Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central

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1 Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central

2 FÁRMACOS QUE ACTUAM NO SNC Psicomodificadores Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos Neurolépticos (ou antipsicóticos) Antidepressivos Estimulantes do SNC Psicodislépticos Fármacos de utilização principal em doenças neurológicas Miorrelaxantes centrais Anticonvulsivantes Tratamento da doença de Parkinson e de outras doenças do movimento Outros (ex. tratamento da demência)

3 MODIFICADORES DO PSIQUISMO - Psicolépticos Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos Neurolépticos + Δ Psicoanalépticos Antidepressores Excitantes do SNC Psicodislépticos Drogas

4 ANSIOLÍTICOS Ansiedade fisiológica vs ansiedade patológica (tratar ansiedade patológica) Causas da ansiedade? Tipos de ansiedade ansiedade generalizada; fobias; distúrbio de pânico; distúrbio obsessivo-compulsivo; ansiedade social Tratamento não farmacológico coping - terapêutica comportamental; psicoterapia; biofeedback... Tratamento farmacológico Gradativo Personalizado Evitar abusos

5 Classificação dos ansiolíticos BENZODIAZEPINAS (ex. diazepam, bromazepam, clobazam, alprazolam, clorazepato) Agonistas dos receptores 5-HT 1A (buspirona) Adrenolíticos beta (ex. propranolol) Antidepressores ansiolíticos Barbitúricos Antagonistas dos receptores 5-HT 3 (ex. ondansetron) Anticolinérgicos / antihistamínicos (ex. hidroxizina) Fitoterapia (ex. valeriana) Outros Actualmente barbitúricos como ansiolíticos/sedantes sem interesse dependência depressão respiratória índice terapêutico baixo

6 Ansiólise Sedação Hipnose Anestesia Coma Morte (maior depressão SNC) função de potência, dose e susceptibilidade individual

7 Benzodiazepinas Estrutura química! lipossolubilidade início de acção

8 Mecanismo de acção favorece acções do GABA no receptor GABA A (no local de ligação das benzodiazepinas) flumazenil

9 Usos clínicos das benzodiazepinas ansiedade: como ansiolíticas e/ou sedantes * insónia: hipnóticas * espasmos musculares, espasticidade * crises convulsivas * pré-medicação anestésica * síndromas de privação (ex. etanol)! * apenas para algumas benzodiazepinas

10 Metabolismo das benzodiazepinas Medazepam Diazepam Temazepam Clorazepato Nordiazepam Oxazepam Lorazepam Glicuronicoconjugação Triazolam Alprazolam Metabolitos hidroxilados! idosos Eliminação

11 Reacções adversas das benzodiazepinas tolerância dependência mais potentes e doses mais elevadas sonolência confusão disfunção cognitiva (amnésia) descoordenação motora (reflexos motores mais lentos) interacção com outros depressores do SNC reacções paradoxais [potenciadas pelo etanol]

12 Agonistas 5-HT 1A Buspirona, ipsapirona, gepirona SEM tolerância dependência sonolência, amnésia potenciação do etanol descoordenação motora (alteração dos reflexos) mas COM: náuseas, tonturas, cefaleias e... latência para o efeito clínico (dias para começar a actuar)!

13 Antidepressores como ansiolíticos usados a médio-longo prazo na ansiedade crónica (ansiedade aguda benzodiazepinas) usam-se antidepressores com propriedades ansiolíticas (desde 1ª até 3ª geração: amitriptilina até sertralina) usam-se em todos os tipos de ansiedade risco reacções adversas dos antidepressores

14 Hidrato de cloral, paraldeído, meprobamato actualmente sem interesse Outros ansiolíticos Antagonistas 5-HT 3 relação custo/utilidade duvidosa Agonistas α 2 (ex. clonidina - na ansiedade dos síndromas de privação), valeriana, melissa interesse restrito Adrenolíticos β ansiedade acompanhada de alterações autonómicas e funções intelectuais devem ser mantidas cuidado com precauções e contra-indicações (ex. propranolol) Futuro antagonistas do CCK, outros modificadores do sistema serotoninérgico, novas benzodiazepinas (?)

15 HIPNÓTICOS Causas da insónia? (depressão é uma causa frequente antidepressivos!) Tipo de insónia? (primária ou secundária) Atenção modificação do hipnograma com a idade (sono mais fragmentado, menor duração, mais superficial) variação intra- e inter-individual influência dos fármacos nas fases do sono (benzodiazepinas diminuem fase REM)

16 Características de benzodiazepinas hipnóticas Fármaco t1/2 (h) metabolito activo (t1/2) duração acção (h) Midazolam <4 ultra-curta Triazolam 2-4 sim (2) < 6 (curta) Temazepam (intermédia) Lormetazepam 8-12 sim (6) (intermédia) Brotizolam Loprazolam Estazolam (intermédia) (intermédia) (intermédia) Nitrazepam não 24 (longa) Flurazepam 1 sim (60) (longa) Flunitrazepam (longa)

17 Zolpidem NÃO É benzodiazepina imidazopiridina, mas é benzodiazepina-like MESMO mecanismo de acção eficácia e segurança são diferentes dos outros hipnóticos? não... (ansiedade de ressaca!) semi-vida curta (t 1/2 ~ 2.4 h)

18 Principais problemas com hipnóticos? tolerância dependência psíquica e física outros ansiedade ou insónia de ressaca duração de acção curta (também com zolpidem) sonolência diurna ou residual duração de acção longa alterações do comportamento (e efeitos paradoxais) alterações cognitivas (amnésia, confusão mental )

19 Hipnóticos de duração de acção ultra-curta e curta Hipnóticos de duração de acção intermédia Hipnóticos de duração de acção longa devem usar-se por períodos curtos de tratamento (< 4 semanas) usar de modo intermitente (ex. usar num dia e descansar no dia seguinte ou nos 2 dias seguintes)

20 NEUROLÉPTICOS (ANTIPSICÓTICOS) Fisiopatogenia da esquizofrenia? há, pelo menos, envolvimento dos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico receptores D2-like (D2, D3 e D4) estão implicados

21 Neurolépticos típicos ou de 1ª geração ANTAGONISTAS dos RECEPTORES D 1 D 2 α H 1 M 5-HT 2 Neurolépticos típicos Fenotiazinas Butirofenonas Tioxantenos clorpromazina tioridazina haloperidol flupentixol

22 Neurolépticos atípicos ou de 2ª geração Clozapina Risperidona, paliperidona (metabolito activo da risperidona) Olanzapina Sertindole Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol - antagonistas receptores DA (+ D 2 -like: + D3 e D4) e 5-HT (+ 5-HT 2 ) e também actuam nos sintomas negativos (neutralidade afectiva, mutismo, apatia), para além de actuarem nos positivos - clozapina - maior afinidade para D 4 D 2 usa-se nas formas resistentes ao tratamento por outros neurolépticos - menos efeitos extrapiramidais (bloqueiam menos os D2); igual risco de morte súbita; alguns têm reacções adversas de novo tipo, como risco de diabetes e aumento significativo de peso

23 Indicações clínicas Psicoses/esquizofrenia (segunda geração úteis em doentes com sintomas negativos) Mania Alterações agudas do comportamento (urgências psiquiátricas) Vómitos (2ª linha) Prurido intenso (2ª linha) Depressão resistente / refractária Doença de Huntington (movimentos involuntários)

24 Tratamento de manutenção com formas depósito (depot) Decanoato de flupentixol (cada 2-4 semanas) Decanoato de flufenazina Decanoato de haloperidol Risperidona

25 Bloqueio dos receptores da dopamina

26 Acções extrapiramidais dos neurolépticos Síndroma parkinsónico principalmente tremor e rigidez reversível por bloqueio dos receptores DA na via nigro-estriada Discinésia tardia após meses ou anos de tratamento mais no idoso frequentemente irreversível por hipersensibilidade dos receptores da DA menos frequente com neurolépticos atípicos (ex. clozapina, risperidona, olanzapina) Acatisia (síndroma das pernas inquietas ), distonias, crises oculógiras

27 Mau uso... ex. como ansiolíticos (ciamemazina; levomepromazina) ex. como primeira linha nos vómitos ou no prurido mau controlo dos doentes resistência? NÃO habituação? NÃO Futuro? antagonistas mais selectivos dos receptores D3 e D4 interacção com os receptores da 5-HT melhor conhecimento da fisiopatogenia neuropeptídeos (?)

28 Depressão O que é a depressão? TEORIA DAS AMINAS Tipos de depressão endógena ou major ou melancólica exógena, secundária ou reactiva responde razoavelmente à farmacoterapia ex. fármacos, síndrome paraneoplásico atípica ou neurótica Igual tratamento destes tipos de depressão? Não etio- e fisiopatogenias diferentes! depressão major = depressão bioquímica (fármacos antidepressores)

29

30 Antidepressivos Antidepressivos tricíclicos ou de primeira geração Antidepressivos de segunda geração (não tricíclicos) Inibidores selectivos da recaptação neuronal de 5-HT (ISRS ou SSRI) Inibidores da recaptação neuronal de 5-HT e NA (IRSNA) (e de outras aminas) Inibidores da MAO Inibidores selectivos da MAO A Outros

31 Antidepressivos tricíclicos imipramina (enurese nocturna infantil retenção urinária) amitriptilina (muito sedante) clomipramina doxepina (potente anti-histamínico - off label) (muito sedante) dotiepina Conceitos gerais duração de acção: 1 a 3 dias latência do início do efeito antidepressivo: 2-4 sem principais reacções adversas sedação (imediata), efeitos anticolinérgicos (boca seca, obstipação, visão turva, aumento da tensão intra-ocular, retenção urinária, taquicardia), hipotensão postural, limiar convulsivo, mania, impotência, peso interacções muitas (ex. etanol) toxicidade cardíaca na sobredosagem

32 Antidepressivos de segunda geração (atípicos) maprotilina mianserina trazodona duração de acção: 12 a 24 h latência para início de acção antidepressiva: 2-4 sem reacções adversas principais: dependem do fármaco em causa geralmente com poucas acções anticolinérgicas hipotensão (trazodona) sedação (trazodona, mianserina), impotência convulsões (maprotilina) interacções: algumas

33 Antidepressivos de terceira geração + seguros - eficazes Inibidores selectivos da recaptação neuronal de 5-HT(ISRS ou SSRI) fluvoxamina fluoxetina paroxetina sertralina citalopram escitalopram Inibidores da recaptação neuronal de 5-HT e NA (IRSNA ou SNARI) venlafaxina Inibidores selectivos da recaptação de NA reboxetina Antagonista α 2 (pré-sináptico) mirtazapina (talvez o mais sedante)

34 SSRI ou ISRS duração de acção: 1 a 3 dias latência no início da acção antidepressiva: 2-4 sem reacções adversas principais: náuseas, diarreias, ansiedade ou agitação, impotência sexual, insónias, anorexia e perda de peso (fluoxetina) interacções não devem ser administrados com IMAO! síndrome serotonérgico!

35 Antidepressivos de terceira geração mirtazapina aumento do apetite e do peso, sonolência, depressão da medula óssea (rara, com febre, odinofagia, estomatite, etc.), convulsões, aumento das transaminases,... Inibidores da MAO selectivos para a MAO A moclobemida actualmente só se usam inibidores selectivos dos subtipos de MAO (A ou B) na depressão: IMAO A = moclobemide duração de acção: 12 h início do efeito antidepressivo: 2-4 sem reacções adversas principais: euforia (de início rápido), insónia, interacções: possíveis com aminas cheese effect

36 NOTAS Não causam tolerância NEM dependência Início lento de acção (2 a 4 semanas) Devem ser administrados por tempo suficiente, em tratamentos longos Não evitam outras terapias (ex. psicoterapia) geralmente, dentro do mesmo grupo não há grandes diferenças em eficácia e em segurança (atenção à relação custo/benefício) padrão de ouro (em efectividade) continua a ser a amitriptilina (não o é pela segurança)

37 EM DEPRESSÕES QUE NÃO RESPONDEM AO TRATAMENTO HABITUAL COM UM ANTIDEPRESSOR adicionar outro antidepressor (?) mudar de antidepressor (?) adicionar neuroléptico ou antiepiléptico (situações pontuais) carbonato de lítio (só se mesmo necessário) electrochoque (apenas se fármacos não resultam).

38 ESTIMULANTES DO SNC Analépticos cardio-respiratórios (pentetrazol, niquetamina, bemegride) margem terapêutica estreita sem utilidade Almitrina utilidade marginal (para po 2 ) Anfetaminas e similares (metilfenidato - usa-se na criança hiperactiva), MDMA ou ecstasy - dopping, droga ou criança hiperactiva mas metilfenidato é melhor Xantinas (cafeína, teofilina, teobromina) DPOC, bronquite crónica (broncodilatador), cólicas renais e biliares Modafinil (para a narcolepsia = sono + corte = ataques de sonolência)

39 Xantinas ou metilxantinas Cafeína - no café e no chá Teofilina - no chá Teobromina - no chocolate Estimulação cortical: cafeína > teofilina > teobromina Efeito diurético e relaxamento do músculo liso: teofilina > cafeína > teobromina Dependência? (cafeína)

40 Fármacos para a mania/estabilizadores do humor Doença bipolar ou psicose maníaco-depressiva ataques agudos de mania neurolépticos tratamento fase de depressão da doença bipolar antidepressores prevenção da doença bipolar: carbonato de lítio (muitas RAMs, nomeadamente a nível renal; cuidados com as interacções: valproato; lamotrigina; carbamazepina

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