Hipogonadismo, Testosterona, Controvérsias. Geraldo Eduardo Faria

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1 Hipogonadismo, Testosterona, Controvérsias Geraldo Eduardo Faria

2 DEFINIÇÃO DE HIPOGONADISMO HIPOGONADISMO DE INÍCIO TARDIO HIPOGONADISMO DO HOMEM IDOSO DAEM DEFICIÊNCIA ANDROGÊNICA DO ENVELHECIMENTO MASCULINO Síndrome clínica e bioquímica associada ao envelhecimento e caracterizada por sintomas típicos e deficiência de testosterona sérica. Pode resultar em significante detrimento na qualidade de vida e afetar negativamente a função de múltiplos órgãos ou sistemas. Homens com passado eugonádico.

3 ? Como diagnosticar o Hipogonadismo Avaliação Clínica Presença de Sinais e Sintomas Avaliação Laboratorial Níveis séricos de testosterona abaixo da normalidade 1. Morales et al. CUAJ. 2010;4:

4 DIAGNÓSTICO DO HIPOGONADISMO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Diminuição da força e da massa muscular Diminuição da resistência física (fadiga) Aumento da gordura (visceral) Diminuição da densidade óssea (osteoporose e fraturas) Comprometimento da memória e funções cognitivas, depressão e irritabilidade Sintomas vaso-motores Perda de pêlos e alterações tróficas da pele Ginecomastia. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Gooren LJ, Kaufman JM, Legros JJ, Lunenfeld B, Morley JE, Schulman C, Wang C, Weidner W, Wu FC. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J Androl. 2006;27:

5 DIAGNÓSTICO DO HIPOGONADISMO MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (ESFERA SEXUAL) Diminuição da libido Diminuição da qualidade das ereções e aparecimento de DE Alterações do orgasmo Diminuição do volume ejaculatório Diminuição do volume peniano Atrofia testicular Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O Donnell AB, McKinlay JB.The relationship between libido and testosterone levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:

6 INVESTIGAÇÃO DO HIPOGONADISMO Fator de Risco Hipogonadismo Prevalência (95% Cl) Razão de Chances (95%Cl) Obesidade 52.4 ( ) 2.38 ( ) Diabetes 50.0 ( ) 2.09 ( ) Hipertensão 42.4 ( ) 1.84 ( ) Hiperlipidemia 40.4 ( ) 1.47 ( ) Mulligan T, et al. Int J Clin Pract. 2006;60(7):

7 DIAGNÓSTICO DO HIPOGONADISMO DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Avaliação inicial dos níveis séricos de TT por radioimunoensaio. Nova dosagem de TT e LH e PRL SHBG e TL calculada Wang C, Catlin DH, Demers LM, Starcevic B, Swerdloff RS. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid cromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:

8 DIAGNÓSTICO DO HIPOGONADISMO TESTOSTERONA TOTAL EUGONÁDICOS 350 ng/dl ou 12 nmol/l? 230 ng/dl ou 8 nmol/l HIPOGONÁDICOS

9 Critérios para Reposição Hormonal Masculina Presença de sintomas Suporte bioquímico laboratorial para o diagnóstico Ausência de contraindicações Objetivos da TRHT Restaurar os parâmetros hormonais a um estado eugonadal Reverter os sintomas relacionados ao hipogonadismo Melhorar a qualidade de vida Vermeulen A. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:

10 Formas de reposição hormonal no homem Terapias de substituição exógena de testosterona Preparações injetáveis Formas transdérmicas Formas orais Sistemas de liberação bucal Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona Gonadotrofinas coriônicas Citrato de clomifene Zitzmann M, et al. Mol Cell Endocrinol. 2000; 161: 73-88

11 TRATAMENTO DO HIPOGONADISMO As diferentes formulações oferecem alternativas para cada perfil de pacientes e a forma de administração de testosterona deve ser discutida com o paciente. Observar as contra-indicações relativas e absolutas para reposição hormonal. Benefícios e riscos devem ser monitorizados em avaliações periódicas (cada 3 meses no primeiro ano e, a seguir, anualmente). Faria GE et al. International Braz J Urol, 2006; 32 (Suppl 1) No início do tratamento as formulações de curta ação devem ser priorizadas em relação às de longa ação. Esta conduta permitirá uma rápida descontinuação da terapia caso ocorram eventos adversos importantes. EUA Guidelines of Male Hypogonadism 2012

12 Potenciais riscos da TRHT Apnéia do sono Contra-Indicações Relativas para a TRHT Doenças pulmonares obstrutivas crônicas Insuficiência cardíaca congestiva LUTS leve ou moderado secundário a obstrução prostática Hiperprolactinoma não tratado Contra-Indicações Absolutas para a TRHT LUTS grave secundário a obstrução prostática Poliglobulia Câncer de próstata Câncer de mama. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males - ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations.eur J Endocrinol November; 159(5):

13 A TRHT aumenta o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular?

14 1. Toma et al. Circ Heart Fail. 2012;5:315-21; 2. Malkin et al. Heart. 2004;90:871-6; 3. Carson et al. J Sex Med. 2012;9: Impacto sobre a Doença cardiovascular O tratamento com testosterona não aumenta o risco cardiovascular e têm sido relatados efeitos benéficos em pacientes com angina e insuficiência cardíaca 1-3

15 Benefícios do tratamento com testosterona em pacientes com DCV O tratamento com testosterona melhora a capacidade de fazer exercícios em pacientes com insuficiência cardíaca 1 As melhoras são maiores que as observadas com outras terapias atualmente utilizadas para redução da morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca 1 O tratamento com testosterona em homens hipogonádicos com angina melhorou significativamente o tempo para o limiar isquêmico vs. placebo 2 DCV: doença cardiovascular. 1. Toma et al. Circ Heart Fail. 2012;5:315-21; 2. Malkin et al. Heart. 2004;90:871-6.

16 Taxa de Evento por Paciente Anos Eventos Cardiovasculares não-afetados pelo tratamento com testosterona * Placebo Testosterona 1. Calof et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60:1451-7; 2. Carson et al. J Sex Med. 2012;9:54-67.

17 Sobrevida Cumulativa Deficiência de testosterona e mortalidade 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 Sobrevida (anos) Homens com nível normal de testosterona (n=452) Homens c/ nível duvidoso de testosterona (n=240) Homens com baixo nível de testosterona (n=166) Baixos níveis endógenos de testosterona estão associados a um risco aumentado de mortalidade Shores et al. Arch Intern Med. 2006;166:1660-5

18 Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with lowtestosterone levels no Sem TRT Test. TRT Com Test. 25,7 25.7% ,1 % , % 15,4 % ,5 18.5% 19, % 5 0 at 1 year at 2 years at 3 years Vigen R et al. J Am Med Assoc 310(17): (2013)

19 Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with lowtestosterone levels Dados brutos Evento Grupo # / Total % Morte TRT 67/ Controle 681/ IM TRT 23/ Controle 420/ AVC TRT 33/ Controle 486/ Total TRT 123/ Controle 1587/ ,2 Artigo (%) 25,7 19,9 Tratamento de ponderação do inverso da probabilidade para ajustar para diferenças Inverse probability demográficas treatment e fatores weighting de risco to adjust prévios for para differences AVC e Infarto in demographics do Miocárdio and prior risk de modo factors a dar for stroke conta de and variáveis heart attack potencialmente to account for confundidoras potential que poderiam confounding afetar variables os desfechos. that could affect outcome Vigen R, et al. JAMA 2013;310:1829

20 Blouin K, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2008;108:272 Níveis de testosterona e risco cardiovascular O intervalo fisiológico da testosterona

21 A TRHT aumenta o risco do desenvolvimento do câncer de próstata?

22 Relação inversa entre a diminuição da concentração sérica de testosterona e a prevalência de câncer de próstata com a idade A incidência de câncer de próstata aumenta exatamente na faixa etária onde se diminui o nível sérico de testosterona Estudos mostraram que tumores de próstata com alto grau de diferenciação estavam relacionados com níveis mais baixos de testosterona sérica Testosterona (ng/dl) Frequência relativa de câncer de próstata > Idade (anos) Morgentaler A. Low testosterone levels are related to poor prognosis factors in men with prostate cancer prior to treatment. BJU Int Mar;15:

23 Testosterona e Câncer de Próstata 11 Estudos Controlados com Placebo ( 2 meses a 3 anos) TRHT: 542 homens CaP em 7 (1.3%) Placebo: 333 homens CaP em 5 (1.5%) (Amory JK et al., 2004) (Bhasin S et al.,1998) (Kenny AM et al., 2001) (Marks LS et al., 2006) (Okun MS et al., 2006) (Sih R et al.,1997) (Snyder PJ et al., 1999) (Steidle C et al., 2003 ) (Tan RS and Pu SJ, 2003 ) (Tenover JS et al., 1992) (Wittert GA et al., 2003)

24 A TRHT pode ser realizada em homens que foram submetidos a tratamento para câncer de próstata?

25 A testosterona pode ser administrada a homens que foram submetidos a PR? International Consultation on Prostate Cancer Patrocinada pela WHO e a International Union Against Cancer uma história de câncer de próstata é uma contra-indicação absoluta a terapia suplementar com testosterona... Homens com câncer de próstata não podem receber uma terapia com testosterona em nenhuma circunstância... Denis L, Bartsch G, Khoury S, et al. Prostate Cancer: 3rd International Consultation on Prostate Cancer-Paris: Health Publications; (2003), pp

26 A testosterona pode ser administrada a homens que foram submetidos a PR? Após um período considerável (ainda não determinado), sem recorrência do câncer, os prós e os contras a TRHT devem ser cuidadosamente considerados e a restrição pode ser eliminada Morales 2002, European Urology 41(2):

27 TRHT e Câncer de Próstata Tipo de Tratamento No. de Pacientes Follow Up (meses) Elevação do PSA Prostatectomia Radical Braquiterapia Radioterapia Orquiectomia Múltiplos Tratamentos Active Surveillance Total (0,35%)

28 Crescimento do CaP Extrapolação: Mais T, maior crescimento do CaP Concentração de T sérica Evidência: Mais T, nenhum crescimento adicional do CaP Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol Oct;185(4):

29 Crescimento tumoral Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol Oct;185(4): Teoria da Saturação: T para CaP é como água para um tumor com sede Assim que a sede for saciada, Testosterona adicional não terá mais efeito Testosterona Sérica

30 TRHT e câncer de próstata Conclusões Na literatura já há descritos mais de cinco centenas homens recebendo TRHT depois do diagnóstico/tratamento de câncer de próstata com baixos índices de recorrência Estudos na literatura sugerem que a TRHT em homens hipogonádicos pós diagnóstico/tratamento de CaP é segura e eficaz Estudos randomizados controlados com placebo com maior número de pacientes e maior tempo de duração são necessários para confirmarem esses achados iniciais Morgentaler A.,Morales A. Should hypogonadal men with prostate cancer receive testosterone?. J Urol Oct;185(4):

31 Para meditar!! Se nós não reduzimos os níveis de testosterona dos homens eugonádicos após uma prostatectomia radical, como podemos justificar a não reposição de testosterona em homens hipogonádicos para tornálos eugonádicos após a cirúrgia? Khera M, Lipshultz LI.The role of testosterone replacement therapy following radical prostatectomy. Urol Clin North Am Nov;34(4):549-53