Depressão no paciente diabético: diagnóstico e conduta

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1 Diretrizes SBD Depressão no paciente diabético: diagnóstico e conduta Introdução A avaliação da depressão é difícil em razão da fronteira imprecisa, e às vezes arbitrária, entre as formas clínicas, subclínicas e não patológicas. Essa dificuldade atinge o seu ápice quando se trata de um paciente com doença clínica. Neste caso, essas distinções se tornam ainda mais problemáticas, porque há uma base real para o sentimento de tristeza associado a uma doença clínica grave e, sobretudo, crônica e incapacitante. No caso, p. ex., de um paciente diabético, já quase cego e com insufi- ciência renal, muitas vezes é difícil saber se o seu pessimismo acerca do futuro é uma resposta realista à sua situação de vida ou uma manifestação de um transtorno depressivo. 1 Embora seja importante fazer a distinção entre transtorno depressivo e sintomas depressivos, acredita-se que há alguma similaridade, se não um continuum, entre a depressão clínica e a subclínica. Se nos limitássemos exclusivamente aos transtornos psiquiátricos dentro dos critérios definidos, teríamos de excluir estados subclínicos de disforia e estresse vivenciados por pacientes que se beneficiariam de uma intervenção terapêutica. 1 Em geral, quando se fala de depressão, está se referindo ao transtorno depressivo maior (TDM), que é um transtorno psiquiátrico com critérios diagnósticos bem definidos, segundo a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V), 2 que estão resumidos no Quadro 1. No contexto de uma doença clínica, o médico tem de diferenciar sintomas de depressão maior, não só daqueles de transtorno de ajustamento e Quadro 1 Critérios diagnósticos para episódio depressivo maior, segundo o DSM-V A Se no mínimo cinco dos sintomas abaixo estiverem presentes durante o período de duas semanas e representarem uma alteração a partir do padrão de funcionamento anterior, sendo pelo menos um dos sintomas (1) humor deprimido ou (2) perda do interesse ou prazer. Não correlacionar sintomas próprios de uma condição médica geral ou alucinações ou delírios incongruentes com o humor (1) Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, indicado por relato subjetivo (p. ex, sente-se triste ou vazio) ou observação feita por terceiros (p. ex.: chora muito). Em crianças e adolescentes, pode ser humor irritável (2) Acentuada diminuição do interesse ou prazer em todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias (indicado por relato subjetivo ou observação feita por terceiros) (3) Perda ou ganho significativo de peso sem estar em dieta (p. ex.: mais de 5% do peso corporal em um mês) ou diminuição ou aumento do apetite quase todos os dias. Em crianças, considerar incapacidade de apresentar os ganhos de peso esperados (4) Insônia ou hipersonia quase todos os dias (5) Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias (observáveis por outros, não meramente sensações subjetivas de inquietação ou de estar mais lento) (6) Fadiga ou perda de energia quase todos os dias (7) Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada quase todos os dias (não meramente autorrecriminação ou culpa por estar doente) (8) Capacidade reduzida de pensar ou de concentrar-se, ou indecisão, quase todos os dias (por relato subjetivo ou observação feita por outros) (9) Pensamentos de morte recorrentes (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio (continua) 349

2 Diretrizes SBD Quadro 1 Critérios diagnósticos para episódio depressivo maior, segundo o DSM-V (continuação) B Os sintomas causam um estresse clinicamente significativo ou um comprometimento no funcionamento social, ocupacional ou em outras áreas importantes C O episódio não é atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou outra condição médica D A ocorrência de um episódio depressivo maior não é melhor explicado por um transtorno esquizoafetivo, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno delirante ou outro transtorno específico ou inespecífico dentro do espectro da esquizofrenia ou outro transtorno psicótico E Nunca teve um episódio maníaco ou hipomaníaco de reação normal à doença, mas também daqueles que são manifestação direta da própria doença clínica. 1 Diversos estudos comprovam a associação entre depressão e diabetes, 3-5 (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Há fortes evidências de que a depressão em pessoas com diabetes aumenta o risco de complicações relacionadas. A depressão tem sido associada à hipoglicemia, 3 a complicações relacionadas com o diabetes, 6 bem como à percepção das limitações funcionais decorrentes do diabetes 7 (nível de evidência 2B, grau de recomendação BA). Um estudo brasileiro avaliou pacientes diabéticos tipo 2 e encontrou não apenas elevada prevalência de depressão, mas também correlação positiva entre a gravidade do quadro depressivo e a gravidade da polineuropatia diabética distal simétrica 8 (nível de evidência 1B, grau de recomendação A). A depressão passou a ser estudada como um dos possíveis fatores etiológicos do diabetes 9 e alguns estudos evidenciaram que a depressão prediz a ocorrência posterior de doença. 10,11 Na população geral, a depressão é responsável por piora na morbidade e na mortalidade, mesmo na ausência de diabetes 12 (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Um estudo demonstrou que a depressão seria um importante fator de risco para doenças micro e macrovascular, perda da autonomia e até mesmo mortalidade pelo diabetes 13 (nível de evidência 2A, grau 350 de recomendação B). A partir desse estudo, também foi postulada a existência de um efeito sinérgico entre a depressão e o diabetes, ou seja, o efeito das duas condições juntas seria maior do que apenas o somatório dos efeitos das mesmas 14 (nível de evidência 2A, grau de recomendação B). Outro estudo avaliou que os hábitos de vida (exercícios, controle do peso corporal e tabagismo) explicam uma parte considerável da associação entre depressão e controle glicêmico em diabéticos tipo 2 ao longo de cinco anos 15 (nível de evidência 2B, grau de recomendação B). A presença de depressão tem impacto negativo sobre o controle metabólico e, por outro lado, um mau controle metabólico pode piorar a depressão. 16 Uma extensa literatura enfatiza os riscos dessa comorbidade. Embora uma correlação causal entre essas relações não tenha sido até agora comprovada, sua consistência tem justificado um intenso empenho para identificar e tratar a depressão em pacientes diabéticos, com a presunção de que isto contribuiria para um melhor prognóstico da doença. Estudos recentes, no entanto, sugerem um quadro mais complicado e colocam em dúvida aquela presunção 4,5,15 (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Embora haja pesquisas que apontem uma prevalência de transtorno depressivo maior em diabéticos adultos, duas ou três vezes mais do que na população em geral, estudos mais recentes, que usam como critério diagnóstico entrevistas estruturadas, sugerem um aumento de prevalência de apenas 9% a 60%, dependendo do método de screening. 16 Mais comum do que o transtorno depressivo é o estresse emocional provocado pela doença (a reação emocional negativa a esse diagnóstico, as ameaças de complicações, as demandas de autocuidado, provedores não responsivos e/ou falta de suporte nas relações interpessoais). 17 Sintomas de depressão, como humor deprimido, diminuição do interesse, perda de energia, dificuldade de concentração, mas que não preenchem os critérios para TDM, são bastante comuns entre pacientes diabéticos e estão associados a uma diminuição do autocuidado. Além disso, o aumento do risco de complicações e mortalidade precoce não é limitado apenas àqueles com TDM, mas também se estende aos com sintomas de depressão subsindrômicos. Isso sugere mais uma relação crescente entre a gravidade dos sintomas depressivos e um pior prognóstico do diabetes do que um efeito da depressão per se. 17 As evidências de uma relação longitudinal entre TDM e hiperglicemia ao longo do tempo são mínimas, e mudanças em um deles não parecem, longitudinalmente, estar associadas a mudanças no outro. Inúmeros estudos mostram efeitos positivos da melhora da depressão em pacientes diabéticos, mas evidências mostrando um benefício glicêmico são, na melhor das hipóteses, raras. 17

3 Diretrizes SBD Há uma considerável confusão entre TDM, estresse emocional relacionado com o diabetes e sintomas depressivos. Um enfoque limitado à identificação do TDM pode restringir a capacidade de lidar com o estresse ligado ao diabetes. Embora não se possa negar o papel da depressão em pacientes diabéticos, essa abordagem focada apenas na identificação e no tratamento desse transtorno pode não melhorar o prognóstico do paciente diabético, a menos que sejam incorporadas estratégias dirigidas não só ao TDM, mas também à doença crônica. Sugere-se um modo de tratar alternativo que possa compreender que lidar com a experiência de ter diabetes requer uma abordagem específica para avaliação e tratamento. 17 O modelo conceitual atual, de forma implícita ou explícita, se baseia no corrente entendimento de que o estresse emocional do diabetes é um diagnóstico psiquiátrico TDM. Contudo, a maioria dos estudos se baseia em questionários de autoavaliação que analisam sintomas de estresse que frequentemente têm apenas uma fraca associação aos critérios diagnósticos para TDM. Com isso, eles podem indevidamente patologizar o estresse do paciente diabético. 17 Os pacientes diabéticos que apresentam sintomas depressivos e/ou estresse emocional podem, portanto, ser indevidamente classificados como tendo TDM, especialmente quando questionários de autoavaliação são usados. Por exemplo: 70% dos pacientes diabéticos com elevados escores de sintomas depressivos não preenchem os critérios para TDM com base em uma entrevista clínica estruturada. A abordagem baseada apenas em sintomas independentes do contexto (p. ex., diabetes, perda de emprego, dor, insegurança, incapacitação etc.) pode ofuscar a grande heterogeneidade dos quadros com sintomas depressivos e/ou estresse emocional. Esse modelo corrente de diagnóstico de TDM ignora o contexto e, quando aplicado ao paciente diabético, leva à subavaliação e subvalorização do impacto emocional provocado pela doença crônica na explicação dos sintomas emocionais. A importância do comprometimento funcional, em particular, bem como de fatores contribuintes para o estresse na doença crônica, tem um forte suporte empírico. 17 A aplicação desse modelo tem implicação na terapêutica, levando a uma abordagem limitada de tratamento da depressão clínica, que pode não ser apropriada para a maioria dos pacientes com estresse emocional. Por isso, aplicar os tratamentos existentes para TDM para a maior parte dos pacientes diabéticos que estejam experimentando estresse relacionado com a doença ou com sintomas depressivos pode ser pouco adequado e ineficaz. Portanto, a intervenção terapêutica não deve visar apenas ao tratamento da depressão (remissão ou melhora clínica do TDM com antidepressivos e/ou psicoterapia), mas também abordar e lidar com o estresse provocado pelos problemas de conviver com o diabetes. Uma abordagem abrangente da depressão no diabetes, bem como do estresse emocional, requer várias mudanças na maneira de tratar o paciente diabético. Primeiro, o estresse emocional deve ser considerado um componente comum da experiência do paciente diabético, e não uma comorbidade. Segundo, devido às influências recíprocas entre estresse emocional e autocuidado no diabetes, o estresse pode indicar um aumento do risco de mau resultado terapêutico. A intervenção não deve focar apenas o tratamento da depressão, mas também o estresse provocado pela doença, seu tratamento e possíveis complicações e limitações funcionais. Compreender os fatores relacionados com o diabetes que geram estresse emocional é crucial para o desenvolvimento de intervenções adequadas e com maior chance de sucesso. 17 Os níveis de estresse podem variar consideravelmente ao longo do tempo, seguindo ou precedendo mudanças nas condições do diabetes, e devem ser avaliados regularmente, como parte de um cuidado permanente e compreensivo da doença. Embora haja instrumentos de screening para estresse relacionados com diabetes, uma entrevista clínica versando sobre o estresse pode ser a abordagem mais sensível e efetiva. Ela evita falsos positivos e excessiva patologização do estresse sem caracterizar um transtorno psiquiátrico, o que ocorre com muitos instrumentos para detectar TDM, e permite uma avaliação do contexto que possa explicar os estresses que venham a ser relatados. Enquanto os antidepressivos são provavelmente ineficazes na maioria dos casos de estresse, a atividade física, as abordagens psicoterápicas e os grupos de discussão com a equipe encarregada do tratamento da diabetes podem ser extremamente eficazes. Por outro lado, dadas as implicações da comorbidade entre depressão e diabetes, é imprescindível a avaliação cuidadosa da sua ocorrência nos pacientes diabéticos. Considerando todos esses fatores já assinalados, o tratamento da depressão em comorbidade com o diabetes é considerado essencial. 16 Infelizmente, estudos demonstram que a depressão é subdiagnosticada, em especial nos pacientes com diabetes. Estima-se que apenas um terço dos diabéticos com depressão recebe diagnóstico adequado. 20 É importante ressaltar que, apesar disso, o diagnóstico e o tratamento adequados podem levar à remissão do quadro depressivo e, por sua vez, à diminuição dos riscos de morbidade e mortalidade. 351

4 Diretrizes SBD Quadro 2 Principais antidepressivos disponíveis no Brasil Classe do medicamento e princípio ativo Dose média habitual para adultos (mg/dia) Sedação Ação anticolinérgica Hipotensão ortostática Antidepressivos tricíclicos (ADTs) A Imipramina 150 a 200 Moderada Moderada Alta Amitriptilina 150 a 200 Alta Muito alta Moderada Nortriptilina 75 a 100 Moderada Moderada Menor dos ADT Clomipramina 150 a 200 Alta Alta Baixa Antidepressivos tetracíclicos A Maprotilina 150 a 200 Moderada Moderada Baixa Inibidores da monoamina oxidase (IMAO) Tranilcipromina 30 Muito baixa Alta Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) Fluoxetina 20 a 60 Muito baixa Nenhuma Muito baixa Paroxetina 20 a 40 Baixa Baixa Nenhuma Sertralina 100 a 150 Baixa Nenhuma Nenhuma Citalopram 20 a 40 Baixa Nenhuma Nenhuma Fluvoxamina 50 a 150 Baixa Nenhuma Nenhuma Escitalopram 10 a 20 Baixa Nenhuma Nenhuma Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRI) Venlafaxina 75 a 225 Baixa Muito baixa Muito baixa B Desvenlafaxina 50 a 200 Baixa Muito baixa Muito baixa Duloxetina 60 Baixa Muito baixa Muito baixa Inibidores de recaptação de dopamina e norepinefrina Bupropiona C 300 Baixa Muito baixa Muito baixa Inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina (NARI) Reboxetina D 8 a 10 Muito baixa Muito baixa Muito baixa Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos (NASSA) Mirtazapina 30 a 45 Alta Moderada Baixa Inibidores da recaptação de serotonina e antagonistas de serotonina (SARI) Trazodona E 150 a 400 Alta Muito baixa Moderada Adaptado e atualizado. 18 A: Todos os antidepressivos cíclicos possuem elevado potencial arritmogênico. B: A venlafaxina causa aumento da pressão arterial dose-dependente em alguns indivíduos. C: A bupropiona reduz significativamente o limiar convulsivo, devendo ser evitada em pacientes com histórico de síncopes e convulsões. D: Estudo de revisão sistemática e metanálise concluiu que a reboxetina é um antidepressivo ineficaz e potencialmente danoso para o paciente. 19 E: A trazodona está associada a arritmias cardíacas e priapismo. 352

5 Diretrizes SBD Um resumo das principais medicações utilizadas e de suas doses habituais pode ser visto no Quadro Conduta terapêutica A depressão, nos casos leves e moderados, pode ser tratada pelo médico não psiquiatra, a exemplo de outras patologias não complicadas (p. ex., hipertensão arterial leve). No entanto, casos de episódios depressivos graves, depressão com sintomas psicóticos, risco de suicídio e história de transtorno bipolar do humor devem ser encaminhados ao psiquiatra para avaliação e conduta 20 (nível de evidência 2A, grau de recomendação A). Além disso, sempre que o profissional não se sentir capaz de conduzir o tratamento do paciente ou após duas tentativas sem sucesso de tratamento da depressão, é indicada a consultoria de um psiquiatra ou o encaminhamento do paciente 20 (nível de evidência 2A, grau de recomendação A). Atualmente, existem mais de 30 psicofármacos com eficácia comprovada no tratamento de episódios depressivos. Os antidepressivos são divididos por mecanismo de ação em diferentes classes, sendo as principais: tricíclicos (ADT) e tetracíclicos; inibidores da monoamina oxidase (IMAO); inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS); inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRI); inibidores de recaptação de dopamina e noradrenalina; inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina; antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos (NASSA); e inibidores da recaptação de serotonina e antagonistas de serotonina (SARI). De acordo com as diretrizes da Associação Americana de Psiquiatria 21 e com as Diretrizes da Associação Médica Brasileira para o tratamento da depressão, 22 três fatores são fundamentais na escolha de um antidepressivo: eficácia comprovada no trata mento dos sintomas depressivos, preferência do paciente e perfil de efeitos colaterais, interações medicamentosas e tolerabilidade da medicação (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Cabe ressaltar que, com relação à eficácia antidepressiva, os antidepressivos são considerados equivalentes. Seguindo as diretrizes supracitadas, os ISRS são considerados os psicofármacos de primeira linha no tratamento de episódios depressivos, dada a sua eficácia comprovada, tolerabilidade e facilidade de emprego, por conta de efeitos colaterais pouco pronunciados e mais bem tolerados, além de custo razoavelmente acessível (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Os ISNS são também provavelmente seguros, mas há menos dados dando suporte ao uso desses antidepressivos. Evitar, se possível, os antidepressivos tricíclicos e os IMAO, por causa do aumento de peso e efeito sobre a glicose. Monitorar cuidadosamente a glicose sanguínea e a hemoglobina glicosilada quando o tratamento for iniciado, quando houver mudança de dose e depois da retirada (grau de recomendação A). 23 É fundamental ressaltar ao paciente que a resposta à medicação antidepressiva ocorre entre a segunda e a quarta semana de uso contínuo da medicação. 16 Dados da literatura demonstram que a melhora nas primeiras semanas de tratamento está associada à maior chance de resposta. 16 Do mesmo modo, a ausência de resposta após quatro semanas de tratamento com uma medicação específica diminui as chances de uma posterior redução de sintomas, embora alguns pacientes venham a apresentar respostas após seis a oito semanas de uso da medicação. A Resposta Recaída Remissão Recorrência Recuperação Normalidade Gravidade Sintomas Síndrome Cronicidade Fases do tratamento Aguda Continuação Manutenção Tempo Figura 1 Fases do tratamento antidepressivo. 353

6 Diretrizes SBD duração do tratamento deve compreender três fases: aguda, de continuação e de manutenção, conforme podemos ver na Figura A fase aguda compreende os primeiros dois a três meses e visa à diminuição dos sintomas depressivos (resposta) ou, idealmente, ao retorno completo ao nível de funcionamento pré-mórbido com completa ausência de sintomas (remissão). A fase de continuação vai até o sexto mês após o início do tratamento e tem como objetivo manter a melhora obtida, evitando novas recaídas de um mesmo episódio depressivo. Os índices de recaída são estimados entre 27% e 50% após seis meses de tratamento. 4 Se o paciente mantiver a remissão de sintomas ao final da fase de continuação, ele é considerado recuperado do episódio depressivo original. 24 A fase de manutenção tem como objetivo evitar a ocorrência de novos episódios depressivos (recorrência), sendo recomendada aos pacientes que apresentem probabilidades de recorrência 26 (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). A dose de antidepressivo usada nas fases de continuação e de manutenção deve ser a mesma utilizada na fase aguda, já que estudos com doses de manutenção equivalentes à metade das utilizadas na fase aguda demonstraram taxas mais altas de recorrência. 26 Cabe a ressalva de que um estudo recente acompanhou mais de 160 mil pacientes deprimidos tratados com antidepressivos e concluiu que o uso de doses de moderadas a altas por mais de dois anos está associado ao aumento do risco de surgimento de diabetes. Alguns antidepressivos apresentaram riscos maiores de desenvolver diabetes em longo prazo: amitriptilina, fluvoxamina, paroxetina e venlafaxina 16,23,27 (nível de evidência 2A, grau de recomendação B). O tratamento psicoterápico também é fundamental, sobretudo para os casos de depressão leve. Entre as diferentes formas de psicoterapia, aquelas que possuem estudos controlados e demonstram efetividade no tratamento de episódios depressivos são a psicoterapia cognitiva, 28 a psicoterapia interpessoal 29 e a psicoterapia de solução de problemas, 25 sendo que essas evidências se referem a casos de depressão de leve a moderada 24 (nível de evidência 1A, grau de recomendação A). Cabe ao psiquiatra a avaliação da indicação da psicoterapia, bem como o encaminhamento à mesma. Efeito dos antidepressivos sobre a glicose e o peso 23 Quadro 3 Recomendações e conclusões finais RECOMENDAÇÃO OU CONCLUSÃO Impacto da depressão no paciente diabético Importância do diagnóstico de depressão no diabético Evidência de sinergia entre depressão e diabetes na morbimortalidade Evidência de eficácia e tolerabilidade de antidepressivos ISRS na depressão Evidência de risco de desenvolvimento de diabetes com tratamento antidepressivo Necessidade de tratamento com dose e tempo adequados com antidepressivos ISRS: Tem um efeito favorável sobre os parâmetros diabéticos nos pacientes com diabetes tipo II. A necessidade de insulina pode ser reduzida. O uso da fluoxetina parece estar associado com a melhora nos níveis de HbA1c, redução da necessidade de insulina e perda de peso. Esse efeito sobre a sensibilidade à insulina é independente do seu efeito sobre o peso. A sertralina pode também reduzir a HbA1c e o seu efeito sobre o ganho de peso é incomum. 30 Com o uso da paroxetina pode haver ganho de peso em uma significativa minoria. 30 Vem-se acumulando evidências a partir de dados que apontam que o uso prolongado de ISRS pode provocar um modesto aumento do risco de diabetes. Tricíclicos: Estão associados com aumento do apetite, ganho de peso e hiperglicemia. Em um estudo, a nortriptilina melhorou a depressão, mas piorou o controle glicêmico em pacientes diabéticos. No entanto, a melhora geral da depressão tem um efeito benéfico sobre a HbA1c. O uso em longo prazo de tricíclicos pode aumentar o risco de diabetes. IMAO: Os IMAO irreversíveis (p. ex. tranilcipromina) tendem a causar episódios extremos de hipoglicemia e ganho de peso. Não há dados conclusivos sobre a moclobemida. GRAU DE RECOMENDAÇÃO (A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais. A A B A B A 354

7 Diretrizes SBD ISRNS: Não parecem alterar o controle glicêmico e têm um impacto mínimo sobre o peso. A duloxetina usada no tratamento da neuropatia diabética tem pouca influência sobre o controle glicêmico. Não há dados em depressão e diabetes. Os dados são limitados sobre a venlafaxina. Mirtazapina: A mirtazapina está associada ao ganho de peso, mas pouco se sabe sobre seus efeitos no diabetes. Ela não parece afetar a tolerância à glicose em pacientes deprimidos sem diabetes. Trazodona: Não há dados, embora se saiba que o ganho de peso é incomum. 23,30 Conclusão O diagnóstico e o tratamento da depressão em pacientes diabéticos são de grande importância, pois evitam consequências negativas, como baixa adesão ao tratamento, sedentarismo, isolamento social, ganho de peso, desinteresse pelo autocuidado, aumento do risco de complicações e conse quente pior prognóstico dessa comorbidade. Por outro lado, uma abordagem abrangente que distinga depressão clínica de estresse relacionado com a doença e que ofereça suporte emocional e manejo comportamental para o paciente diabético terá maior probabilidade de benefício clínico para a maioria dos pacientes com diabetes. Referências 1. Furlanetto LM, Brasil MA. Conferência clínica Diagnosticando e tratando depressão no paciente com doença clínica. J Bras Psiquiatr. 2006; 55(1): American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5. ed. Washington, DC: American Psychiatric Press, Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE et al. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2001;24: Renn NA, Feliciano L, Segal DL. The bidirectional relationship of depression and diabetes: A syste matic review. Clinical Psychology Review dec; 31(8): Wagner G, Icks A, Albers B et al. Type 2 diabetes mellitus and depressive symptoms: what is the cause of what? A systematic li terature review. Dtsch Med Wochenschr mar; 137(11): Lustmann PJ, Anderson RJ, Freedland KE et al. Depression and poor glycemic control: A meta-analytic review of the literature. Diabetes Care. 2000;23: De Groot M, Anderson R, Freedland KE et al. Association of depression and diabetes complications: a meta-analysis. Psychosom Med. 2001; 63: Moreira RO, Papelbaum M, Fontenelle LF et al. Comorbidity of psychiatric disorders and symme tric distal polyneuropathy among type II diabetic outpatients. Braz J Med Biol Res. 2007;40(2): Rubin RR, Peyrot M. Was Willis right? Thoughts on depression as a cause of diabetes. Diabetes Metab Res and Rev. 2002;18: Eaton WE, Armenian H, Gallo J et al. Depression and risk of onset of type II diabetes: a prospective population-based study. Diabetes Care. 1996;20: Kawakami N, Takatsuka N, Shimizu H et al. Depressive symptoms and the occurrence of type 2 diabetes among Japanese men. Diabetes Care. 1999;22: Wuslin LR, Vaillant GE, Wells VE. A systematic review of the mor tality of depression. Psychyosom Med. 1999;61: Black SA, Markides KS, Ray LA. Depression predicts increased incidence of adverse health outcomes in older Mexican Americans with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: Peyrot M. Depression: A quiet killer by any name. Diabetes Care. 2003; 26(10): Chiu CJ, Wray LA, Beverly EA et al. The role of health behaviors in mediating the relationship between depressive symptoms and glycemic control in type 2 diabetes: A structural equation modeling approach. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsley. Prescribing Guidelines. London: Informa, Gonzalez JS, Fisher L, Polonsky WH. Depression in diabetes: Have we been missing something important? Diabetes Care. 2011;34(1): Sadock BJ, Sadock VA. Terapias biológicas. In: Sadock BJ, Sadock VA (Ed.). Compêndio de psiquiatria: Ciências do comportamento e psiquiatria clínica. 9 a ed. Porto Alegre: Artmed, 2007; p Eyding D, Lelgemann M, Grouven U et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010; 341:c Lustman PJ, Harper GW. Nonpsychiatric physicians identification 355

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