Fármacos AntiDepressivos

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1 Fármacos AntiDepressivos Prof. Dr. Marcos Moreira Prof. Adjunto de Farmacologia, ICB/UFJF Prof. Adjunto de Neurologia, FCMS/JF/SUPREMA Roteiro de Apresentação Definição de depressão; Histórico dos antidepressivos; Evolução dos tratamentos para depressão; Tipos de antidepressivos; Seletividade Fatores para seleção do antidepressivo. Depressão Doença multifatorial envolvendo fatores genéticos, biológicos e psicossociais. Fatores ambientais como possíveis gatilhos. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s Depressão Transtorno psiquiátrico mais prevalente e incapacitante em pessoas durante o período fértil. 1/3 dos pacientes com doença mental. Depressão Transtorno devastador que pode afetar entre 3% a 17% de indivíduos de uma população em algum momento da vida resultando em importantes consequências econômicas e sociais. Depressão Cerca de 15% dos pacientes gravemente deprimidos eventualmente comentem suicídio. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2004;26:

2 Depressão Estudos estimam que os tratamentos disponíveis atualmente são efetivos somente em 50-70% dos pacientes. Tendência à recaída. Diagnóstico Problema-chave: os elaborados sistemas de classificação hoje existentes baseiam-se somente em descrições subjetivas dos sintomas. Não há característica biológica que diferencie diferentes subtipos. Transtorno Depressivo Maior Critérios A-C representam um episódio depressivo maior. A. Paciente deve apresentar pelo menos 5 (de 9) durante duas semanas dos seguintes sintomas: 1. Humor deprimido na maior parte do dia (quase todos os dias); 2. Acentuada diminuição do interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias; Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2004;26: Piccoloto N et al. Rev Psiquiatr Clin 2000;27: Transtorno Depressivo Maior Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: 3. Perda ou ganho significativo de peso sem estar fazendo dieta ou redução ou aumento do apetite quase todos os dias; 4. Insônia ou hipersonia quase todos os dias; 5. Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias; Transtorno Depressivo Maior Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: 6. Fadiga ou perda de energia quase todos os dias; 7. Sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada (que podem ser delirantes) quase todos os dias; 8. Capacidade diminuída para pensar ou se concentrar, ou indecisão, quase todos os dias; Transtorno Depressivo Maior Paciente deve apresentar pelo menos cinco (durante duas semanas) dos seguintes sintomas: 9. Pensamentos recorrentes de morte (não somente medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, uma tentativa de suicídio ou plano específico pata cometer suicídio.

3 Transtorno Depressivo Maior B. Os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo. Transtorno Depressivo Maior C. O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição médica. Abordagens Terapêuticas Antidepressivos. Eletroconvulsoterapia (ECT). Psicoeducação. Diversas linhas de psicoterapia. Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s Sistemas Monoaminérgicos Desde 1980, acredita-se que os transtornos afetivos estejam associados a uma diminuição de serotonina nos circuitos cerebrais, enquanto psicoses estariam relacionadas à disfunção dopaminérgica. Sistemas Monoaminérgicos De modo geral, todos ADs aumentam de alguma forma a neurotransmissão de aminas biogênicas (NA, DA, 5- HT) por meio de mecanismos pré- e pós-sinápticos. Sistemas Noradrenérgicos Projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex frontal envolvendo receptores pós-sinápticos alfa-2 e beta-1 relacionam-se a funções cognitivas, atenção, concentração, memória e humor.

4 Sistemas Noradrenérgicos Projeções noradrenérgicas do locus coeruleus para o córtex límbico relacionam-se a emoções, fadiga, energia e agitação. Síndrome da Deficiência Noradrenérgica Atenção diminuída; Concentração prejudicada; Deficiência de memória de trabalho; Lentificação do processamento das informações; Humor deprimido; Lentificação psicomotora; Fadiga. Sistemas Serotoninérgicos Projeções serotoninérgicas do núcleo da rafe para o córtex frontal, gânglios da base, hipotálamo, áreas límbicas e tronco cerebral seriam importantes para humor, obsessões/compulsões, comportamento alimentar, ansiedade/pânico e sono/função sexual. Circuitos Serotoninérgicos Síndrome da Deficiência Serotoninérgica Relação da NA e 5-HT versus Funcionalidade Humor deprimido; Ansiedade Noradrenalina Serotonina Sistema celular NA tegmentar dorsal Pânico; Fobia; Obsessões e compulsões; Fissura por comida e bulimia; Alteração do sono; Disfunção sexual Energia Interesse Motivação Concentração Função Cognitiva Ansiedade Depressão Dores Sintomas Físicos Impulsividade Libido Apetite Irritabilidade s Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182.

5 Eixo HPA Papel fundamental na resposta aos estímulos externos e internos, incluindo estressores psicológicos. Na depressão há desregulação do feedback negativo no eixo HPA levando à hipercortisolemia. Eixo HPA Hipoativação do sistema de estresse com secreção cronicamente reduzida de CRH levando a hiporreatividade patológica e feedback negativo intensificado do eixo HPA. Transtorno do estresse pós-traumático. Depressão sazonal. Depressão atípica. Síndrome da fadiga crônica. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Primeiros relatos de efeitos antidepressivos provocados farmacologicamente. Pacientes deprimidos em uso de iproniazida, um inibidor de monoaminaoxidase (IMAO), para tratamento de TB e AR. Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182. Carvalho LA et al. Neuropsychopharmacology 2008;33:3182. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Sequencialmente, vários estudos confirmaram a eficácia dos IMAO na depressão. Ensaios clínicos pioneiros no Brasil nos anos de Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Restrições relacionadas aos EAs, principalmente pelos riscos de interação medicamentosa e surgimento de outros ADs limitavam utilização dos IMAOs. Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Ao mesmo tempo, um fármaco derivado da fenotiazina abria nova perspectiva. Kuhn e cols., a partir de 1956, demonstraram os efeitos antidepressivos da imipramina. Paprocki J. Folha Medica 1966;55(3). Leme Lopes J. Folha Medica 1976;73(4). Kuhn R. J Suisse Med 1957;89:35-36.

6 Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Evolução dos Tratamentos Farmacológicos Padronização dos ADs ao acaso ADTs IMAOs Em 1964 foi descrita a capacidade da imipramina e outros derivados tricíclicos de inibir a recaptura neuronal da NA a nível sináptico. Teoria monoaminérgica das depressões. A última grande evolução na farmacoterapia da depressão foi a utilização nos anos de 1980 de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Maior eficácia e menos efeitos adversos do que os ADT e os IMAOs (melhor adesão). Mecanismos incertos da mediação de resposta aos ADTs ACh H1 H2 α1 Mecanismos creditados à mediação de resposta aos ADTs Estabilização direta da membrana Mecanismos creditados à mediação de resposta aos ADTs NA SE NA SE DA Efeitos psicológicos imediatos/ interferência além/diferente da eficácia antidepressiva Potencialização da via de inibição da recaptação Potencialização da via de inibição da degradação de enzimas Glowinski J et al. J Pharmacol Exp Ther 1965;149:43-9. Padronização dos ADs ao acaso Potencialização da via de inibição da recaptação ADTs IMAOs Potencialização da via de inibição da degradação de enzimas Refinamento e testagem das teorias dos mecanismos de ação dos antidepressivos NA SE NA DA SE Antidepressivos A eficácia dos ADs é comparável entre as diferentes classes. Antidepressivos Tricíclicos Inibidores não seletivos de recaptura de monoaminas. Inibição mista de recaptura da 5-HT/ NA. Imipramina ( mg/dia). Clomipramina ( mg/dia). Amitriptilina ( mg/dia). Nortriptilina (50-200mg/dia). Maprotilina (75-150mg/dia). ADs de geração avançada IRSNs Bupropiona ISRSs Antagonistas 5-HT 2

7 Antidepressivos Tricíclicos Antagonizam receptores colinérgicos muscarínicos, histaminérgicos H1 e alfa-adrenérgicos, causando constipação, retenção urinária, turvação visual, xerostomia, sedação, ganho de peso, hipotensão postural e taquicardia sinusal. Antidepressivos Tricíclicos São bem absorvidos por via oral, mas apresentam forte ligação a proteínas plasmáticas (mais de 95%). Esta ligação pode ser reduzida pela competição com outros fármacos, incluindo fenitoína e aspirina. Antidepressivos Tricíclicos Metabolização hepática pode gerar metabólitos ativos, que são posteriormente conjugados com ácido glicurônico e eliminados. Antidepressivos Tricíclicos Fármacos indutores do sistema microssomal hepático, como muitos anticonvulsivantes, barbitúricos e tabaco, aumentam o metabolismo dos ADTs. A meia-vida de eliminação pode chegar a 80 horas. IMAOs (MAO-A) Não seletivos e irreversíveis. Tranilcipromina (30-60mg/dia). Seletivos e reversíveis. Moclobemida ( mg/dia). IMAOs IMAOs apresentam risco de crises hipertensivas potencialmente graves em razão dos efeitos simpaticomiméticos da tiramina na dieta. Assim o uso de IMAOs requer restrições na dieta.

8 ISRSs Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina. Por sua ação mais seletiva apresentam perfil mais tolerável de efeitos adversos. ISRSs Marcou o início de uma era de grande seletividade farmacológica no tratamento da depressão. ISRSs Em 1987, a fluoxetina foi aprovada nos Estados Unidos e 4 anos depois já movimentava mais de 1 bilhão de dólares em venda anual. ISRSs Risco de interações com outras substâncias que afetam a transmissão serotoninérgica (ADTs e IMAOs). Hipertermia, rigidez muscular, colapso cardiovascular, alterações rápidas no estado mental e nos sinais vitais Síndrome Serotoninérgica ISRSs Ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas. Fluoxetina tem a maior meia-vida de eliminação, de um a três dias na administração aguda e de 4 a 6 dias no tratamento crônico. Os demais ISRSs apresentam meia-vida de eliminação entre 20 e 35 horas.

9 ISRSs Os efeitos adversos, em sua maioria, decorrem da ativação de receptores serotoninérgicos, 5-HT 2A, 5-HT 2C, 5-HT 3 e 5-HT 4. Acatisia, movimentos durante o sono e despertar noturno estariam associados a receptores 5-HT 2A. Confusão mental, ansiedade, pânico, vômito e aumento da motilidade intestinal aos demais subtipos. ISRSs Fluoxetina (RSE/ 5-HT 2C - 20 a 40mg/dia). Paroxetina (RSE/ RNA/ M1-20 a 40mg/dia). Sertralina (RSE/ RDO/ receptor σ1-50 a 150mg/dia). Citalopram (RSE/ H1-20 a 60mg/dia). Escitalopram (RSE - 10 a 30mg/dia). Fluvoxamina (RSE/ receptor σ1-100 a 200mg/dia). Antidepressivos Duais (IRSNs) Inibidores da Recaptação da 5-HT (RSE) e NA (RNA). Venlafaxina (primeiro desde 1994). Vantagem de atuar de modo simultâneo em diversos NTs implicados na gênese da ansiedade e depressão. Antidepressivos Duais Fármaco T1/2 (h) Dose Efeitos adversos (mg/d) Venlafaxina 5 a Disfunção sexual, sudorese, tontura, abstinência, PA Desvenlafaxina Náusea, xerostomia, constipação, fadiga, cefaleia Duloxetina 8 a Náusea proeminente Venlafaxina Inibe recaptação pré-sináptica da 5-HT e da NA. Fraca atividade como inibidor da recaptação da DA. Clinicamente significativo apenas em doses elevadas. Não tem ação sobre receptores muscarínicos, histaminérgicos ou adrenérgicos. Também não inibe a MAO. Venlafaxina de Liberação Prolongada (XR) Permite o uso em dose única diária Após administração oral, é absorvida mais lentamente pelo TGI do que a de liberação imediata Ingestão com alimentos retarda porém não compromete sua absorção Meia-vida da XR é de cerca de 11h Liberação imediata: 5h

10 Antidepressivos Duais ISRSNs, como a venlafaxina e a duloxetina, em doses mais baixas (até 100mg para venlafaxina e 30mg para duloxetina) predominantemente bloqueiam a recaptação de 5-HT. em doses mais altas (a partir de 125mg para venlafaxina e 40mg para duloxetina) começam a bloquear a recaptação de NA. ISRN Inibidor seletivo da recaptação de NA (ISRN). Reboxetina Primeiro inibidor verdadeiramente seletivo da recaptação de NA (ISRN) aprovado como antidepressivo no Brasil. Nos EU foi aprovado para TDAH devido a inconsistências de sua eficácia para tratar depressão em estudos americanos. Seletividade dos Antidepressivos Fatores para seleção de um AD Tratamento Nãoseletivo NAseletivo 5-HTseletivo Razão NA: 5-HT inibição da recaptação Reboxetina Maprotilina (aprox) Desipramina Imipramina Nortriptilina Amitriptilina Clomipramina Trazodona Fluoxetina Eficácia. Peso das evidências de suporte. Resolução dos sintomas físicos e emocionais. Mecanismo de ação. Tolerabilidade e efeitos adversos. Perfil de segurança. Baixa letalidade se risco de suicídio atual ou passado Custo. História de tratamento pessoal e familiar. A maioria das diretrizes clínicas recomenda que o tratamento com antidepressivos seja continuado por 4 a 6 meses após a recuperação para reduzir o risco de recaída em 50% Citalopram (aprox) Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s37-47.

11 Tratamento Diretrizes para a prática clínica recomendam que a duração mínima do tratamento com AD deve ser de 6-12 meses. Aproximadamente 30% dos pacientes descontinuam os medicamentos em 30 dias e mais de 40% em 90 dias. Razões para Descontinuação Precoce Falta de resposta ao tratamento. Estigma associado à doença psiquiátrica. Efeitos adversos. Pacientes não cumprem as prescrições. Depressão Maior Diferentes respostas a estímulos negativos Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s Juruena MF et al. Rev Bras Psiquiatr 2011;33:s Hamilton JP et al. Am J Psychiatry 2012;169: