença de Addison Diabetes Mellitus 18

7 Doenças Infecciosas e Depressão AIDS Encefalites Hepatites Mononucleose Sífilis Tuberculose 19 Medicamentos e Depressão Analgésicos e antinflamatórios Antibióticos Anti-hipertensivos Antineoplásicos Corticóides Contraceptivos Antiparkinsonianos 20 PSICOTERAPIA INDIVIDUAL E/OU FAMILIAR PSICOFÁRMACOS TRATAMENTO HOSPITALIZA ÇÃO TRATAMENTO AMBULATORIAL 21

8 Internações Psiquiátricas ( OMS ) ( OMS ) 22 5 MESES 1270 Hospitais Psiquiátricos (EE.UU) 8 DIAS 700 Hospitais Psiquiátricos (EE.UU) O.M.S CURSO LONGITUDINAL DA DEPRESSÃO Estado de humor normal Recuperação ou Remissão 23 Depressão de 6 a 24 meses A Depressão é episódica. Os episódios não tratados duram habitualmente entre 6 e 24 meses, seguidos de recuperação ou de remissão DEPRESSÃO- RECAÍDA Estado de humor normal RECAÍDA Depressão de 6 a 24 meses 2 meses 24 Quando a depressão reaparece nos dois meses seguintes à recuperação se denomina recaída ( Paciente sem

9 DEPRESÃO RECORRENTE Estado de humor normal RECURRENCIA 25 Depressão de 6 a 24 meses mais de 2 meses >12 meses Quando a Depressão reaparece mais de dois meses depois da recuperação se denomina recurrência Relato de paciente depressivo Eu duvido completamente de minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil... Eu estou como que assombrado... Com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: É só temporário, isso passará, você irá melhorar. Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo? 26 Por que algumas pessoas têm depressão? Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções. Os mensageiros principais são a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções. Quando os neurotransmissores encontramse "em equilíbrio", sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio. 27

10 Ainda não está claro por que isso ocorre em algumas pessoas e não em outras, mas parece que a depressão ocorre em certas famílias. Outros desencadeadores da depressão são eventos estressantes ou perdas, doenças físicas, níveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas, álcool. Tem-se observado grande aumento de casos de depressão em jovens e crianças. 28 Modalidades de Tratamento Medicamento antidepressivo; Psicoterapia Medicamento antidepressivo associado a Psicoterapia. 29 Neuroanatomia da Via Monoaminérgica 30

11 Vias serotoninérgicas centrais As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns núcleos projetam-se para o cerebelo e outros para a 31 medula. Vias dopaminérgicas centrais 32 Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para o corpo estriado e área pré-frontal ventral. Síntese de Noradrenalina A síntese da noradrenalina se inicia com a captação livre do aminoácido tirosina, dopamina. A dopamina é transformada em noradrenalina. 33

12 Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores chamados de alfa-1, alfa-2 e beta. Existem ainda receptores présinápticos noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2. O principal mecanismo da retirada da noradrenalina da fenda sináptica é o da recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intraneural ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO). 34 Síntese de Noradrenalina 35 Síntese Serotoninérgica A síntese da serotonina se inicia pela captação ativa do aminoácido triptofano. Ao sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase, é transformada em 5- hidroxitriptofano e, quase imediatamente, transformada em 5-HT pela ação de uma descarboxilase de aminoácidos. 36

13 37 Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos de receptores. Existem ainda receptores pré-sinápticos inibitórios, os de tipo 5-HT1A. O principal mecanismo de retirada da 5- HT da fenda sináptica é a recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intracelular ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o ácido 5- hidroxiindolacético. Síntese Serotoninérgica 38 Teoria Monoaminérgica Clássica da Depressão 39

14 Com base em observações, Schildkraut e Kety propuseram, na década de 1960, que a depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral, e que tratamentos antidepressivos eram eficazes por normalizar essa neurotransmissão. Pouco depois, Lapin e Oxenkrug propuseram algo semelhante em relação à serotonina. Estas duas propostas compõem o que pode ser denominada de teoria clássica da depressão Mais recentemente, outras evidências têm corroborado a proposta de envolvimento da serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Estudos neuroendrócrinos, por exemplo, mostram que o aumento do hormônio hipofisário prolactina, induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, ou por um liberador de serotonina, a fenfluramina, encontra-se atenuado em pacientes com depressão. Soma-se a isso a observação do grupo liderado por P. Delgado, de que uma privação aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro depressivo em 80% dos pacientes tratados comsucesso com drogas que bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina. Nesse estudo houve recidiva em pacientes que estavam sendo tratados com um bloqueador de recaptação de noradrenalina, sugerindo tamb ém umpapel importante desse neurotransmissor. 42

15 Estresse e Depressão 1. Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA ) 2. HPA é ativado pela serotonina 3. O deprimido tem 2 marcadores fisiológicos primários: hipercortisolemia upregulation dos receptores 5-HT 2A 44 Desregulação do eixo HPA no deprimido O paciente tem deficiência de 5-HT agonistasdos receptores 5-HT 2A aumentam as respostas emocionais, hormonais e motoras a estímulosambientaisrelacionados ao medo, estresse e ansiedade. Quantidades aumentadas de receptores 5-HT2A em deprimidos e suicidas. Altos níveisde cortisol lesam neurônios, especialmente no hipocampo. 45

16 46 Estresse e Depressão: Hipótese Secreção elevada por longo temo de cortisol, devido ao estresse prolongado pode resultar em upregulation dos receptores 5-HT2A, na tentativa de reduzir a ativação do eixo HPA. Devido a este upregulation dos receptores 5-HT2A, menos serotonina é liberada. Classificação dos medicamentos empregados no tratamento de distúrbios afetivos 48

17 Clasificação resumida dos ATD Classe I:Inibidores da MAO (duais) Classe II: Inibidores da recapta ção neuronal IIA Tricíclicos (Duais) IIB IRSS IIC IRNS (Duais) IID IRND Clase III: Mecanismos de ação diferentes dos anteriores Amoxapina Mianserina Tianeptino Mirtazapina Má xima eficacia antidepresiva Alta incidencia de efectos adversos Inibidores da MAO TRANILCIPROMINA MOCLOBEMIDA FENELZINA ISOCARBOXAZIDA SELEGILINA IMAO EFEITOS ADVERSOS Hipotensão ortostática Enjôos Aumento de peso Hepatotoxicidade Hipomania Distúrbios sexuais Insônia Sonolência Mioclonia Xerostomia Switch maníaco

18 IMAO INTERAÇÕES IMAO + TIRAMINA = SÍNDROME DO QUEIJO (grave crise hipertensiva) IMAO + OPIÁCEOS IMAO + DESCONGESTIONANTES IMAO + IMAO IMAO + IRNS IMAO + TC IMAO + IRSS Síndrome serotoninérgica (hipertermia maligna, espasmos musculares, instabilidade autonómica) ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICOS IMIPRAMINA AMITRIPTILINA CLOMIPRAMINA DESIPRAMINA NORTRIPTILINA ATC EFEITOS ADVERSOS: Bloqueio H1: seda ção e aumento de peso Bloqueio a1: Hipotensão ortostática Bloqueo M: midríase e trast. de acomoda ção piora do glaucoma ressecamento de mucosas. constipação Retenção urinária Aumento do deterioramento cognitivo em idosos Switch maníaco

19 ATC Amitriptilina. Clormipramina. Imipramina. Nortriptilina. Tryptanol Anafranil Tofranil Pamelor ANTIDEPRESSIVOS IRSS Fluoxetina Sertralina Paroxetina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina ANTIDEPRESSIVOS IRSS EFEITOS ADVERSOS (LEVES) Trastornos gastrointestinais Cefaléias Disfunção sexual Insônia Irritabilidade Extrapiramidalismo

20 ANTIDEPRESSIVOS IRSS INTERAÇÔES IRSS + TC = Crisis hipertensiva IRSS + Descongestionantes IRSS + Opiáceos IRSS + IMAO Sindrome serotoninérgico ANTIDEPRESSIVOS IRSS Fluoxetina. Paroxetina. Citalopram. Sertralina. Fluvoxamina. Prozac Aropax. Cipramil. Zoloft. Luvox. ANTIDEPRESSIVOS IRNA Reboxetina

21 ANTIDEPRESIVOS IRNS Milnacipram ANTIDEPRESIVOS IRND Bupropiona ANTIDEPRESSIVOS OUTROS Mianserina Mirtazapina Trazodona

22 ANTIDEPRESSIVOS COM EFEITO SEDATIVO Paroxetina. Escitalopram Mirtazapina Mianserina Trazodona Nefazodona ANTIDEPRESSIVOS COM EFEITO ATIVANTE IMAO Desimipramina Fluoxetina Bupropion Reboxetina ANTIDEPRESSIVOS PERÍODO DE WASH OUT PARA A GENERALIDADE: 14 DIAS EXCEÇÃO: FLUOXETINA: 4 SEMANAS

23 Bloom - Kupfer ANTIDEPRESSIVOS MAIS UTILIZADOS FÁRMACO Fluoxetina NOME COMERCIAL Prozac DOSE mg/dia Clomipramina Anafranil mg/dia Sertralina Mirtazapina Zoloft Remeron mg/dia mg/dia 68 ANTIDEPRESSIVOS MAIS UTILIZADOS FÁRMACO Amitriptilina Imipramina Venlafaxina Moclobemida NOME COMERCIAL Tryptanol Tofranil Efexor Aurorix DOSE mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia 69

24 Transtorno Bipolar 70 Distúrbio Bipolar: Afeta 1% da população Alta morbi-mortalidade Taxa global de 11% de suícidio Sem tratamento, 20-25% tentarão suicídio 71 Relato de paciente com Distúrbio Bipolar 72 No princípio, quando estou me sentindo alto, é tremendo... As idéias são rápidas...como estrelas cadentes que você segue até outras aparecerem...toda timidez desaparece, as palavras e gestos apropriados estão subitamente lá...pessoas e coisas desinteressantes se tornam intensamente interessantes. A sensualidade se espalha, o desejo de seduzir e ser seduzido é irresistível. Sua mente é infundida com um senso inacreditável de poder, onipotência, bem-estar, euforia...você pode fazer qualquer coisa.

25 Opções Terapêuticas Lítio* Anticonvulsants Valproato* Lamotrigina* Carbamazepina Oxcarbazepina Topiramato Gabapentina Antipsicóticos 73 Psicoterapia Terapia cognitivo comportamental Terapia interpessoal Aconselhamento maritlafamiliar Terapia de grupo * FDA approved Lítio Vantagens 50 anos de experiência clínica Eficas para hipomania e mania Reduz a taxa de mortalidade, por reduzir suícidios Baixo custo Desvantagens Índice terapêutico baixo Início de ação lento Menos eficaz para certos pacientes Efeitos adversos teratogenicidade Tremor poliúriapolidpsia Cognitivo Tireóide 74 Anticonvulsivantes Valproato Lamotrigina Carbamazepina Gabapentia Outros 76

26 Uso de Antidepressivos na DB Aumento da ciclagem Passagem para Mania Persistência da Depressão e Risco de Suicídio 77 Valproato vantagens Início rápido Pode ser usado como tto inicial Alta qualidade dos ensaios desvantagens Dados de longo prazo limitados RAM Ganho de peso tremores hyperamonemia pancreatite hepatotoxicdade teratogenicidade 78 Anticonvulsants Neurotransmissores VPA LTG CBZ GBN TOP NE ( ) DA ( ) ( ) 5HT ( ) GABA ( ) ( ) GLU ( ) (?) (?) ( ) Transdução de sinal 79 AC IMP cgmp PKC AP-I ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

27 Antipsicóticos atípicos (2 geração) Olanzapina Clozapina Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol 80 Olanzapina vantagens Qualidade dos ensaios Doença bipolar Benfícios nos sintomas de humor e psicóticos Início de ação mais rápido Mais seguro na gravidez (?) desvantagens Dados de curto prazo RAM Ganho de peso diabestes EPS 81 Segunda geração Neurotransmissores CLZ RISP OLZ QTP ZPD ARIP NE 5-HT * DA * AcH * Agonista parcial D 2 e 5-HT 1A Antagonista 5-HT 2 82

28 Estabilizadores de humor: interações Litío Excreção renal (e.g., diuréticos,aines) Anticonvulsantes Indução enzimática (e.g., carbamazepina) Inibição enzimática (e.g., valproato) 83 Antipsicóticos atípicos (2 geração) Inibição enzimática (2D6) / indução (1A2) Ligação as proteínas plasm áticas Antidepressivos CLASS/GENERIC Oral Dosage NAMES Range (mg/day) TRICYCLICS Amitriptyline Imipramine Doxepin Desipramine Nortriptyline Trimipramine Protriptyline Clomipramine TETRACYCLICS Maprotiline Mirtazapine SEROTONIN REUPTAKE Fluoxetine 5-80 INHIBITORS Sertraline Paroxetine Fluvoxamine Citalopram Escitalopram NOREPINEPHRINE REUPTAKE Reboxetine* 2-4 INHIBITORS DIBENZOXAZEPINES Amoxapine TRIAZOLOPYRIDINES Trazodone Nefazodone AMINOKETONES Bupropion PHEYLETHYLAMINES Venlafaxine TRIAZOLOBENZODIAZEPINES Alprazolam MONOAMINE OXIDASE Isocarboxazid INHIBITORS Phenelzine Tranylcypromine Efeitos adversos DRUGS Heterocyclics Amitriptyline Clomipramine Desipramine Doxepin Imipramine Maprotiline Nortriptyline Protriptyline Trimipramine Selective Serotonin Reuptake Inhibitors SEDATION ANTICHOLINERGIC ORTHOSTATIC HYPOTENSION High High High High High High High None High None CARDIAC EFFECTS High High High None 85

29 Efeitos adversos 86 DRUGS SEDATION ANTICHOLINERGIC ORTHOSTATTIC HYPOTENSION Dibenzoxapines Amoxapine None Phenylpiperazine Trazadone High Nefazodone Aminoketones Bupropion High Very Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors Venlafaxine Very Very Serotonin and Norepinephrine Reuptake Activity Mirtazapine Monoamine Oxidase Inhibitors Isocarboxacid None High Phenelzine None High Tranylcypromine High Very Very CARDIAC EFFECTS None None None None