Pentravan Permeação cientificamente comprovada e clinicamente testado

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1 Pentravan Permeação cientificamente comprovada e clinicamente testado

2 Fagron Permeação cientificamente comprovada e clinicamente testado 1 motivos para usar Veículo transdérmico ideal para administração em pele íntegra e em mucosa É um veículo transdérmico promotor de permeação cutânea na forma de matriz fosfolipídica formada por biolipídeos em bicamada lamelar desenvolvida por tecnologia lipossomal com formação de micropartículas nanossomais. 1. Elevada biocompatibilidade celular; 2. Sensorial agradável e diferenciado; 3. Processo de produção altamente tecnológico; 4. Atende todos os requisitos de segurança necessários para uso em pele íntegra e em mucosa; 5. Livre de ingredientes reconhecidamente ou potencialmente irritantes, tóxicos ou controversos; 6. Permeação comprovada por estudos realizados em pele humana; 7. Respaldo científico através de publicações e simpósios médicos; 8. Comprovação de eficácia em estudos; clínicos conduzidos no Brasil; 9. Reconhecimento médico e apresentações em conferências e simpósios nacionais e internacionais; 1. Produto de abrangência global; Mecanismo de permeação transdérmica de interrompe a bicamada lipídica do estrato córneo facilitando a liberação transdérmica de fármacos sem danificá-la, como fazem alguns promotores de permeação, que agem dissolvendo a bicamada lipídica. Atua aumentando a permeação cutânea de ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) com elevada compatibilidade celular. Apresenta permeação cutânea cientificamente comprovada, além de eficácia e segurança garantidas. É o único veículo transdérmico clinicamente testado com resultados publicados e apresentados em conferências médicas nacionais e internacionais. Epiderme Derme fagron.com.br Vasos Sanguíneos

3 Permeação comprovada cientificamente Title publ Estudo comparativo x PLO icado Fluxo ( µg/cm2/hr)para paratestosterona testosterona Fluxo de de permeação permeação (µg/cm2/hr) Permeation flux (µg/cm2/hr) for testosterone Permeation flux (µg/cm2/hr) for testosterone Veículo Veículo PLO Flux (µg/cm2/hr) Para ambos os fármacos, a formulação em apresentou índices superiores de permeação, sendo: 3,8 vezes superior para cetoprofeno e 1,7 vezes superior para testosterona..16 Fluxo (µg/cm2/hr) Um estudo de absorção transdérmica in vitro em fragmentos de pele humana, foi conduzido para avaliar a liberação de cetoprofeno e testosterona em dois veículos, PLO e Lehman P. A., et al; In Vitro Percutaneous Absorption of Ketoprofen and Testosterone: Comparison of Pluronic Lecithin Organogel versuspentravan Cream. IJPC, 212:16: Tempo (h) Time (h) Lehman P., 212 Performance de permeação de hormônios esteroidais Neste estudo de permeação ex vivo em célula de Franz, em pele humana full thikness, foi avaliada a performance de permeação de hormônios esteroidais sexuais. Foram observados os seguintes resultados em relação ao aproveitamento da dose aplicada na superfície da pele, após 48h da aplicação: Testosterona teve aproveitamento superior a 55% da dose aplicada Progesterona teve aproveitamento superior a 76% da dose aplicada Estradiol 17-B teve aproveitamento superior a 99% da dose aplicada Estriol teve aproveitamento superior a 49% da dose aplicada Performance Performance de de permeação permeação de de hormônios hormônios esteroidais sexuais esteroidais sexuais Este trabalho foi objeto de uma tese de mestrado de um grupo da Universidade Federal de Juiz de Fora e publicado no International Journal of Pharmaceutical Compounding (IJPC, 214). Perfil 48h Perfilde de permeação permeação de de testosterona testosterona -- 48h 14, Quantidade liberada (µg/cm² Permeação mcg cm³ Os resultados indicaram que é capaz de promover índices de permeação transdérmica de hormônios em 48 horas, compatíveis com os níveis necessários para exercerem efeito biológico de forma sistêmica, com eficácia assegurada graças ao perfil satisfatório de permeação através da pele Progesterona em 15 1 Estriol em 12, 1, 8, 6, 4, 2, 5 Estradiol em , Tempo (h) Polonini, HC 214 Polonini HC, 214 Polonini HC, Brandão MAF, Ferreira AO et al. Evaluation of Percutaneous Absorption Performance for Human Female Sexual Steroids into Pentravan Cream. IJPC 214; 18(4): Tempo (h)

4 Title Permeação comprovada cientificamente Resveratrol em transdérmico publicado Resveratrol é um fitoquímico antioxidante e anti-inflamatório muito investigado em várias áreas da medicina, porém apresenta pobre biodisponibilidade oral e apesar de elevada eficácia em estudos in vitro et al apresenta eficácia controversa em experimentos clínicos. Deste modo, a investigação de formas não orais pode representar um grande avanço na administração de resveratrol. Este estudo teve objetivo de estabelecer um perfil de permeação de resveratrol através da pele. O resultado de absorção ex vivo em pele humana íntegra após 24 h da aplicação de uma dose conhecida foi 62,6 %. A partir deste resultado pode-se concluir que uma pessoa utilizando 1 g de uma preparação de resveratrol 2 mg por g em, teria, teoricamente 12,53 mg liberado na corrente circulatória gradativamente e continuamente durante 24 h. Polonini H.C., et al; In vitro drug release and ex vivo percutaneous absorption of resveratrol cream using HPLC with zirconized silica stationary phase; Journal of Chromatography B, (214) Oxandrolona em transdérmica A administração oral de oxandrolona está associada à elevação das enzimas hepáticas AST e ALT e pode evoluir para danos hepáticos, assim, a possibilidade de administração de oxandrolona por via transdérmica pode ser uma alternativa para contornar os efeitos adversos presentes na via oral. Este estudo de permeação in vitro foi conduzido com objetivo de avaliar a permeação em pele humana de uma preparação de oxandrolona 2 mg/g em, durante um período de 24h e demonstrou que é capaz de liberar aproximadamente 32 mcg de oxandrolona por cm 2 de pele, portanto, 25,9 % da dose aplicada é capaz de permear através de pele íntegra. A ingestão oral de 1 mg de oxandrolona pode levar a uma concentração máxima de 1.167,6 mcg (em um homem de 7 kg com 4 ml de plasma por kg) comparativamente, um paciente com mesma proporção física usando oxandrolona transdérmica apresentaria 2.59 mcg do fármaco na corrente circulatória. Portanto, oxandrolona em pode ser uma alternativa de via de administração transdérmica com elevada biodisponibilidade e reduzido risco de danos hepáticos. Perfil de permeação de resveratrol em - 24h Quantidade acumulada (µg/cm 2 ) Quantidade acumulada (µg/cm 2 ) 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,, Polonini H.C.; 214 Perfil de permeação transdérmica de oxandrolona em Polonini H.C.; Tempo (h) Tempo (h) Polonini H. C. et al.; Transdermal Oxandrolone: Ex Vivo Percutaneous Absorption Study Current Drug Delivery, 216, 13, -

5 Evidências Permeação transdérmica clínicas com superioridade comprovada Estudo de permeação inédito comparativo entre três veículos promotores de permeação transdérmica demonstram superioridade de publicado Este estudo inédito compara a absorção através da pele de três preparações de testosterona 1 % em três diferentes veículos promotores de permeação transdérmica: Veículo B Veículo I Através de um modelo de absorção percutânea ex vivo em pele humana (Célula de Franz), as três preparações foram avaliadas comparativamente, em iguais condições de obtenção de amostra e parâmetros de análise. Os resultados demonstram que apresenta permeação significativamente superior quando comparado ao Veículo B e ao Veículo I. Esta superioridade, cientificamente comprovada, representa maior resposta clínica e efeito terapêutico na reposição hormonal, quando comparado ao veículo B e ao veículo I. Quantidade farmáco absorvido mcg/cm² Perfil de permeação de formulação de testosterona 1 % em 3 veículos transdérmicos O percentual de permeação de cada veículo é demonstrado abaixo. Foi obtido estatisticamente através da relação entre a quantidade da preparação aplicada e quantidade retida nas camadas da epiderme, em termos de absorção de testosterona. Veículos avaliados 1h 2h 4h 8h 16h 24h Veículo B Quantidade de testosterona aplicada (mg) Veículo I Quantidade de testosterona absorvida (mg) Porcentagem de permeação (%) Líder de mercado,11,8 68,3 Veículo B 3 o de mercado,11,6 51,5 Veículo I 2 o de mercado,11,4 38,9 tempo Relatório Ortofarma Evidências clínicas é o único promotor de permeação que vem sendo investigado clinicamente, de forma pioneira, para administração de tratamentos hormonais Insuficiência androgênica feminina Em um estudo preliminar, apresentado em congressos médicos nacionais e internacionais, 26 pacientes na pós-menopausa com sintomas relacionados a deficiência androgênica (fadiga, falta de libido e depressão) apresentando níveis plasmáticos de testosterona na faixa normal limítrofe inferior, receberam testosterona na região vulvar na dose de 3 mg/ml, em. Níveis séricos de de testosterona testosterona ng/dl Foi observada elevação plasmática em pulso nas primeiras 3 horas, atingindo valores acima do normal para mulheres. Percebeu-se que o rápido retorno aos níveis basais em 12h pode evitar o excesso de estimulação no receptor androgênico. Melhora nos sintomas de deficiência androgênica foi reportada pela maioria das pacientes (88%), sem alterações nos níveis sistêmicos de estradiol. 1 Maia H.; 212 basal 3 horas 12 horas 24 horas tempo Maia H; et al; Pulsatile administration of testosterone by the vaginal route using ; Presented in COGI Lisboa, Nov, 212

6 Evidências clínicas Fagron Endometriose - Danazol em Em um estudo clínico preliminar, 14 pacientes em tratamento para endometriose severa e apresentando dor refratária mesmo após inserção de sistema contraceptivo intrauterino, receberam danazol em dose baixa por via vaginal associado a extrato seco de Pinus pinaster, um inibidor natural de NF-kappa.B por via vaginal, 1 vez ao dia ao deitar, durante 6 meses. Redução da dor após adição de Danazol e Pinus pinaster ao tratamento de endometriose profunda EVA Sem tratamento publicado Sistema Intrauterino contraceptivo O tratamento demonstrou ser eficaz especialmente no controle da dor pélvica e dismenorreia, com reduzidos efeitos adversos. Maia H; et al; Pulsatile administration of testosterone by the vaginal route using ; Presented in COGI Lisboa, Nov, Maia H.; 212 Sistema intrauterino contraceptivo (SIU) + Danazol + Pinus pinaster Endometriose - Gestrinona em Em dois estudos clínicos preliminares, 15 pacientes e 47 pacientes com endometriose profunda e refratárias a tratamentos hormonais anteriores, foram tratadas com 5 mg de gestrinona em por via vaginal 3 vezes por semana, associado a 1 mg de extrato seco de Pinus pinaster e 3 mg de resveratrol, por via oral diariamente. Os resultados em ambos os estudos foram, a redução dos índices na escala visual analógica de dor (EVA), em média de 9 para 3 pontos nos primeiros 2 meses de tratamento; após 6 meses de tratamento nenhuma paciente apresentava dor e todas atingiram amenorreia, demonstrando tratar-se de opção terapêutica eficaz e segura para endometriose. Neste grupo foram selecionadas pacientes já tratadas com progestágenos isolados ou contraceptivos orais combinados. Os mesmos resultados confirmaram o estudo anterior com redução dos índices EVA de 9 para ausência de dor em 3 meses de tratamento. Amenorreia foi atingida em 8 % das pacientes no segundo mês de tratamento e 1 % em 6 meses. Redução da dor pela escala visual analógica (EVA) Maia H.; 214 Maia H et al.; Treatment of refractory endometriosis related pain with vaginal gestrinone in ; Gynecol Obstr, 214 4;9 Maia H. et al.; Clinical Experience with Vaginal Gestrinone in in the Treatment of Endometriosis Pain; Austin J Reprod Med Infertil; 215,-2;4 Endometriose - Gestrinona em Pentravan em dose baixa Em um estudo clínico observacional aberto, conduzido com 2 pacientes diagnosticadas com endometriose profunda e apresentando quadro de dor severa, foi investigada a eficácia clínica do tratamento proposto: gestrinona em por via vaginal (2,5 mg 2 vezes por semana) associada à combinação de polifenóis antioxidantes formada por Pinus pinaster extrato seco (1 mg) e resveratrol (3 mg) por via oral, na melhora da dor relacionada a endometriose e na indução de amenorreia, em pacientes que não apresentaram resposta adequada ao levonorgestrel-diu (Mirena ). As pacientes foram divididas em dois grupos. No grupo A (n=14), o tratamento proposto foi iniciado após 3 a 6 meses da inserção do Mirena e após constatação de que essas pacientes não estavam respondendo adequadamente ao tratamento com o progestágeno (Mirena ). No grupo B (n=6) as pacientes iniciaram o tratamento proposto simultaneamente com o Mirena. O efeito da gestrinona na expressão da aromatase foi também investigado por imunohistoquímica em todas as pacientes, após dois meses de tratamento combinado, a expressão da aromatase no endométrio permaneceu positiva em apenas três pacientes. A introdução do tratamento proposto com doses baixas de gestrinona em levaram à redução mais efetiva da dor até sua ausência total ao final do segundo mês do tratamento combinado. Baseado nos resultados apresentados por este estudo, podemos concluir que o uso concomitante de Mirena com doses baixas de gestrinona em por via vaginal associado aos antioxidantes orais é um tratamento efetivo para dor pélvica relacionada à endometriose e pode aumentar a adesão das pacientes reduzindo os efeitos adversos mantendo a mesma efetividade de doses mais altas isoladas. Maia Jr. H; Haddad C. et al; Effect of vaginal gestrinone in on endometriosis patients using Mirena : A preliminary report ; COGRM, 216.

7 Title Relação de estudos realizados com Pentravan Tabela 1. Estudos de permeação em células de Franz realizados com publicado Insumo ativo Conc. % p/p Membrana Progesterona Progesterona Testosterona Testosterona Testosterona Estradiol (E2) BIEST (E2 + E3) Oxandrolona Gestrinona Cetoprofeno Piroxicam Nimesulida Resveratrol Resveratrol Resveratrol 5% (5mg/g) 5% (5mg/g) 1%(1mg/g) 1% (1mg/g),3% (3mg/g),1%(1mg/g) E2:,1%(1mg/g) E3:,4%(4mg/g) 2% (2mg/g),5%(5mg/g) 1% (1mg/g) 2,%(2mg/g) 5%(5mg/g) 2%(2mg/g) 2%(2mg/g) Mucosa vaginal suína Mucosa vaginal suína Mucosa vaginal suína Mucosa vaginal suína Mucosa vaginal suína Fluxo de permeação estacionário (Js) cm2h-1 (28h) 1 % total permeado (em relação à dose aplicada) 68,31% (24h) 76,8% (48h) 42,9% (24h) ND Referência Polonini et al., 214a Em fase de publicação Lehman; Raney, ,3% (24h) Não publicado 44,7% (24h) 86,33%(24h) 99,9 (48h) E2:73,53%(24h) 84,7%(48h) E3:43,67%(24h) 49,9% (48h) Em fase de publicação Polonini et al., 214a Polonini et al., ,9%(24h) Polonini et al., ,4%(24h) ND 59,25%(24h) 58,87%(24h) 62,6%(24h) Em fase de publicação Lehman;Raney, 212 Em fase de publicação Em fase de publicação Polonini et al., 214b.. 64,96%(24h) Almeida et al., 215 2%(2mg/g) Mucosa vaginal suína 89,22%(24h) Polonini et al., 215 Ondansetrona 1,6% Pele de orelha de porco.. Bourdon et al., 216 ND = não determinado. E2 = estradiol; E3 = estriol Qcum= quantidade acumulado do fármaco liberado no recipiente receptor da célula de Franz. Tabela 2. Estudos clínicos publicados que empregam como veículo transmucoso vaginal Insumo farmacêutico ativo veiculado Gestrinona 5mg/mL Gestrinona 5mg/mL Gestrinona 2,5m/mL Dose administrada Via de administração N (no. de participantes) Condição clínica empregada Referência 5mg/dia vaginal 47 Endometriose MAIA Jr.et al., 215 5mg/dia vaginal 15 Endometriose MAIA Jr.et al., 214a,1%(1mg/g) vaginal 2 Endometriose MAIA Jr., 216 Danazol 1mg/mL 1mg/dia vaginal 14 Endometriose MAIA Jr.et al., 214b Testosterona 3mg/mL 3mg/dia vulvar 26 Atrofia vaginal MAIA Jr.et al., 213

8 Sugestões de formulações Terapia de reposição de testosterona Reposição de testosterona via transdérmica em mulheres Testosterona base micronizada,3 a 5 mg qsp 1 ml Posologia: Aplicar 1 ml (pump dosador) ao dia em região com poucos pelos e pouco tecido adiposo, como pulsos, antebraços, ombros, parte interna da coxas. Mandar tratamento para 2 meses. Tratamento de distúrbio de desejo sexual hipoativo (DDSH) Estimulante de função sexual e libido feminina Estimulante de memória e cognição Aumento de força e massa muscular Anti-inflamatório Aumento de energia e resistência física Redução de síndrome metabólica e risco de diabetes tipo II Davis S. Ngl j med; 28; 359;19 Bolout S; Braunstein G -International Journal of Impotence Research 25 17, Reposição de testosterona via mucosa vulvar / vaginal Testosterona base micronizada,3 a 5 mg qsp 1 g Posologia: Aplicar 1 g na mucosa vulvar (pump dosador) ou mucosa vaginal (aplicador vaginal) 1 vez ao dia. Mandar tratamento para 2 meses. Tratamento de distúrbio de desejo sexual hipoativo (DDSH) Estimulante de função sexual e libido feminina Estimulante de memória e cognição Aumento de força e massa muscular Anti-inflamatório Aumento de energia e resistência física Redução de síndrome metabólica e risco de diabetes tipo II Maia H; et al; Presented in COGI Lisbon, Nov,212 Nathorst-Bjoos J ; Floter A- Maturitas - V53(1), Reposição de testosterona transdérmica para homens com DAEM Testosterona miicronizada 4 a 1 mg 1 ml Posologia: Aplicar 1ml (pump) em região sem pelo e pouco tecido adiposo 1 vez ao dia. Mandar tratamento para 2 meses. Estimulante de função sexual e libido Aumento de força e massa muscular Anti-inflamatório Aumento de energia e resistência física Redução de síndrome metabólica e risco de diabetes tipo II Estimulante de memória e cognição Wang C. et al; Clin Endocrinol (Oxf). 211.

9 Sugestões de formulações Terapia de reposição de estrogênios Tratamento de sintomas do climatério Estradiol 17 B,25 a 2, mg Estriol 1 a 4 mg qsp 1 ml Posologia: : Aplicar 1 ml (pump dosador) ao dia por 25 dias ao mês, intervalo de 5 dias, em região com poucos pelos e pouco tecido adiposo, como pulsos e antebraços. Alívio de sintomas vasomotores Alívio de sintomas urogenitais Combate flacidez e enrugamento da pele Estimulante de folículo piloso e crescimento capilar Sturdee D.W. - Maturitas 6 (28) Roberts H - BMJ 27;334: Wright J - Bio- Ann. N.Y. Acad. Sci. 157: (25) Mandar tratamento para 2 meses. Tratamento de sintomas geniturinários Estriol 2 a 4 mg qsp 1 g Posologia: Aplicar 1 g intravaginal (aplicador vaginal) 1 vez à noite. Alívio de sintomas vasomotores Alívio de sintomas urogenitais Combate flacidez e enrugamento da pele Head KA; Altern Med Rev Apr;3(2):11-13 Mandar tratamento para 2 meses. Terapia de reposição de progesterona Progesterona associada à terapia estrogênica Progesterona base micronizada 2 a 8 mg qsp 1 g Posologia: Aplicar 1g por via intravaginal (aplicador vaginal) 1 vez à noite, por 15 dias ao mês. Contraposição ao efeito proliferativo estrogênico em mamas e útero Estimulante de formação de massa óssea Manutenção de perfil lipídico Proteção cardiovascular e neurológica Estimulante de formação de colágeno L hermitea M, Simoncinib T, Fuller S.A - Maturitas 6 (28) Prior JC. ; 92nd Annual Meeting, 21

10 Title Sugestões de formulações Tratamento para endometriose com gestrinona em Alívio de dor pélvica relacionada à endometriose Gestrinona 2,5 ou 5 mg qsp 1 g Posologia: Aplicar 1 g por via vaginal (aplicador vaginal), 2 ou 3 vezes por semana. Alívio de dor pélvica relacionada à endometriose Amenorreia Tratamento de lesões endometrióticas Maia H. et al, Gynecol Obstet, 214 4;9 Suplementação de resveratrol por via transdérmica Polifenol antioxidante e anti-inflamatório Resveratrol 5 mg qsp 1 ml Posologia: Aplicar 1 ml (pump dosador) em região sem pelos 1 vez ao dia. Mandar tratamento para 6 dias. Antioxidante Anti-inflamatório Antienvelhecimento Proteção cardiovascular e neurológica Agonista estrogênico e estimulante da produção de testosterona Ativador de sirtuínas e mimético de restrição calórica Resistência imunológica Anticancerígeno Inibição de aromatase e de NF-kappa-B Polonini H.C. et al. / J. Chromatogr. B (214) ;23 31 Suplementação de oxandrolona por via transdérmica Terapia adjuvante para sarcopenia e ganho de peso Oxandrolona 1 mg qsp 1 ml Posologia: Aplicar 1 ml (pump dosador) em região sem pelos 1 ou 2 vezes ao dia. Mandar 6 doses, tratamento para 6 dias. Tratamento de condições de sarcopenia com perda de peso severa como: grandes cirurgias, infecções crônicas, traumas severos e alivio da ostealgia relacionada à osteoporose. Perda de massa muscular relacionada ao HIV Lesões causadas por queimaduras severas Distúrbios neuromusculares Caquexia em pacientes com câncer Distrofia muscular em Duchenne e Becker Atraso no crescimento Aumento de massa e força muscular em idosos, Perdas de massa muscular de natureza desconhecida. Polonini H.C..; Current Drug Delivery, 216, 13, -

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