Pró-Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão de Curso. Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão

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1 Pró-Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de Conclusão de Curso Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão Autor: Mariana Leite Neves Orientador: Esp. Débora Moraes Nunes Brasília - DF 2013

2 MARIANA LEITE NEVES Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão Monografia apresentada ao curso de graduação em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do título de Farmacêutico. Orientador: Esp. Débora Moraes Nunes Brasília 2013

3 CURSO DE FARMÁCIA COORDENAÇÃO DE TCC Ciência do Orientador Eu, Débora Moraes Nunes, professor(a) do curso de Farmácia, orientador(a) do(a) estudante Mariana Leite Neves, autor(a) do trabalho intitulado Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão, estou ciente da versão final entregue à banca avaliadora quanto ao conteúdo e à forma. Taguatinga: / / Prof. Esp. Débora Moraes Nunes

4 CURSO DE FARMÁCIA COORDENAÇÃO DE TCC Folha de Aprovação Monografia de autoria de Mariana Leite Neves, intitulada Síndrome Serotoninérgica: Uma Revisão, apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel em Farmácia da Universidade Católica de Brasília, em 22 de novembro de 2013, defendida e aprovada pela banca abaixo assinada: Prof. Esp. Débora Moraes Nunes Orientadora (Farmácia/Graduação) UCB Prof. Msc. Juliana Penso (Farmácia/Graduação) UCB Prof. Msc. Samara Haddad Simões Machado (Farmácia/Graduação) UCB Brasília 2013

5 AGRADECIMENTOS Gostaria de agradecer primeiramente à Deus, porque sem ele não estaria aqui, cursando esses sofridos porém agradáveis e gratificantes anos de graduação. A minha família, pois sem ajuda dela muitos obstáculos não seriam alcançados. Agradecer à Débora Nunes, uma ótima orientadora, prestativa e atenciosa. À diretora do curso e a todos os professores por passarem toda sabedoria e por serem pacientes. Agradeço aos meus amigos, tanto os que continuaram no caminho como os que ficaram para trás. A vida coloca pessoas extremamente especiais na nossa história. Obrigada à todos e que o caminho seja de vitória e sucesso para todos aqueles que merecem e lutam pelos seus sonho e objetivos.

6 Nossas dúvidas são traidoras e nos fazem perder o que, com frequência, poderíamos ganhar, por simples medo de arriscar. William Shakespeare

7 RESUMO A síndrome serotoninérgica é uma complicação medicamentosa que está se tornando conhecida mundialmente devido ao aumento do uso de substâncias que alteram a neurotransmissão serotoninérgica tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e inibidores de monoamina oxidades. O objetivo deste trabalho é realizar uma revisão narrativa sobre os principais aspectos da síndrome serotoninérgica e analisar a ocorrência de casos descritos na literatura. Os relatos de caso apresentam características importantes capazes de caracterizar a síndrome serotoninérgica, a presença de substâncias que alteram a neurotransmissão serotoninérgica; os sintomas clínicos que se encaixam em alterações neuromusculares, neurovegetativos e neuropsiquiátricos; assim como o tratamento que se inicia com a retirada do medicamento desencadeador da síndrome. Devido ao desconhecimento da síndrome serotoninérgica por alguns profissionais da área da saúde e o aumento da incidência nos dias atuais, notou-se a importância de uma revisão bibliográfica. Palavras Chave: Serotonina, Síndrome Serotoninérgica, Análise de casos, Antidepressivos, Interação medicamentosa.

8 LISTA DE ABREVIATURAS 5 HT 5 hidroxitriptofano/ Serotonina ATC Antidepressivo Tricíclico DA Dopamina IMAO Inibidor da moniamino oxidase ISRS - Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ISRSN - Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-noradrenalina MAO Monoamino oxidase NA Noradrenalina/Norepinefrina NMS Síndrome Neuroléptica Maligna SNC Sistema Nervoso Central SS Síndrome Serotoninérgica TDAH - Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade/ impulsividade TPH Triptofano hidroxilase VMAT - Transportador de monoaminas vesicular

9 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO OBJETIVOS OBJETIVO GERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS METODOLOGIA DESENVOLVIMENTO SEROTONINA Síntese, Funções, Neurotransmissão, e Isoformas da Monoamina Oxidase PRINCIPAIS FÁRMACOS QUE ALTERAM A NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA Inibidores do Armazenamento de Serotonina Inibidores da Degradação de Serotonina Inibidores da Recaptação de Serotonina Antidepressivos Tricíclicos (ATC) Os Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (ISRSN) Agonistas dos Receptores de Serotonina Antidepressivos Atípicos SÍNDROME SEROTONINÉRGICA Epidemiologia Da Síndrome Serotoninérgica Fisiopatologia Da Síndrome Serotoninérgica Manifestações Clínicas Da Síndrome Serotoninérgica Diagnóstico Da Síndrome Serotoninérgica Tratamento Da Síndrome Serotoninérgica Relato E Análise De Casos Clínicos De Pacientes Diagnosticados Com Síndrome Serotoninérgica CONCLUSÃO...40 REFERÊNCIAS... 42

10 10 1 INTRODUÇÃO Desde a sua descoberta, em 1946, como um agente regulador gastrointestinal e sua identificação em 1948 como um vasoconstritor, a serotonina (5-HT) já foi identificada como reguladora do humor, da atividade psicomotora, e de uma variedade de funções autônomas. Relacionados à neurotransmissão de serotonina, recentemente vários agentes foram acrescentados ao arsenal terapêutico psiquiátrico, como, por exemplo, agentes que atuam no bloqueio da recaptação de 5HT, incluindo a fluoxetina, sertralina e paroxetina. A relativa segurança destes agentes levou a utilização generalizada desses fármacos para tratamento de desordens depressivas e de ansiedade. No entanto, têm aumentado os relatos de uma patologia pontencialmente fatal, decorrente de atividade excessiva serotoninérgica, que é chamada de síndrome serotoninérgica (SS) (ABLES, 2010; MILLS, 1997; SKOP, 1994). O diagnóstico de SS foi elaborado com objetivo de promover a investigação de sua incidência e dos fatores que predispõem o desenvolvimento das manifestações características, que estão relacionadas com a instituição de um agente serotoninérgico conhecido ou a um aumento da sua dosagem. Os achados característicos incluem pelo menos três dos seguintes sintomas: alterações do estado mental (confusão, hipomania), agitação, hipertensão, incoordenação, mioclonias, hiperreflexia, tremor, calafrios, sudorese, diarréia ou febre. Outras etiologias podem produzir sintomas semelhantes, como o consumo de álcool, a retirada do ansiolítico, tétano, envenenamento por estricnina e a síndrome maligna dos neurolépticos. A SS tem sido relatada, na maioria das vezes, quando um inibidor de monoamina oxidase (IMAO) é utilizado em conjunto com um agonista 5-HT. E inibição da monoamina oxidase tem sido proposta como o precipitador primário da síndrome de serotonina. Os relatos de síndrome serotoninérgica estão aumentando, refletindo o crescente número de agentes serotoninérgicos disponíveis e a maior utilização desses fármacos na prática clínica. Isto pode também refletir em um aumento da consciência de diagnóstico da síndrome. O tratamento da síndrome da serotonina tem como primeiro objetivo interromper o uso de todos os agentes serotoninérgicos (ABLES, 2010; MILLS, 1997; SKOP, 1994). Devido ao desconhecimento da síndrome serotoninérgica por alguns profissionais da área da saúde e ao aumento da incidência nos dias atuais, notou-se

11 11 a importância de uma revisão bibliográfica sobre o assunto em questão, com intuito de reunir e sistematizar os conhecimentos a respeito da síndrome e revisar os relatos da mesma.

12 12 2 OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Revisar a Síndrome Serotoninérgica 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Revisar a Serotonina e sua funções. Revisar a neurotransmissão serotoninérgica e receptores. Revisar os agentes que alteram a neurotransmissão serotoninérgica. Verificar a epidemiologia da síndrome serotoninérgica. Verificar as manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica. Revisar tratamento e diagnóstico da síndrome serotoninérgica. Analisar relatos de caso já publicado, correlacionando os achados à Síndrome Serotoninérgica.

13 13 3 METODOLOGIA Para a elaboração da revisão bibliográfica, utilizou-se o método de pesquisa no qual foram selecionados livros, e artigos científicos das bases de dados do Portal de Periódicos CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior e BVS Biblioteca Virtual em Saúde. As consultas foram realizadas nos acessos Scielo (Scientific Eletronic Library Online), Science Direct, Micromedex, Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online) e Pubmed. Os relatores utilizados para a revisão, foram buscados nos Descritores de Saúde DECS e são eles: Síndrome Serotoninérgica, Serotonina, Psicofarmacologia de antidepressivos, Interações Farmacológicas entre medicações psiquiátricas, Serotonin Syndrome, Methylphenydate, Serotonin Reuptake Inhibitors, Serotonin Receptors, Serotoninergic Syndrome, Antidepressivos, Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina, Antidepressivos Atípicos, Serotonin Syndrome associated with antidepressives, Serotonin Syndrome in polypharmacy. Além dos relatores, um dos critérios para a inclusão na realização da revisão bibliográfica foi o ano de publicação, tendo como base referências do período de 1994 a Outro critério para inclusão foram os idiomas dos artigos que foram: inglês, espanhol e português.

14 14 4 DESENVOLVIMENTO 4.1 SEROTONINA Síntese, Funções, neutrotransmissão e isoformas da Monoamina Oxidase. A serotonina possui um papel importante no sistema nervoso, participando de funções como liberação de alguns hormônios, regulação do sono, temperatura corporal, humor, sistema cognitivo, apetite e função motora. Os neurônios serotoninérgicos do sistema nervoso central (SNC) estão localizados no núcleo mediano da rafe, indo desde o tronco cerebral até a medula (CINTRA, 2008; FEIJÓ, 2010). A serotonina é sintetizada a partir do triptofano, por meio da enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. Logo após, a L- aminoácido aromático descarboxilase irá converter o 5-hidroxitriptofano em 5-HT ou serotonina (Figura 1). O triptofano é um aminoácido essencial, caracterizado como aromático, importante tanto para os animais como para os homens. Sua importância não está vinculada apenas ao o crescimento normal e à síntese protéica, mas também a regulação de mecanismos fisológicos importantes (GOLAN, 2009; ROSSI, 2004). A figura 1 demonstra a da síntese de serotonina através do precursor Triptofano. A 5HT recém-sintetizada é levada do citoplasma até as vesículas sinápticas pelo VMAT (transportador de monoaminas vesicular). A neurotransmissão será iniciada por um potencial de ação no neurônio pré-sináptico, que produz a fusão da membrana plasmática com as vesículas sinápticas, por meio de um processo envolvendo aumento de Ca 2+ intracelular. Um transportador seletivo de 5HT (5-HTT) transportará a 5HT presente na fenda sináptica para dentro do neurônio. A 5HT pode estimular o auto-receptor 5HT 1D, e proporcionar uma inibição por retroalimentação. No caso da 5HT recaptada pode haver o sequestro em vesículas sinápticas pela VMAT ou a degradação pela monoamina oxidase (MAO) (Figura 2) (GOLAN, 2009; FEIJÓ, 2010).

15 15 Figura 1: Síntese de Serotonina. HN H 2 N O OH Triptofano O Triptofano hidroxilase HN NH 2 OH 5-hidroxitriptofano OH L- aminoácido aromático hidroxilase HN NH 2 5-hidroxitriptamina (Serotonina: 5HT) OH Fonte: Golan, 2009 Figura 2: Regulação pré-sináptica da neurotransmissão da serotonina. Fonte: Golan, 2009

16 16 A MAO está presente tanto no sistema nervoso central como nas plaquetas e no trato gastrintestinal entre outros, é uma enzima mitocondrial que tem a função de regular nos tecidos neurais, os níveis de monoaminas, inativando-as (GOLAN, 2009). As MAO s possuem duas isoformas específicas de substratos e inibidores, a MAO-A e a MAO-B. A MAO-A metaboliza principalmente a noradrenalina (Na) e a serotonina, já a MAO-B oxida preferencialmente a dopamina. A dopamina e triptamina são metabolizadas por ambas isoformas. Nos neurônios pré-sinápticos verifica-se a presença da MAO-A e da MAO-B, que se localizam na parte mais externa da mitocôndria, sendo que a MAO-B possui sua importância e principal isoforma nas plaquetas (GOODMAN, 2006). A serotonina pode se comportar como um neurotransmissor inibitório ou excitatório dependendo a que receptor se ligará. (RANG, 2007; KROEZE, 1998). Há determinações de múltiplos receptores de 5HT, sendo que em regra estão acopladas a proteína G, e uma exceção são os receptores 5HT 3 que são ionotrópicos (GOODMAN, 2006; KROEZE, 1998). Os receptores 5HT 1A estão localizados no núcleo da rafe e no sistema límbico, inibem a adenilil ciclase e também ativam um canal de K +. Nesse local, atuam como autoreceptores somatodendríticos com efeito inibitório nos corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos (GOODMAN, 2006; KROEZE, 1998). Há vários estudos sobre outros receptores de 5HT até o presente momento, mas o que se tem por certo são os receptores 5HT 1, 5HT 2, 5HT 3 e 5HT 4. Na figura 3, estão ilustrados os principais receptores de serotonina e suas respectivas classes de fármacos(hoyer, 1994).

17 17 Figura 3: Vias serotoninérgicas. Fonte: Isbister, PRINCIPAIS SUBSTÂNCIAS QUE ALTERAM A NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA Os alvos de ação de agentes que participam da alteração da transmissão serotonérgica são o armazenamento, a degradação e a recaptação de neurotransmissores além da modulação de receptores. Agentes que tendem a alterar o tônus serotoninérgico os quais possuem ações diversas sobre o cérebro tanto no humor, sono e/ou enxaqueca, que atuam no sistema gastrintestinal e na temperatura central e hemodinâmica (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). O quadro 1 lista as principais substâncias que aumentam a neurotransmissão serotoninérgica e, por isso, estão relacionados com o possível desenvolvimento da síndrome serotoninérgica, a ser descrita a seguir.

18 18 Quadro 1: Principais substâncias que alteram a neurotransmissão serotoninérgica. Mecanismo Antidepressivos Atípicos Inibidor da Degradação de Serotonina Inibidores do armazenamento de Serotonina Inibição da Recaptação da Serotonina Agonista do Receptor da Serotonina Substâncias Bupropiona, Trazodona, Mirtazapina e Nefazodona IMAOs Anfetamina Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina, Antidepressivos Tricíclicos, e Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina Buspirona e Ergotamina Fonte: Adaptado Suzuki, Inibidores do armazenamento de Serotonina A anfetamina, a metanfetamina e o metilfenidato deslocam a serotonina, também a dopamina (DA) e a noradrenalina de suas vesículas de armazenamento. Também são estimulantes do sistema nervoso central e agem em receptores alfa e beta adrenérgicos. Em casos de depressão atípica, tais estimulantes, que são indicados para indivíduos com problemas de concentração, podem ser utilizados como agentes de segunda linha (GOLAN, 2009; PARRA GONZÁLEZ, 2007; MARIZ, 2003). O metilfenidato é usado em tratamento de transtorno do déficit de atenção com hiperatividade/ impulsividade TDAH, para utilização em crianças e adolescentes (PASTURA, 2004). Outros tipos de derivados anfetamínicos são representados pela fenfluramina e a dexfenfluramina, anorexígenos que já foram amplamente prescritos. Um de seus efeitos adversos inclui a degeneração de neurônios serotoninérgicos Esses medicamentos tiveram seu registro cancelado por motivo de segurança A anfetamina e a metanfetamina são usadas, atualmente, principalmente como alucinógenos (ANVISA, 2011; MARIZ, 2003).

19 19 Fármacos dessa classe, por estimularem o SNC, possuem potencial para causar dependência, hipertensão arterial, angina de peito e infarto do miocárdio. Possuindo um grau elevado de risco em idosos (SOARES, 2008) Inibidores da degradação de Serotonina A MAO é a principal via de degradação da serotonina. Os inibidores das monoamino oxidases (IMAO s) possuem efeitos significativos sobre a neurotransmissão serotoninérgica, sendo uma das classes que tendem a estar envolvidas na síndrome serotoninérgica. Tem como indicação clínica para depressão e ansiedade. Fármacos dessa classe mais antigos e sem seletividade entre as isoformas da MAO como a iproniazida, fenelzina e isocarboxazida, resultam também numa subsensibilização de receptores α2- ou β-adrenérgicos e de receptores de serotonina. Os IMAO s mais recentes e seletivos para a MAO-A são a moclobemida, befloxatona e a brofaromina (MORENO, 1999; GOLAN, 2009). Os IMAO s possuem como efeito adverso de importância: hipotensão ortostática, diarréia, edema periférico, taquicardia e ansiedade. Tem-se o risco de crises hipertensivas devido à interação com a tiramina presente em alimentos (como queijos e vinhos, por exemplo) e medicações simpatomiméticas, o que limitava o seu uso clínico (SCALCO, 2002). Devido à insegurança, a utilização dos imao s foi interrompida devido especialmente à constatação de que também causam icterícia e nefrotoxicidade (MUNÕZ, 2008) Inibidores da Recaptação de Serotonina Outra classe importante que atua na neurotransmissão serotoninérgica e se relaciona com a síndrome serotoninérgica é a dos inibidores da recaptação de serotonina. Esta classe gera um aumento de 5-HT na fenda sináptica ou espaço extracelular. Existem basicamente três classes de inibidores: os antidepressivos tricíclicos (ATC), os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSN) (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007).

20 Antidepressivos Tricíclicos (ATC) São chamados assim devido à sua estrutura química comum, que consiste de três anéis: dois anéis aromáticos fixados a um anel de ciclo-heptano (figura 4). Os principais fármacos são: imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina e clomipramina; a única coisa que muda na mólecula é o radical (representado pela cor vermelha na figura) (GOODMAN, 2006). Figura 4: Estrutura da Amitriptilina. Fonte: Romeiro, O mecanismo de ação dessa classe em nível pré-sináptico é o bloqueio da recaptação de noradrenalina e serotonina, e em menor proporção dopamina (MORENO, 1999; PARRA GONZÁLEZ; 2007). Eles atuam sobre transportadores noradrenérgicos e serotoninérgicos, bem como bloqueiam receptores histaminérgicos, alfa-adrenérgicos, muscarínicos e dopaminérgicos. Sendo assim possuem efeitos adversos, como hipotensão ortostática, boca seca, tremores, constipação, taquicardia e aumento dos intervalos PR e QRS no eletrocardiograma. Também podem induzir sintomas neurológicos como tremor fino, e outros sintomas específicos em casos de excessiva estimulação adrenérgica (SCALCO, 2002; MORENO,1999).

21 21 Foram muito utilizados como padrão ouro no tratamento da depressão pela sua eficácia que foi demonstrada em estudos clínicos. Possuem eficácia em idosos, porém, a amitriptilina, devido ao forte efeito anticolinérgico e sedação, raramente é o antidepressivo de escolha no idoso (SOARES, 2008; SCALCO, 2002) Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina Houve uma revolução com a introdução dos inibidores seletivos, sendo a fluoxetina a primeira a ser implantada e largamente utilizada. Outros representantes dessa classe são: o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram. Seu mecanismo assemelha-se a ação dos ATC, porém atuam de forma mais seletiva para a recaptação de serotonina (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). Devido à pequena afinidade pelos receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, essa classe possui menores riscos em cardiopatas. Os efeitos adversos são relatados pela própria ação do fármaco nos transportadores de serotonina que são: náuseas, vômitos, diarréia, insônia, ansiedade, agitação, acatisia, tremor, cefaléia e disfunção sexual. É considerada primeira linha no tratamento da depressão (SCALCO, 2002; TURKEL, 2011) Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina Diferente dos ATC s, os fármacos dessa classe funcionam como inibidores seletivos da recaptação de 5HT e Noradrenalina (Na). Possuem fraca atuação sobre transportador de dopamina e só notou-se a atuação nesses receptores com doses elevadas do fármaco. Não apresenta afinidade por receptores adrenérgicos, receptores muscarínicos, ou histamínicos e também não atuam sobre a MAO (MORENO, 1999). Um exemplo de ATC é a duloxetina também se comporta bem, inibindo serotonina e norepinefrina, sendo utilizada para tratamento de dor neuropática, e outras síndromes onde prevalece a dor, e também é utilizada na depressão (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007; MICROMEDE ).

22 22 Evidências preliminares sugerem eficácia e tolerância em idosos, porém foram descritos casos de hiponatremia associados ao uso da venlafaxina, e casos de síndrome serotoninérgica relacionadas a tal fármaco (SCALCO, 2002) Agonistas dos Receptores de Serotonina Os receptores de serotonina tornam-se um alvo terapêutico de interesse, com utilização primariamente para tratamento de ansiedade e enxaqueca. Tem seu mecanismo de ação baseado na estimulação específica dos receptores de serotonina (5HT) incluindo 5HT 1B periférica e subtipos de 5HT 1D central e periférico. São úteis no tratamento da enxaqueca por exercer o seu efeito estimulante por vasoconstrição da artéria basilar e vasos sanguíneos da dura-máter e é esta ação que resulta no alívio da enxaqueca Um exemplo de fármaco é a buspirona, um agonista parcial de receptores serotonérgicos que possui fracas propriedades ansiolíticas e atua como agonista seletivo na 5HT 1A receptores pré sinápticos, localizados no núcleo da rafe e no sistema límbico. É o fármaco mais conhecido desta classe, tendo moderada afinidade para os receptores da dopamina e nenhuma afinidade significativa para os receptores de benzodiazepínicos (MICROMEDE ; GOODMAN, 2006; SANTOS, 2006; BIGAL, 2003; GOLAN, 2009). O alcalóide do esporão do centeio, ergotamina, menos seletivo, atua sobre o receptor 5HT 1R na vasculatura, alterando o fluxo sangüíneo intracraniano (MICROMEDE ; GOODMAN, 2006; SANTOS, 2006; BIGAL, 2003; GOLAN, 2009). Causam efeitos adversos como náuseas, problemas gastrintestinais, tontura, e podem causar dores na garganta, como também irritação nasal. A buspirona aumenta os efeitos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (MICROMEDE ;SANTOS, 2006) Antidepressivos Atípicos Os fármacos que tem tendência de interação com múltiplos alvos são classificados muitas vezes, como antidepressivos atípicos. A bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a trazodona são exemplos de substâncias dessa classe. São antidepressivos atípicos por não se encaixarem em outras classes. Se

23 23 caracterizam por serem mais novos do que os ATC, atuando em vários mecanismos diferentes, alguns deles possuem o mecanismo de ação desconhecido (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). A bupropiona atua de modo mecânico, como as anfetaminas, e tende a ser particularmente útil no tratamento da depressão atípica, tendo em vista que aumenta os níveis de serotonina e dopamina no cérebro. É o antidepressivo que possui menos efeitos adversos ligados à libido. Esse fármaco induz menor tendência para a mania, comparado com outros antidepressivos. A contra indicação principal deste fármaco é a presença de distúrbio convulsivo concomitante, devido ao fato de ocorrer diminuição do limiar convulsivo (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). A mirtazapina possui como mecanismo de ação, o bloqueio dos receptores 5HT 2A, 5HT 2C e o α 2 adrenérgico, diminui a neurotransmissão nas sinapses 5HT 2, enquanto isso aumenta a neurotransmissão da NE. Se comporta com um potente sonífero, bem como estimula o apetite, se caracterizando por ser um antidepressivo útil para a população idosa, devido a presença frequentemente de insônia e perda de peso nessa população (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). Temos como antidepressivos atípicos também a nefazodona e a trazodona, bloqueiam os receptores 5HT 2 pós-sinápticos. E apresentam poucos efeitos adversos e tem eficácia clínica semelhante, por causa de seus mecanismos de ação e alvos moleculares bastante heterogêneos (GOODMAN, 2006; PARRA GONZÁLEZ, 2007). Na figura 5, observa-se os locais de ação de cada classe de fármacos que alteram a neurotransmissão serotoninérgica: Figura 5: Ações dos medicamentos que alteram a neurotransmissão serotoninérgica. Fonte: Birmes, 2003.

24 24 A seguir um quadro (2) com os a tendência de alguns fármacos em causar Síndrome Serotoninérgica (MILLS, 1997): Quadro 2: Potencial de várias substâncias em causar Síndrome Serotoninérgica. Alto Médio Baixo Nenhum Acetaminofeno Amantadina Amitriptilina Bromocriptina Bupropiona Buspirona Carbamazepina Cisaprida Clomipramina Cocaína Codeína Citalopram Desipramina Dexfenfluramina Dextrometorfano Duloxetina Escitalopram Fenelzina Fenfluramina Fluoxetina Fluvoxamina Imipramina Isocarboxazida L-dopa LSD Lítio MDMA Meperidina Metoclopramida Mirtazapina Moclobemida Morfina Nefazodona Nortriptilina Ondansentrona Paroxetina Pentazocina Pergolida Salicilato Selegilina Sertralina Sumatriptano Tramadol Tranilcipromina Trazodona Venlafaxina Fonte: Adaptado Mills, 1997.

25 SÍNDROME SEROTONINÉRGICA A Síndrome Serotoninérgica pode ser definida como o conjunto de sintomas observados na administração de duas ou mais substâncias que agem na neurotransmissão serotoninérgica, podendo ser na recaptação, transporte, armazenamento ou ativação do receptor. É uma condição complexa que acontece quando a atividade serotoninérgica encontra-se em níveis elevados. É potencialmente fatal e envolve tanto receptores centrais de serotonina quanto periféricos (TURKEL,2001; SUZUKI, 2007). Costuma ocorrer com inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da monoamina oxidase, e, em menor escala, com opióides e sumatriptano, usualmente utilizados em combinação (TURKEL, 2001). Não caracteriza-se como uma reação medicamentosa idiossincrática, que equivale a uma característica comportamental ou estrutural peculiar a um grupo ou a um individuo em especial, mas uma manifestação do excesso de serotonina que abrange uma variedade de características clínicas que variam de pequenos sintomas até a morte (THANACOODY, 2007). A descrição da síndrome ocorreu em 1960, em animais de laboratório nos quais houve a administração concomitante do L-triptofano e de inibidores da monoamino oxidase. Notou-se, então, manifestações como alterações do estado mental, neuromuscular, hiperatividade e até instabilidade autonômica. Após esse primeiro relato em laboratório, ocorreram vários ao longo da história em humanos, muitos deles fatais (CINTRA, 2008). A síndrome serotoninérgica pode ter ocorrido inicialmente no século II quando um surto de ergostismo convulsivo foi descrito como distorção de troncos e membros, flexão do tornozelo, sonolência, mania, alucinações, sudorese, diarreia, febre, rigidez muscular, espasmos, e contratura generalizada, o que indica um estado hiper-serotoninérgico. A síndrome, que ficou conhecida como ergotismo, deuse pela ingestão de centeio que continha Claviceps purpurea, um fungo que produz alcalóides do esporão de centeio, tais como a ergotamina, agonista de receptores 5- HT 1 e de 5-HT 2 (GANETSKY, 2005). Na clínica, a maior dificuldade na identificação da síndrome seria o fato dos sintomas leves poderem facilmente ser ignorados, e um aumento na dose do agente

26 26 causador ou uma adição de um agente pró-serotonérgico, poderia provocar uma piora clínica (BOYER, 2005). Um grande número de agentes e combinações de substâncias foram associadas à síndrome serotoninérgica, incluindo os IMAO, os antidepressivos tricíclicos, os ISRS, os analgésicos opiáceos, os medicamentos de venda livre utilizados para tosse, os antibióticos, os anorexígenos, os antieméticos, as antimigranosas (anti-enxaqueca), as drogas de abuso, como o ecstasy, a cocaína e a anfetamina e, por fim, alguns produtos fitoterápicos (DVIR, 2007) Epidemiologia Da Síndrome Serotoninérgica A ocorrência da síndrome serotoninérgica está aumentando, refletindo o crescente número de agentes serotoninérgicos disponíveis e a maior utilização destes fármacos na prática clínica. Isto pode, também, refletir um aumento da consciência de diagnóstico da síndrome (ABLES, 2010). O primeiro caso documentado de síndrome serotoninérgica foi publicado em Na ocasião, um paciente bipolar em uso de doses terapêuticas de um antidepressivo tricíclico (ATC) e um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), recebeu uma única dose de L-triptofano, desenvolvendo mioclonias generalizadas e movimentos oculares rápidos que se resolveram naturalmente depois de 24 horas. Em 1991, foi realizada uma revisão de 38 casos humanos de síndrome serotoninérgica, em que o L-triptofano, anteriormente utilizado para potencializar os efeitos de IMAOs na depressão, foi a causa para a maior parte dos casos (GANETSKY, 2005). No ano de 2002, o Sistema Americano de Vigilância de Exposição Tóxica, recebeu descrições de casos de síndrome serotoninérgica baseados em práticas de internação, e nos departamentos de emergência, que informaram casos de exposição a fármacos seletivos de recaptação da serotonina, que causaram efeitos tóxicos em 7349 pessoas e resultaram em 93 mortes. A avaliação da prevalência da síndrome serotoninérgica na dosagem terapêutica baseou-se em estudos pós comercialização (BOYER, 2005; CINTRA, 2008). As características da síndrome serotoninérgica, em superdosagem aguda, desenvolvem-se em cerca de 15% e 30% dos pacientes que utilizam em excesso os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e venlafaxina

27 27 respectivamente. Os casos mais graves foram observados quando inibidores da monoamina oxidase, foram administrados em conjunto com os ISRSs, antidepressivos tricíclicos ou venlafaxina (THANACOODY, 2011) Fisiopatologia Da Síndrome Serotoninérgica A localização e o subtipo do receptor desempenham um papel fundamental na determinação da ação fisiológica da serotonina. O estímulo de receptores 5HT 1A irá resultar em efeitos ansiolíticos e antidepressivos. Em contra partida, a estimulação de 5HT 2 pode ser responsável por induzir alucinações. A ondansetrona, antagoniza receptores 5HT 3, produz efeito antiemético (GANETSKY, 2005). A estimulação excessiva dos receptores 5HT 1A e 5HT 2A do tronco cerebral e da médula espinhal têm sido relacionado à síndrome, no entanto a contribuição de qualquer um dos receptores para a síndrome clínica permanece incerta. Recentemente, assumiu-se que a estimulação dos receptores 5-HT 1A tem papel predominante (GANETSKY, 2005). Além da 5HT central, efeitos periféricos da estimulação de receptores 5HT e de outros sistemas neurotransmissores contribuem para os sintomas da síndrome. A estimulação do receptor 5HT 4 gastrointestinal, por exemplo, desencadeia vômitos e diarreia. A hipertensão arterial ocorre devido à liberação central de catecolaminas, bem como estimulação periférica 5HT 1B, 5HT 1D e 5HT 2. Foi relatado um aumento das concentrações de noradrenalina no fluido cefalorraquidiano em 4 indivíduos que desenvolveram a síndrome, sugerindo que a hiperatividade autonômica pode ser devida ao aumento de noradrenalina no sistema nervoso central (GANETSKY, 2005) Manifestações Clínicas Da Síndrome Serotoninérgica A síndrome serotoninérgica é baseada numa tríade de sintomas: neuropsiquiátricos, neuromuscular e os neurovegetativos que estão relacionados à instabilidade autonômica (figura 6). Os sinais e os sintomas variam muito em sua diversidade e gravidade, portanto, o avaliador possui apenas de uma forte suspeita clínica e a exclusão de outras condições médicas e psiquiátricas (CINTRA, 2008; MILLS, 1997).

28 28 Figura 6: Tríade de sintomas. Fonte: Apud Sternbach Cintra, As manifestações clínicas são variáveis podendo ser desde ligeiro tremor até diarréia, podendo passar despercebidos. Porém podem ocorrer contrações musculares, instabilidade autonômica, como exemplo, tremores, midríase ou reflexos ativos e excessivos, podendo levar ao coma ou até à morte. O início dos sintomas pode ser relativamente rápido, em média minutos desde o uso do agente causador até a intoxicação, conforme ilustração na figura 7 (CINTRA, 2008; BOYER, 2005). Figura 7: Espectro de manifestações clínicas da síndrome serotoninérgica. Fonte: Cintra, Os pacientes com a síndrome podem facilmente adotar um comportamento peculiar caracterizado por rotação repetitiva da cabeça com o pescoço. Um paciente com um caso grave da síndrome serotoninérgica pode ainda, ter hipertensão grave e taquicardia, que podem culminar em choque. Esses pacientes podem ter delírio, bem como rigidez muscular e hipertonia. O aumento do tônus muscular é

29 29 consideravelmente maior nas extremidades inferiores. Em casos graves, a hiperatividade muscular pode gerar uma temperatura de mais de 41,1 C, podendo ocorrer alterações laboratoriais que incluem acidose metabólica, rabdomiólise, níveis séricos elevados de aminotransferase e creatinina, convulsões e disseminada coagulação intravascular (figura 8). Essas alterações surgem, muitas vezes, como consequência da hipertermia mal tratada (BOYER, 2005). Figura 8: Alterações clínicas na síndrome serotoninérgica. Fonte: Cintra, Diagnóstico Da Síndrome Serotoninérgica Os critérios utilizados para diagnóstico da síndrome serotoninérgica foram originalmente propostos em Os critérios originais eram insensíveis quando aplicados nos casos mais graves da síndrome. Existem, portanto, critérios mais específicos para identificação da síndrome, a história da medicação completa, por exemplo, deve ser precisa e fundamental ao fazer o diagnóstico (MILLS, 1997; ABLES, 2010). O quadro 2 representa os critérios para diagnóstico da síndrome serotoninérgica:

30 30 Quadro 2: Critérios de Diagnóstico da Síndrome Serotoninérgica 1- Início ou aumento da dose de um fármaco que aumente a atividade da serotonina ou a sua disponibilidade no Sistema Nervoso Central. 2- Ausência de substância de abuso, causas infecciosas ou metabólicas que possam explicar os achados clínicos. 3- Inexistência de início recente de tratamento ou aumento da dose do neuroléptico. 4- Pelo menos 3 dos seguintes sinais e sintomas: - alteração do estado mental - ataxia - agitação - arrepios - diarreia - febre - mioclonia - tremor - hiperreflexia Fonte: Adaptado Cintra, A síndrome serotoninérgica é frequentemente confundida com a síndrome neuroléptica maligna. Portanto, SS e NMS podem realmente apresentar dois caminhos diferentes, com o mesmo fim clínico. Já na síndrome anticolinérgica os pacientes tem reflexos normais e demonstra um quadro tóxico de midríase; delírio e agitação; mucosa oral seca; pele eritematosa quente e seca; retenção urinária, e uma ausência de peristalse. Ruídos intestinais hiperativos juntamente com anormalidades neuromusculares, sudorese e cor da pele normal (MILLS,1997; ABLES, 2010). A rigidez muscular, que é uma das marcas da síndrome serotoninérgica, estava ausente nos critérios originais, por isso os critérios foram revistos e adaptados, de tal forma haver a exclusão de manifestações clínicas e assim diagnosticar a síndrome, estão representados no quadro 3, são considerados mais sensíveis e específicos para detecção e diferenciação da síndrome serotoninérgica (MILLS,1997).

31 31 Quadro 3: Critérios de Diagnóstico Revistos para a Síndrome Serotoninérgica. 1- Co-ocorrência entre o início ou aumento da dose de um fármaco serotoninérgico, e surgimento de pelo menos 4 sintomas maiores ou 3 sintomas maiores e 2 menores. Sintomas Maiores Sintomas Menores Sintomas neuropsiquiátricos Confusão Mental Alteração do Humor Agitação Insônia Semi-coma/coma Sintomas Neuromusculares Mioclonia Tremor Arrepios Descoordenação Midríase Acatisia Rigidez Hiperreflexia Sintomas Neurovegetativos Febre Taquicardia Diarreia Sudorese Hiper/Hipotensão Taquipnéia 2- As características clínicas descritas nos primeiros critérios não são parte integrante de uma perturbação psiquiátrica subjacente, com inicio antes da síndrome serotoninérgica. 3- Foram excluídas outras etiologias. 4- Não foi iniciado o tratamento com neuroléptico ou a sua posologia foi aumentada antes do surgimento dos sinais clínicos. Fonte: Adaptado Cintra, O diagnóstico de síndrome serotoninérgica é de exclusão. A síndrome não está associada à sintomas específicos ou testes laboratoriais confirmatórios. O diagnóstico depende, então, da identificação de instabilidade autonômica, sinais neuromusculares e cognitivos-comportamentais. As dificuldades nesse diagnóstico resultam de três fatores: a natureza das manifestações devido à causas variadas, a aplicação restritiva nos critérios diagnósticos, e o desconhecimento da síndrome e de seus sintomas. Há dificuldade, também, pelo fato da semelhança de sintomas com outras síndromes como, por exemplo, a síndrome anticolinérgica (CINTRA, 2008; ABLES, 2010).

32 32 O diagnóstico como dito anteriormente, é clínico. Os critérios clássicos para detectar a síndrome estão relacionados ao inicio ou aumento da dose do fármaco aumentando a atividade da serotonina ou a sua disponibilidade no sistema nervoso central; e a presença de pelo menos 3 dos seguintes sinais e sintomas: alteração de estado mental, tremor, febre, reflexos ativos ou excessivos, agitação, arrepios, diarreia, mioclonia e\ou ataxia (figura 9) (CINTRA, 2008). Figura 9: Fluxograma para diagnóstico da síndrome serotoninérgica. Fonte: Boyer, No momento, a melhor maneira de fazer o diagnóstico da síndrome continua sendo a suspeita clínica baseada em uma história de exposição ao agente causador que aumente a atividade da serotonina no sistema nervoso central combinada com sinais e sintomas consistentes, bem como a exclusão de outras possíveis causas. Isso nem sempre é uma tarefa fácil, porque pode ser um desafio observar os casos mais graves da síndrome serotoninérgica, e diferenciá-las de outras etiologias potenciais. Na síndrome serotoninérgica a história farmacológica esta relacionada ao uso excessivo do fármaco ou substância serotoninérgica com intervalo menor que 12 horas até o inicio do sintomas, ocorrendo agitação ou coma, hipertensão arterial,

33 33 taquicardia, taquipnéia e hipertermia que são sintomas presentes nas síndromes neuroléptica maligna (NMS), síndrome anticolinérgica, e hipertermia maligna. A NMS é observada mais frequentemente após um aumento rápido na dosagem de um neuroléptico. Os sintomas relacionados a essa síndrome aparecem no prazo de 7 dias em 66% dos casos. Alguns fatores de risco como: desidratação, agitação, transtornos cerebrais orgânicos são associados com o desenvolvimento da síndrome após uma breve exposição aos agentes neurolépticos (CINTRA,2008; MILLS, 1997; ABLES, 2010) Tratamento Da Síndrome Serotoninérgica O tratamento da síndrome da serotonina tem como primeiro objetivo, interromper todos os agentes serotoninérgicos. O tratamento de suporte é o de escolha na maioria dos casos, tendo em vista que terapias específicas irão depender da gravidade da síndrome. Como tratamento de suporte, incluem-se fluidos intravenosos para hidratação e facilitação da diurese. Também pode ser usado tratamento com benzodiazepínicos com objetivo de evitar a agitação, nesse caso o diazepam. O diazepam é o agente mais estudado e parece melhorar a sobrevivência em modelos animais por tornar menos agudos os sintomas hiperadrenérgicos (DVIR, 2007). Casos moderados da síndrome se beneficiam com a administração de antagonistas de 5-HT 2A, como ciproheptadina utilizada para bloquear o efeito da serotonina nos receptores serotoninérgicos, pode ser utilizado também no tratamento da síndrome, antagonistas dos receptores de histamina, podendo ser utilizada a clorpromazina que é um neuroléptico antagonista de 5-HT 1A e 5-HT 2 (DVIR, 2007; MILLS, 1997). Os casos graves por hipertermia (temperatura 41,1 C) são tratados com as terapias de suporte e bem como possível intubação e sedação (DVIR, 2007) Relato De Síndrome Serotoninérgica A síndrome serotoninérgica possui uma gama de manifestações clínicas que tendem a diferenciá-la de outras síndromes. Nos relatos de caso é possível identificar os fatores predisponentes, o número de casos, o tipo de manejo na

34 34 síndrome serotoninérgica, como também o tratamento e o diagnóstico adequado. Seguem alguns relatos sobre síndrome serotoninérgica (ISBISTER, 2007). Relato 1 Homem, 50 anos, foi internado no hospital apresentando hiperidrose, náuseas, vômitos e diarréia. Fazia uso de fluoxetina (120 mg por dia). A dose de fluoxetina tinha sido aumentada. O paciente estava agitado, tinha insônia, hiperreflexia, mas os sinais neurológicos focais não estavam presentes. A pressão arterial medida correspondia há 155/80 milímetros de mercúrio, e frequência cardíaca correspondente a 96 batimentos por minuto, taxa respiratória de 20 respirações / min e sua temperatura, 37,2 C. Os resultados dos exames laboratoriais detectaram valores normais para o potássio, a glicose, a função hepática, para os testes de função renal, e a taxa de sedimentação de eritrócitos. Não havia presença de álcool no sangue. O eletrocardiograma (ECG), a radiografia do tórax, a gasometria e uma tomografia de crânio não demostraram nenhuma anomalia (BIRMES, 2003). Relato 2 Sexo feminino de 50 anos depressiva, foi admitida no hospital devido à agitação, insônia e tremores. Fazia uso de citalopram (20 mg por dia), prazepam (10 mg por dia). A pressão arterial 135/70 mmhg, freqüência cardíaca 130 bpm / min, a frequência respiratória de 32 ciclos / min e a temperatura do corpo correspondia à 37 C. Apresentava confusão, hiperidrose, hiperreflexia e mioclonia, sem sinais neurológicos focais. Os eletrólitos sanguíneos eram normais, os leucócitos 13,3 x 109 / L e a creatina quinase total de 494 U / L (MB isoenzima fracção <6%). O nível de aldolase, dos testes de função hepática, os níveis de creatinina, hemoglobina, plaquetas e fibrinogênio encontravam-se normais. Testes qualitativos de plasma para o álcool, carbamatos, salicilatos, paracetamol, barbitúricos, benzodiazepínicos e antidepressivos tricíclicos foram negativos. O ECG indicou taquicardia. Os resultados da tomografia de crânio foram normais (BIRMES, 2003).

35 35 Relato 3 Mulher caucasiana 53 anos de idade, com histórico psiquiátrico de depressão, ansiedade e dependência intravenosa de opiáceos, apresentou-se na Universidade de Massachusetts Medical Center, com mudanças no estado mental. Fazia uso de fluoxetina de 40 mg por dia, 5 mg de olanzapina e metadona de 50 mg por dia. Recentemente, foi adicionado a bupropiona 150 mg por dia, por causa da crise depressiva persistente. A paciente parou de tomá-lo há 4 dias antes do ocorrido devido ao aparecimento tremores. Foi diagnosticada com delírio e pneumonia, e logo após a admissão, ela necessitou de intubação e internação numa unidade de terapia intensiva. Durante sua internação, a fluoxetina foi descontinuada. Dez dias depois, seu estado mental melhorou e recebeu alta do hospital, com diagnóstico final de delírio secundário à infecção e pneumonia. No entanto, ela foi incapaz de voltar ao trabalho após a sua doença, e o tremor não foi solucionado. Cinco semanas depois, retornou ao departamento de emergência, queixando-se de piora gradual do tremor (DVIR, 2007). A paciente relatou duas semanas de tremor progressivo, dificuldade em andar, diarréia, sudorese, insônia e alterações do estado mental, que inclui alucinações visuais de um bebê em seu quarto. Seus medicamentos incluídos neste momento foram: olanzapina 5 mg por dia, metadona 50 mg por dia, e venlafaxina de libertação prolongada 75 mg por dia, que foi iniciado por seu psiquiatra ambulatorial após sua internação anterior. Foi observado um tremor de baixa amplitude em sua cabeça, pescoço e mãos, bem como sudorese, fala arrastada, magra, mioclonia nas extremidades. Ela estava significativamente hipertensiva com uma pressão arterial de 182/107 mmhg, e taquicardia, com uma frequência cardíaca de até 127 batimentos por minuto. Foi diagnosticada provisoriamente com síndrome serotoninérgica. A olanzapina e venlafaxina foram interrompidas, e a paciente foi tratada com diazepam e metoprolol. Recebeu alta do hospital, e três dias depois, teve melhora completa dos sintomas (DVIR, 2007). Relato 4 MRA, 49 anos, sexo feminino, procurou auxílio médico apresentando cefaléia tipo tensão episódica e quadro depressivo, com duração de aproximadamente um ano. O exame neurológico e a tomografia computadorizada de crânio, estavam normais. Iniciou-se o uso de paroxetina 10 mg por dia, reajustada após 5 dias do

36 36 início do tratamento para 20 mg. Após o reajuste, a paciente apresentou um quadro abrupto de sudorese fria, hipertemia (38ºC), hipotensão arterial, diaforese, palidez, sensações parestésicas pelo corpo, agitação psicomotora. O quadro acompanhou com contrações musculares mioclônicas abruptas e generalizadas nos membros superiores e inferiores, axiais e da face, com predomínio do hemicorpo direito. A paciente permaneceu internada por 48 horas, tendo sido suspensa a paroxetina e iniciado o uso de diazepam, 10 mg diárias, com melhoria das mioclonias generalizadas. Após três dias a paciente foi avaliada e observou-se persistência de episódios de mioclonias focais na hemiface direita e por vezes no membro inferior direito. A paciente não relatava o uso de alimentos contendo triptofano. Os episódios de mioclonias chegavam a durar 10 minutos. Foi administrado clonazepan (Rivotril ), 0, 75 mg por dia, com melhora gradual dos episódios mioclônicos ao longo de 45 dias seguintes. Um eletroencefalograma (EEG) realizado neste período estava com resultado normal (CAVALLAZZI, 1999). Relato 5 Mulher, 42 anos com histórico de depressão tratadas com moclobemida e sertralina. Apresentou ao departamento de emergência 2 horas após a ingestão de moclobemida 1050 mg, sertralina 750 mg, e diazepam 54 mg. No exame inicial, a paciente estava afebril e sonolenta, mas rosada. Os sinais vitais apresentaram, pressão arterial 119/60 mmhg, frequência cardíaca 110 batimentos / min, e respirações 18 respirações por minuto. Três horas após a administração o paciente queixou-se de náuseas, vômitos, e seu "queixo estava rígido." Apresentou sudorese, estava inquieto, agitado e confuso. Os membros estavam rígidos. Foi administrado ciproheptadina 8 mg, através de uma sonda nasogástrica. Depois de duas horas de tratamento a rigidez do paciente e a postura anormal cessou. O paciente mantevese bem e recebeu alta do hospital 36 horas após a administração da ciproheptadina (GRAUDINS, 1998). A síndrome serotoninérgica é caracterizada, como descrito anteriormente, pela presença de várias características clínicas, englobadas em três grandes grupos: estado mental alterado, disfunção autonômica, neuromuscular e hiperatividade, o que foi encontrado nos casos clínicos descritos. As manifestações observadas nos casos de síndrome serotoninérgica incluíam agitação, delírio, coma,

37 37 midríase, sudorese, sintomas gastrintestinais, hipertermia, alteração da pressão arterial, tremores, rigidez, mutismo, e uma contratura dolorosa da mandíbula. A mioclonia costuma ocorrer de forma grave, como ocorreu no caso 4. Os casos relatados possuem características clínicas comuns entre eles, porém em cada caso uma manifestação clínica mostrou-se mais grave do que em outros, como por exemplo, no caso 1 a hiperidrose e a hiperreflexia foram mais relevantes, no caso 2 a agitação e os tremores, no caso 3 o sintoma mais relevante foram os tremores que dificultaram a paciente andar, já no caso 4, como já citado, a mioclonia focais nas hemifaces e no caso 5 rigidez dos membros. No quadro 4 pode-se observar as principais manifestações clínicas que auxiliaram no diagnóstico da síndrome serotoninérgica nos casos relatados (GRAUDINS, 1998; CAVALLAZZI, 1999; DVIR, 2007; BIRMES, 2003). Quadro 4: Características clínicas apresentadas pelos pacientes dos relatos de caso. Relato de Caso Características clínicas Caso 1 Hiperidrose, náuseas, vômitos, diarréia agitado, tinha insônia e hiperreflexia. Caso 2 Agitação, insônia, tremores, confusão, hiperidrose, hiperreflexia e mioclonia. Caso 3 Tremor progressivo, dificuldade em andar, diarréia, sudorese, insônia e alterações do estado mental, que inclui alucinações visuais Caso 4 Caso 5 Fonte: Graudins, 1998; Cavallazzi, 1999; Dvir, 2007; Birmes, Um quadro abrupto de sudorese fria, hipertemia (38ºC), hipotensão arterial, diaforese, palidez, sensações parestésicas pelo corpo, agitação psicomotora, contrações musculares mioclônicas abruptas e generalizadas nos membros superiores e inferiores, axiais e da face. Náuseas, vômitos, e seu "queixo estava rígido, apresentou sudorese, estava inquieto, agitado e confuso. Os membros estavam rígidos. Concomitantemente com a utilização de um conhecido agente serotoninérgico, pelo menos três dos critérios utilizados no diagnóstico proposto anteriormente, estavam presentes: agitação, alterações do estado mental, sudorese,

38 38 mioclonia, diarréia, febre, hiperreflexia, tremor ou incoordenação. Como observados os fatores predisponentes para desencadear a síndrome serotoninérgica foi a utilização de antidepressivo com o aumento das doses. Outras etiologias devem ser excluídas, como infecção, desarranjos metabólicos, e dependência ou a retirada das substâncias. No caso 3 foi diagnosticada pneumonia, porém após o tratamento da infecção foi detectada a ocorrência de tremores que não cessavam. Deve ser excluída a utilização de agentes neurolépticos. Os pacientes descritos nos casos relatados apresentavam sintomas e sinais de acordo com os critérios diagnósticos. Os medicamentos descritos em cada caso estão presentes no quadro 5 (GRAUDINS, 1998; DVIR, 2007; BIRMES, 2003, CAVALLAZZI, 1999). Quadro 5: Medicamentos utilizados nos casos apresentados. Relatos de Caso Medicamentos utilizados Relato 1 Fluoxetina 120 mg por dia. A dose de fluoxetina tinha sido aumentada Relato 2 Citalopram 20 mg por dia, Prazepam 10 mg por dia Relato 3 Fluoxetina 40 mg por dia, Olanzapina 5 mg por dia e Metadona 50 mg por dia. Foi adicionado a bupropiona 150 mg por dia. Relato 4 Paroxetina 10 mg por dia e depois aumentada para 20 mg por dia Relato 5 Moclobemida 1050 mg, Sertralina 750 mg, e Diazepam 54 mg Fonte: Graudins, 1998; Cavallazzi, 1999; Dvir, 2007; Birmes, As classes de fármacos utilizados nos casos relatados englobam: inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos, antidepressivos atípicos e inibidor reversível e seletivo da MAO A. Por alterarem a neurotransmissão serotoninérgica influenciaram no desencadeamento da síndrome serotoninérgica,. Nos relatos foram evidenciados pelo aumento de dose no caso 1 e 4, e nos casos 2,3 e 5 pode-se notar um uso contínuo de diversas classes de medicamentos são eles: antidepressivos, antipsicóticos, benzodiazepínicos e opióides, em todos os casos clínicos apresentados os agentes causadores da síndrome estavam