Conduta terapêutica. Title Disfunção erétil. Subtitle Inovação em terapia individualizada para Urologia

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1 Title Disfunção erétil Subtitle Inovação em terapia individualizada para Urologia Conduta terapêutica Reposição de testosterona É feita sempre que for diagnosticado Distúrbio Androgênico do Envelhecimento Masculino (DAEM) ou hipogonadismo concomitante à disfunção erétil. Inibidores de fosfodiesterase-5 Atual tratamento de primeira linha Fármacos vasoativos em injeções penianas ou aplicações intrauretrais ou próteses penianas Tratamentos de segunda e terceira linha, utilizados quando o tratamento padrão for ineficaz ou contraindicado. Nardozz A. etal Manual de Urologia Sociedade Brasileira de Urologia Prevalência e conduta terapêutica na disfunção erétil (DE) A disfunção erétil (DE) é uma das principais Fluxo Terapêutico disfunções sexuais que afetam a qualidade de vida do homem, com prevalência de condição leve a severa em cerca de 50 % dos homens acima de 40 anos. A DE apresenta causas fisiológicas e psicológicas. A testosterona é o mediador do processo fisiológico de ereção e também atua na libido (psiconeurológica). Cerca de 70 % dos casos de disfunção erétil têm origem orgânica associados à: Doenças cardiovasculares Doenças metabólicas como diabetes e hiperlipidemias Distúrbios renais Sintomas do trato urinário inferior (TUI) Deficiência de testosterona Condições e distúrbios neurológicos Obesidade, sedentarismo, tabagismo Causas iatrogênicas, como uso de alguns medicamentos e cirurgias Terapia transdérmica com Alprostadil em A farmacoterapia transdérmica tem sido usada e bem aceita para tratamento de disfunções sexuais masculinas. O tratamento local na DE é a preferência de um número siginificativo de pacientes e uma alternativa com elevada eficácia e conforto para pacientes de todas as faixas etárias e todos os graus de severidade de DE. Ohebshalom M.; Transdermal and topical pharmacotherapy for male sexual dysfunction. Drug Deliv. 2005:2(1): fagron.com.br Nardozza A. J et al; Manual de Urologia Sociedade Brasileira de Urologia 2010 Berookhim BM, Bar-Chama - Medical implications of erectile dysfunction; N Med Clin North Am. 2011; 95(1): Suzuki E. et al, Chronic kidney disease and erectile dysfunction; WJN, : 3(4):

2 Title Tratamento da Disfunção Erétil (DE) Abordagem moderna no tratamento da DE Reposição de testosterona: para pacientes hipogonadais que apresentam DAEM diagnosticados clinica e bioquimicamente. Tratamento de primeira linha: Inibidores de fosfodiesterase-5 (PDE-5): citrato de sildenafila, tadalafila e outros Contraindicação total em pacientes em uso de nitratos Não é efetivo em 100% dos casos Apresenta cerca de 70% de índice de descontinuação devido a resultados abaixo do esperado ou efeitos adversos Segunda escolha de tratamento: Injeções de substâncias vasoativas Melhor opção nos casos contraindicados ou intolerantes para inibidores de PDE-5 Não é efetivo em 100% dos casos 50% dos pacientes descontinuam a terapia pela dor da aplicação ou por problemas relacionados com a dificuldade de auto-administração das injeções. Nardozza A. J et al; Manual de Urologia Sociedade Brasileira de Urologia 2010 Kim ED, et al.; Papaverine topical gel for treatment of erectile dysfunction. J Urol Feb;153(2): Saleh A. et al; Management of erectile dysfunction post-radical prostatectomy; Research and reports in Urology; 2015: Yassin AA, Saad F. - Testosterone and erectile dysfunction. J Androl Nov-Dec;29(6): Sildenafila por via transdérmica Em um estudo clínico, 94 pacientes com DE receberam um gel transdérmico com 1% de sildenafila (0,5g aplicado na glande massageando até a completa absorção, 5 minutos antes do ato sexual), ou um comprimido de 100mg de sildenafila. Os resultados observados foram que o estabelecimento da ação é mais rápido e a incidência de efeitos adversos foi menor com sildenafila transdérmica. Portanto, a administração transdérmica de inibidores de PDE-5 é uma promissora forma de tratamento para a DE. Citrato de sildenafila transdérmico - Uso sob demanda Citrato de sildenafila 10 mg Posologia: Aplicar 1 ml (1 pump) na glande espalhando uniformemente até absorção completa. Yonessi M., Saeedi M. ; A Double-blind Placebo-controlled Evaluation of the Effect of Topical Sildenafil on Erectile Dysfunction; The Journal of Applied Research; 2005; Vol. 5, No. 2 Tadalafila uso diário por via transdérmica Em um estudo duplo-cego randomizado, placebo-controlado, 423 pacientes diagnosticados com DE receberam tadalafila 20mg sob demanda ou tadalafila 5mg diariamente ou placebo. Os resultados demonstraram que o tratamento com tadalafila diário foi o mais efetivo. A liberação transdérmica, que evita a metabolização pré-sistêmica, pode apresentar-se como uma alternativa à administração por via oral da tadalafila. Montorsi F., et al; Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: a randomised placebo-controlled study (REACTT); Eur Urol Mar;65(3): Tadafila transdérmica - Uso diário Tadalafila 5 mg Posologia: Aplicar 1 ml (1 pump) na glande 1 vez ao dia, espalhando até absorção completa. Gamal M et al.; Transdermal Delivery of Tadalafil. I. Effect of Vehicles on Skin Permeation; Drug Development and Industrial Pharmacy;2009:35-3 Mehanna M.M. et al.; Nanovesicular carrier-mediated transdermal delivery of tadalafil: i- formulation and physicsochemical characterization;. Drug Dev Ind Pharm May;41(5): Terapia de reposição de testosterona + inibidores de PDE-5 A adição de testosterona pode melhorar a ação dos inibidores de PDE-5 em pacientes que não respondem bem à terapia isolada. Vários estudos têm demonstrado esse fato. Uma avaliação contou com 173 homens com baixa resposta a terapia com tadalafila 10mg ao dia por 4 semanas. Eles receberam concomitantemente gel transdérmico de testosterona 1% ou placebo. A melhora no resultado foi significativamente superior no grupo com testosterona, com máximo resultado após 12 semanas. Portanto, em homens hipogonadais, a administração de testosterona associada à tadalafila, apresentou melhor resposta. Testosterona associada a tadalafila - Uso diário Tadalafila 5 mg Testosterona 50 mg Posologia: Aplicar 1 ml (1 pump) na glande 1 vez ao dia, espalhando até absorção completa. Yassin AA,Saad F,Diede HE.; Testosterone and erectile function in hypogonadal men unresponsive to tadalafil: results from an open-label uncontrolled study; Andrologia Apr;38(2):61-8. Buvat J, et ; Hypogonadal men nonresponders to the PDE5 inhibitor tadalafil benefit from normalization of testosterone levels with a 1% hydroalcoholic testosterone gel in the treatment of erectile dysfunction (TADTEST study). J Sex Med Jan;8(1):

3 Title Alprostadil Fagron em Mecanismo de ação da PGE1 Alprostadil Fagron em Alprostadil é o análogo sintético equivalente a prostaglandina E1 (PGE1), usado no tratamento da disfunção erétil (DE). Liga-se em receptores de PGE1 e a resposta no relaxamento do músculo liso é mediada pelo AMPc utilizando, portanto, uma via metabólica diferente dos PDE-5-I, que estimulam GMPc via estímulo ao óxido nítrico (NO) endotelial. Como a PGE1 não é efetiva por via oral, seu sucesso na DE depende de ser injetada no corpo cavernoso, administrada por via intrauretral ou administrada em uma formulação local. Alprostadil Fagron em é seguro e eficaz em pacientes com DE, especialmente quando os inibidores de PDE-5 são ineficazes, contraindicados ou quando o paciente é intolerante aos seus efeitos adversos. Thomas J. A.; Pharmacological Aspects of Erectile Dysfunction; Jpn. J. Pharmacol., 2002, 89: Alprostadil transdérmico - estudos de fase II e III demonstram elevada eficácia e segurança Um total de 1732 pacientes, incluindo pacientes em uso de nitrato e diabéticos, com DE de leve a severa entre 21 e 65 anos receberam doses de alprostadil (doses 0,05mg, 0,1 ou 0,2mg) ou placebo aplicado no meato da glande peniana em dois estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, o objetivo foi avaliar a eficácia e segurança de alprostadil de uso local em um promotor de permeação transdérmica. Os resultados demonstraram que alprostadil, em um sistema promotor de permeação transdérmico, foi eficaz e bem tolerado em diferentes formas e intensidades de disfunção erétil em um amplo percentual de pacientes em tratamento. Padma - Nathan H.; Yeager L.; An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. Urology, 2006, 62(2): Alprostadil transdérmico apresenta perfil farmacológico favorável demonstrado em estudo fase III, com 434 pacientes que receberam uma dose de 300mcg de alprostadil. Os pacientes apresentaram ereção completa em um intervalo de tempo variando entre 5 a 30 minutos (média 10 a 12 minutos) com duração de até 1h. 97% dos efeitos adversos relatados foram leves a moderados e de curta duração. Praticamente todos foram localizados na área da aplicação (dor genital, irritação e eritema); 6,5% de efeitos relatados pela parceira, como irritação vaginal, considerados leves e de curta duração. Portanto, o tratamento com alprostadil transdérmico é considerado seguro e bem tolerado. Moncada I., Cuzin B.;Clinical efficacy and safety of Alprostadil cream for the treatment of erectile dysfunction. Urologia,2015. Em outro estudo multicêntrico, aberto, 1161 pacientes com DE receberam alprostadil transdérmico em doses de 200mcg, podendo ser aumentadas para 300mcg ou reduzidas para 100mcg. 12% dos pacientes descontinuaram por baixa resposta e 5% por intolerância aos efeitos adversos; somente 0,4% reportaram priaprismo e 2% reportaram irritação vaginal nas parceiras. A terapia foi considerada segura para os pacientes e parceiras, com efeitos adversos limitados ao local da aplicação. A dose ajustada conforme a resposta facilitou significativamente a função erétil na maioria dos pacientes. Rooney M, Pfister W, Mahoney M., J Sex Med, Long term multicenter study of safety and efficacy of topical Alprostadil cream in male patients with erectile dysfunction. 2009,6(2): Tratamento individualizado para disfunção erétil O tratamento com Alprostadil Fagron em deve ter a dose ajustada pelo médico conforme cada caso, podendo variar entre 200 mcg e 1000 mcg. Para assegurar a precisão da quantidade aplicada de Alprostadil Fagron, a Fagron desenvolveu o sistema aplicador Airless Pen, no qual cada pump contém 100 mcg. A dose total prescrita deve ser inserida no meato uretral sem intervalo entre um pump e outro. O sistema aplicador Airless Pen possibilita o uso de Alprostadil Fagron em de forma segura e indolor. Alprostadil Fagron em em sistema aplicador Airless Pen Patente requerida no BR Sugestão de Formulação Alprostadil Fagron em em sistema aplicador Airless Pen* Alprostadil Fagron Airless Pen 100 mcg / 1 pump qsp 2 g 1 un Posologia: Aplicar o número de pumps indicado de 5 a 30 minutos antes da atividade sexual. Pode ser utilizado até 3 vezes por semana com intervalo de 24 horas entre as aplicações. Considerar que cada pump contém 100 mcg de Alprostadil Fagron. Modo de aplicar: Inserir a ponta de silicone do Airless Pen por cerca de 5 mm diretamente ao meato uretral na glande e acionar êmbolo do aplicador até o final (sem intervalo entre um pump e outro). É comum que parte do produto não penetre no orifício, permanecendo sobre a pele. Nesse caso, deve-se massagear suavemente até que o produto seja absorvido (em média 15 segundos). Idealmente, quanto maior a quantidade de produto introduzido na uretra maior é a eficácia.

4 Title DAEM e reposição de testosterona O primeiro passo para o sucesso do tratamento da disfunção erétil O declínio androgênico no homem é considerado um problema de saúde, com efeitos deletérios em vários sistemas e tecidos e prejuízo da qualidade de vida, incluindo: declínio na energia e libido, disfunção erétil, irritabilidade, dores musculares, declínio de memória e cognição e depressão. Está associado com morbidade e mortalidade e outras várias doenças. Estudos epidemiológicos relacionam baixos níveis de testosterona com doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, osteoporose e doença de Alzheimer. Esta condição é denominada Distúrbio Androgênico do Envelhecimento Masculino (DAEM). A partir dos 40 anos, ocorre um declínio de 1% a 2% da testosterona total por ano; de 20% e 50% dos homens entre 60 e 80 anos apresentam níveis de testosterona abaixo do limite desejável. Declínio de testosterona x idade ng\dl anos 30 anos 40 anos 50 anos 60 anos 70 anos Nigro N. Swiss Med Wkly. 2012;142: Idade Carruthers M - Time for international action on treating testosterone deficiency syndrome - The Aging Male, March 2009; 12(1): Tsujimura A., Nonomura N.- Recent topics related to testosterone deficiency syndrome in Japan - Asian Journal of Andrology (2011) 13, Nicole Nigro - Testosterone treatment in the aging male: myth or reality? - Swiss Med Wkly. 2012;142:w13539 A terapia de primeira linha para DAEM é a reposição de testosterona Testosterona transdérmica em A terapia por via transdérmica com testosterona em homens hipogonadais, diagnosticados com DAEM, tem sido extensivamente investigada. Tem se mostrado eficaz em vários estudos controlados, demonstrando resultados satisfatórios no alívio dos sintomas mentais, emocionais, físicos e sexuais e na elevação dos níveis de testosterona sérica até níveis adequados. Alguns estudos avaliaram, inclusive, o perfil, farmacocinético e a segurança. O tratamento, em geral, foi bem tolerado apresentando poucos efeitos adversos. A concentração utilizada e a posologia são bastante variáveis, sugerindo que o esquema terapêutico deve ser estabelecido de acordo com a avaliação de cada caso individualmente. Testosterona transdérmica em dose inicial Testosterona (base micronizada) 60 mg Posologia: Aplicar 1ml (1 pump), 1 vez ao dia na região da bolsa testicular ou em região sem pelos e pouco tecido adiposo como pulsos, antebraços ou ombros. Mandar tratamento suficiente para 2 meses Testosterona transdérmica em dose de manutenção Testosterona (base micronizada) 40 mg Posologia: Aplicar 1ml (1 pump), 1 vez ao dia na região da bolsa testicular ou em região sem pelos e pouco tecido adiposo como pulsos, antebraços ou ombros. Mandar tratamento suficiente para 2 meses Dobs AS, McGettigan J, Norwood P, - A novel testosterone 2% gel for the treatment of hypogonadal males - J Androl Jul-Aug;33(4):601-7 Wang C. et al. Efficacy and safety of the 2% formulation of testosterone topical solution applied to the axillae in androgen deficient men; clin endoc oxf; 2011:75(6) Tsujimura A., Nonomura N.- Recent topics related to testosterone deficiency syndrome in Japan - Asian Journal of Andrology (2011) 13, Testosterona em pastilha bucal Em um estudo, uma formulação bucal de testosterona 30mg foi utilizada 2 vezes ao dia em 82 homens hipogonadais e os resultados demonstraram que esta proposta terapêutica foi segura e efetiva para reposição fisiológica de testosterona nestes pacientes. Pastilha bucal de testosterona Testosterona (base micronizada) 30 mg Resvin 1 pastilha bucal Posologia: Colocar 1 pastilha bucal na parte interna da bochecha e deixar dissolver, 2 vezes ao dia. Mandar tratamento para 2 meses. Wang C, Swerdloff R, Kipnes M, -New testosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosterone levels: pharmacokinetics study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab Aug;89(8):3821-9

5 Title Via transdérmica na Urologia Sistemas de liberação de fármacos por via transdérmica na disfunção erétil aumentam a eficácia do tratamento com redução de efeitos adversos e ótima aceitação dos pacientes A farmacoterapia transdérmica e tópica tem sido usada e bem aceita para tratamento de disfunções sexuais masculinas, sendo considerada opção minimamente invasiva para tratamento da disfunção erétil. As pesquisas no tratamento transdérmico das disfunções sexuais masculina e feminina tem crescido e crescerão muito na próxima década. Permeação Transdérmica Apesar da elevada eficácia da terapia oral para DE, alguns pacientes são contraindicados ao tratamento, devido a interações medicamentosas (com nitratos) ou não apresentam resposta satisfatória. Permeação através da pele Ohebshalom M(1), Mulhall; Transdermal and topical pharmacotherapy for male sexual dysfunction JP Expert Opin Drug Deliv Jan;2(1): Yap RL, McVary KT.; Topical agents and erectile dysfunction: is there a place? ; Curr Urol Rep Dec;3(6):471-6 Via transdérmica como evolução no tratamento da DE Aplicações locais através de injeções intracavernosas ou aplicações intrauretrais de fármacos vasoativos como a prostaglandina E1 (alprostadil) foram a principal alternativa terapêutica para DE com índices de 90% de eficácia, antes da década de 90. Atualmente a primeira escolha são os inibidores de PDE-5, que ingeridos por via oral antes da atividade sexual, em combinação ao estímulo sexual, apresentam elevado perfil de eficácia e segurança no tratamento da DE. O índice de eficácia é de 50% à 80%, porém um grupo significativo de pacientes não responde satisfatoriamente. Alguns estudos têm demonstrado o potencial de tratamento da DE através da via transdérmica, evitando metabolismo pré-sistêmico e garantindo maior perfil de segurança com reduzidos efeitos adversos, além do estabelecimento de efeito mais rápido e efetivo. Em um estudo em modelo animal com ratos, foi avaliada uma forma de apresentação transdérmica para administração de diferentes agentes estimulantes de ereção, tadalafila, sialorfina e óxido nítrico (NO). Os resultados demonstraram significativa melhora na função erétil quando aplicada diretamente ao pênis dos animais. A via transdémica, portanto, representa uma nova e potencial via de administração e liberação de agentes de ereção, com possibilidade de melhorar o perfil de segurança dos atuais fármacos administrados por via oral, evitando efeitos de absorção e metabolismo de primeira passagem. Também é menos doloroso e arriscado do que as injeções penianas de substâncias vasoativas como alprostadil. Han G. et al; Nanoparticles as a novel delivery vehicle for therapeutics targeting erectile dysfunction; J Sex Med Jan;7(1 Pt 1): Sperling H. et al; New treatment options for erectile dysfunction. Pharmacologic and nonpharmacologic options]; Herz Jun;28(4): Benefícios da via transdérmica Grande acessibilidade Redução de efeitos adversos relacionados a metabolização pré-sistêmica Fácil adaptação para mudanças de doses Alternativa à via oral e aos injetáveis Uso conveniente, não-traumático, patient-friendly Fácil descontinuação Matriz fosfolipídica Bicamada fosfolipídica da membrana celular A matriz fosfolipídica presente no apresenta total afinidade com a bicamada fosfolipídica da membrana celular, proporcionando as condições necessárias para adequada permeação cutânea.

6 Title Veículos especiais na urologia Promotor de permeação transdérmica de alta performance Único promotor de permeação transdérmica com estudos de permeação em pele humana publicados e investigado clinicamente, de forma pioneira, para administração de tratamentos hormonais. Estudo de permeação em pele humana Neste estudo de permeação ex vivo em célula de Franz, em pele humana full thickness, objeto de uma tese de mestrado de um grupo da Universidade Federal de Juiz de Fora e publicado na International Journal of Pharmaceutical Compounding (IJPC, 2014), foi avaliada a performance de permeação de hormônios esteroidais sexuais em. Os resultados indicaram que mostrou-se capaz de promover índices de permeação transdérmica de hormônios em 48 horas, compatíveis com os níveis necessários para exercerem efeito biológico de forma sistêmica com eficácia assegurada graças ao perfil satisfatório de permeação através da pele. Perfil de permeação de testosterona em - 48h Quantidade liberada (µg/cm² 14,00 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Resvin Base para preparação de pastilhas bucais para melhorar biodisponibilidade e sabor Base pronta para preparação de pastilhas bucais destinadas a dissolver lentamente na boca, liberando o ativo para absorção na mucosa bucal e sublingual e para o trato gastrointestinal. Benefícios Aumento da absorção e biodisponibilidade de ativos 0, Polonini HC etal, IJPC, 2014 Facilidade de administração Elevada adesão dos pacientes ao tratamento Facilidade de preparo Adequada para mascaramento do sabor amargo de ativos Tempo (h) Polonini HC, Brandão MAF, Ferreira AO et al. Evaluation of Percutaneous Absorption Performance for Human Female Sexual Steroids into Pentravan Cream. IJPC 2014; 18(4): Estabilidade química e microbiológica 10 motivos para usar na urologia 1. possui elevada biocompatibilidade, que é responsável pela maior permeação e maior tolerância cutânea 2. Sensorial agradável e não pegajoso, que ajuda na adesão do paciente 3. é produzido com moderna tecnologia que possibilita a formação de matriz lipossomal a partir de fosfobiolipídeos vegetais 4. é livre de parabenos, propilenoglicol, petrolato e álcool 5. apresenta eficácia comprovada por estudos de permeação realizados em pele humana para: cetoprofeno, testosterona, progesterona, estradiol, estriol e resveratrol 6. Melhor controle do tratamento através da administração de hormônios e fármacos por via transdérmica, possibilitando fácil ajuste de dose ou descontinuação, se necessário 7. Melhor opção para reposição de testosterona da forma mais fisiológica possível, conveniente e não invasiva. Apresenta elevada biodisponibilidade e reduzidos efeitos adversos 8. Concentração da ação local de fármacos e hormônios, importante especialmente no tratamento da disfunção erétil, proporcionando resposta mais rápida com reduzida ação sistêmica 9. Possibilidade de associações terapêuticas sinérgicas e cientificamente embasadas por via transdérmica 10. é um produto de abrangência global, apresenta extenso histórico de uso seguro por milhares de pacientes no mundo fagron.com.br MP FABR