Androgênica do Envelhecimento Masculino

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1 Saúde Masculina: DAEM - Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino Rogério A. Barboza Eloísio Alexandro da Silva Ronaldo Damião Resumo Nas últimas décadas, houve um crescimento da população idosa masculina que levou a um aumento no número de afecções típicas desta idade. Dentre estas afecções, temos a deficiência androgênica do envelhecimento masculino (DAEM) que acarreta vários sintomas, como a queda na libido, fadiga e depressão, entre outras. Seu diagnóstico vai depender da avaliação dos sintomas e dos níveis de androgênios no sangue. E o tratamento requer reposição de testosterona e acompanhamento cuidadoso para identificação de efeitos adversos. Há evidência na literatura que justifica a reposição hormonal em quadro de DAEM, melhorando significativamente sua qualidade de vida. PALAVRAS-CHAVE: Deficiência androgênica do envelhecimento masculino; Reposição hormonal masculina; Testosterona. Caso-Conceito JRC, 58 anos, casado há 25 anos, 3 filhos. Foi ao urologista com queixa de dificuldade para ter relações sexuais. Sr. J relata que há mais ou menos 1 ano começou a apresentar dificuldade para manter a ereção, com piora progressiva e, atualmente, não consegue ter uma ereção com rigidez satisfatória para iniciar uma relação com penetração. Nega relações sexuais extra conjugais, relata há 4 meses apresentar diminuição na libido, sensação de cansaço e desânimo, e que não vê motivos para sentir-se desta forma. Apresenta como comorbidades diabetes mellitus tipo II e hipertensão arterial sistêmica (HAS), ambas controladas com medicamentos orais, sedentário, dorme bem e nega alterações urinárias. Relata que o avô paterno morreu devido a um câncer de próstata. Durante a anamnese, o paciente apresentava-se ansioso e com expectativas sobre o tratamento de seu problema. Ao exame físico, ele apresentava IMC 29, circunferência abdominal 119cm, no toque retal a próstata se apresentava fibroelástica, de tamanho normal sem nodulação. HD: Deficiência androgênica do envelhecimento masculino (DAEM), disfunção erétil (DE), síndrome metabólica. Foram solicitadas exames laboratoriais para avaliação hormonal androgênica, renal (creatinina) e prostática de rotina, e iniciadas orientações sobre sexualidade e quanto ao esti- 40 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

2 lo de vida incentivando a prática de exercícios aeróbicos e dieta saudável. Ao retornar com os exames, foi observado que os níveis hormonais de testosterona total, globulina carreadora de hormônio sexual (SHBG) e a Testosterona livre calculada apresentavam-se abaixo dos limites para a idade (figura 1), com relação aos exames de lipidograma, avaliação prostática, hepática e renal encontravam se normais. Foi novamente orientado quanto a medidas comportamentais, dieta e discutido o inicío da reposição hormonal. Orientado como seria a reposição e quais eram seus riscos e benefícios. O paciente aceitou iniciar o tratamento. Após 3 meses de reposição hormonal, o paciente retorna relatando melhora no ânimo, diminuição do cansaço e melhora da libido, quanto à disfunção erétil, relata ter tido melhora da rigidez peniana porém não o suficiente para uma penetração satisfatória. Foi solicitada nova dosagem hormonal e orientado a utilizar um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, sob demanda, para tratar a disfunção erétil, e mantida a reposição hormonal. Paciente retorna após 6 meses de tratamento com melhora das queixas e com níveis hormonais controlados. Introdução Segundo dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) e da Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que nas próximas décadas a população brasileira contará com mais de 30 milhões de homens acima dos 60 anos e 1/4 desses homens apresentará DAEM, e é importante que não só o urologista como os médicos e a população em geral tenham consciência dessa condição clínica a fim de conduzi-la da melhor forma possível, promovendo, assim, um bem, estar biopsicossocial para essa população. 1 Deficiência androgênica do Envelhecimento Masculino A deficiência androgênica do envelhecimento masculino (DAEM) conhecida nos Estados Unidos como androgen decline in the aging male (ADAM) consiste num quadro de hipogonadismo tardio, uma queda na taxa dos andrógenos que, ao contrário da mulher, ocorre de uma forma gradativa, progressiva e o quadro clínico pode variar com o envelhecimento. 1 A queda hormonal com a idade já é esperada (Kaufman 1999), o que irá caracterizá-la como DAEM serão os níveis baixos de testosterona associados a sintomas e sinais que irão levar a um declínio na qualidade de vida e diminuição da libido. A partir dos 40 anos de idade, o decréscimo da testosterona no nosso organismo varia em torno de 1% ao ano e, associado a isso, temos um aumento da globulina circulante que transporta os andrógenos (SHBG), o que fará com que os níveis de testosterona disponível no organismo diminuam com a idade. 1,2 Os Sinais e Sintomas da DAEM Pontuar o diagnóstico de DAEM exclusivamente com os sinais e sintomas é complicado, visto que esses não são específicos desta enfermidade e alguns estão presentes no envelhecimento natural do homem. São eles, a queda na libido, diminuição da força muscular e da massa muscular, aumento da massa gorda e da circunferência abdominal, queda do cabelo e dos pelos corporais, piora nos casos de osteoporose, fadiga, dificuldade para se concentrar, depressão, labilidade emocional etc. 2,3 Para auxiliar o médico no diagnostico da DAEM, foram desenvolvidos e validados 3 questionários: Questionário ADAM da Universidade de St. Louis Aging Male Survey MMAS Sendo que os dois primeiros abordam os sintomas enquanto o último mescla sintomas com dados epidemiológicos. Estes questionários são úteis como ferramenta de triagem, mas apresentam limitações como método diagnóstico Ano 9, Suplemento

3 Figura 1: Resultado do TT (testosterone total ) = 240ng/dl; SHBG = 43nmol/L. A linha verde representa a ligação entre esses dois valores resultando no valor da TLC ( testosterona livre calculada ) de 40pg/mL. Valores de referência para normalidade TT = nmol/l; TLC = pg/ml; SHBG30-70; * considerando-se a albumina dentro do valor médio de 4,3g/dl. Figura adaptada de Morales A. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. The Aging Male 2002; 5: quando usado exclusivamente. Dos três questionários, o ADAM é o que apresenta melhores resultados com uma sensibilidade de 88% e especificidade de 60% ( Morley et al 2000 ). 1 Questionário ADAM: 1)Tem observado diminuição da libido? 2) Tem observado falta de energia? 3) Percebe redução da força muscular? 4) Perdeu altura? 5) Fica triste ou rabugento com frequência? 6) Percebe que as ereções são menos vigorosas? 7) Tem diminuído as atividades esportivas? 8) Sente sonolência após o jantar? 9) Tem percebido uma piora no desempenho profissional? Avaliação Laboratorial Para o diagnóstico de DAEM, é necessário, além dos critérios clínicos, a avaliação laboratorial da testosterona, realizando a dosagem da testosterona plasmática. 3 A testosterona encontra-se ligada à globulina carreadora de hormônio sexual (SHBG) ou ligada à albumina e na forma livre. A forma ativa que irá desempenhar seu papel nos tecidos é chamada de testosterona biodisponível, que é composta pela testosterona ligada à albumina e a forma livre. Em um homem jovem, aproxi- 42 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

4 madamente 60% da testosterona está ligada à SHBG; 38%, à albumina e apenas entre 1% e 2% estão na forma livre. Durante o envelhecimento, além da diminuição dos níveis sanguíneos de testosterona, temos um aumento da SHBG, o que irá causar uma diminuição da testosterona biodisponível. 3,4 Os valores de referência podem variar entre os laboratórios devido ao tipo de teste que cada um utiliza para a quantificação. Os valores normais da testosterona total variam entre 350ng/ dl e 1.000ng/dl. Hoje em dia, para termos um resultado mais fidedigno e melhorar nossa avaliação, fazemos a dosagem da testosterona total, e do SHBG e através do cálculo criado por Vermeulen e cols., em 1999, determinamos a testosterona biodisponível. Essa fórmula é mais fidedigna do que o uso da testosterona livre como parâmetro, pois a forma de identificá-la usada nos laboratórios apresenta grande chances de erros na dosagem. 1-4 Se o paciente apresenta um quadro clínico de DAEM e os exames laboratoriais estiverem limítrofes, não é contraindicada uma prova terapêutica com testosterona por 90 dias. Além da dosagem da testosterona total e do SHBG, é importante dosar o hormônio luteinizante (LH) que poderá estar normal ou aumentado e a prolactina para afastarmos a presença de prolactinoma hipofisário. Outros hormônios também poderão estar alterados devido à idade como a dihidroepiandrosterona (DHEA), hormônio do crescimento, melatonina e a tiroxina, porém esses hormônios não são obrigatórios para o diagnóstico de DAEM. 3 Tratamento Hormonal com Testosterona O tratamento de reposição hormonal com testosterona em um idoso hipogonádico será por período indeterminado. Há várias formas de apresentação da testosterona disponíveis para a reposição. 6 Tratamento Oral Como apresentação oral temos as 17-a andrógenos alquilados, como exemplo a fluoximesterona, metiltestosterona, oxandrolona e danazol. São drogas que, após a absorção, sofrem metabolização hepática, o que diminui sua eficácia e pode causar aumento das enzimas hepáticas, tumor hepático, hipercolesterolemia. Nos Estados Unidos, elas não são liberadas para comércio e são contraindicadas para tratamento de pacientes com deficiência androgênica. Outra forma oral de testosterona é a undecanoato, que, por se tratar de uma testosterona esterificada pelo ácido undecanoato, tem pouca metabolização hepática permitindo que sua absorção seja pelo sistema linfático. Essa formulação apresenta uma meia-vida curta de 90 minutos, necessitando de 3 a 4 doses diárias. 6,7 Tratamento Parenteral Figura 2: Figura 2: mostra as alterações nos níveis da Testosterona livre, Total e SHBG. 2 Tem sido a fórmula mais utilizada por décadas devido ao seu longo tempo de ação e maior segurança quanto aos efeitos hepáticos Ano 9, Suplemento

5 adversos. Sua apresentação mais comum é o enantato e o cipionato ambas com farmacocinética similar, de aplicação intramuscular na dose que varia entre mg a cada 2 3 semanas. Sua máxima concentração é atingida com 72 horas de aplicação, mantendo o pico suprafisiológico nos primeiros dias e declinando gradualmente Não respeita o ciclo circadiano da testosterona; pode haver um aumento nos níveis de estradiol e são medicamentos baratos. Devido a esta flutuação na taxa de testosterona, os pacientes podem apresentar labilidade emocional. A formulação mais recente disponível comercialmente é o undecanoato de testosterona intramuscular que se apresenta na dose de 1000mg com um tempo de ação de 12 semanas. Esta formação respeita o ciclo circadiano e, aparentemente, terem menores efeitos adversos. 1,2,6,7 Testosterona de uso Tópico A testosterona transdérmica apresenta baixo custo e uma ação fisiológica, pois respeita o ciclo circadiano deste andrógeno e a variação da didrotestosterona e do estradiol também se mantêm fisiológicos. Os adesivos podem ser de uso escrotal ou para outra área do corpo, como braços, coxas e tórax. Devem ser colocados à noite, e pela manhã teremos o maior pico de concentração, apresenta baixa hepatotoxidade. A área de aplicação não deve ter pelo, o que implica depilação escrotal. Seu principal efeito colateral é a dermatite, que pode diminuir com o uso de triancinolona 0,1%. A testosterona gel é um medicamento incolor, hidroalcoólico com 1% de testosterona, de uso diário com aplicação em abdome, braços ou ombro de 5g (o que equivale a 50mg de testosterona diária). Estudos feitos por Wang et al 2004 mostra bom efeito com relação à diminuição de gordura, aumento de massa magra, melhora na função sexual e força muscular nos hipogonádicos. Por não apresentar proteção para o contato externo, deve-se ter cuidado com relação a contato físico para que não ocorra transferência de medicamento para outra pessoa. 1,2,6,7 Testosterona Subcutânea Nesta apresentação, um implante de testosterona com 1.200mg é feito a cada seis meses no subcutâneo. Tem como vantagem a facilidade posológica e os níveis sanguíneos estáveis. No entanto, apresenta um custo elevado, não reproduz o ciclo circadiano e impossibilidade de interrupção abrupta do tratamento. 2 Outras opções Ainda em estudos clínicos, existem outras formas promissoras de reposição que são o uso da didrotestosterona, 7-α metil19-nortestosterona e os moduladores de receptores andrógenos seletivos. 1 Influências do Tratamento Hormonal Como visto nos sinais e sintomas, a queda do nível de testosterona plasmático pode levar a uma série de alterações, que não são específicas da DAEM. Vamos relacionar agora as principais ações benéficas e adversas da terapia de reposição hormonal (TRH). Cardiovascular Foi visto, em alguns estudos, que a TRH pode levar a uma diminuição do HDL e aumento do LDL; há estudos epidemiológicos que mostram que o baixo nível de testosterona pode levar a aumento nas afecções cardíacas assim como há alguns estudos de curto prazo onde foi verificado que homens com história de doença cardiovascular prévia em TRH levaram mais tempo para apresentar isquemia em testes de esforço comparados com pacientes sem tratamento. 8,9 Libido Foi mostrado que o uso de andrógenos diminuía a labilidade emocional em pacientes castrados ou hipogonádicos. Comparando com homens saudáveis, notou-se que deprimidos apresentavam uma taxa de testosterona total 30% menor. E há vários estudos que mostram a melhora da libido com a reposição hormonal Função cognitiva ainda não há estudos definitivos comprovando que a TRH pode 44 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

6 melhorar a função cognitiva do paciente com déficit hormonal. 15 Apneia e hipopneia do sono Trata-se de um quadro prevalente entre homens mais velhos e há estudos que correlacionam a testosterona com uma piora dessa condição. Em pacientes com essa queixa, tem que ter cuidado ao iniciar a TRH para que não haja piora do quadro. Em casos do paciente em TRH iniciar um quadro de apneia / hipopneia, é indicado parar ou diminuir a dose hormonal na TRH. 1,16 Ginecomastia pode ocorrer em uma pequena parcela dos pacientes devido ao aumento de estrógeno que ocorre devido à aromatização periférica nos adipócitos com a TRH.17,18 Policitemia Os andrógenos podem estimular a produção de hemácias, podendo levar a uma policitemia. Nestes casos ao diminuir a dose do medicamento, pode-se reverter esse aumento celular. 2,19 Próstata A hiperplasia prostática benigna (HPB) e o câncer de próstata estão ligados à testosterona, tanto que um dos tratamentos para essas patologias é a privação desse hormônio. Porém não se tem certeza, até o presente momento, quanto à influência da testosterona na gênese dessas afecções prostáticas. Antes de iniciarmos um TRH, deve-se descartar a presença de hiperplasia prostática benigna sintomática, pois o uso da testosterona pode contribuir com o aumento prostático e, sendo assim, piorar os sintomas, podendo levar a uma obstrução urinária infravesical. E também deve-se descartar a presença de câncer prostático já existente. 1,2,20-22 Massa Óssea O hipogonadismo é associado à diminuição de massa óssea e é considerado uma das causas de osteoporose em homens. Há alguns autores que estão avaliando a eficácia da TRH na melhora da densidade óssea, e os resultados iniciais são favoráveis. Uma discussão que há no momento é se essa melhora se dá diretamente pelo efeito da testosterona ou pelo aumento indireto do estradiol. 23 Composição corporal No decorrer do envelhecimento masculino, há uma perda normal da massa muscular e força e um aumento na gordura corporal superior e central. Com a TRH podemos ter uma mudança nesse quadro melhorando a força física e o ganho de massa muscular. 1,2,23 Acompanhamento O acompanhamento da TRH deve ser cuidadoso, observando as mudanças nas manifestações clínicas do hipogonadismo e mantendo o controle dos possíveis efeitos adversos. Antes de iniciar o tratamento, deve-se ter a dosagem do PSA menor que 4,0ng/mL e o toque retal normal ou em caso de alterações a biópsia prostática negativa para câncer prostático, dosagem lipídica, hematócrito e avaliar se o paciente apresenta apneia do sono. No terceiro e sexto mês de tratamento, o paciente deve ser submetido à nova avaliação física e sintomática, reavaliação prostática com toque e PSA, o parâmetro de controle do PSA é o mesmo de um paciente que não realiza TRH; em caso de alteração realizar biópsia prostática e parar a TRH se positivo para câncer prostático. A dosagem de hematócrito, HDL colesterol deve ser realizada a cada 3 meses. 2,24 A avaliação do nível de testosterona sanguínea pode ser realizada a cada 3 meses; este deve ser mantido entre o valor médio e o limite superior da normalidade, a base de avaliação é a melhora dos sintomas. Orientar sempre a colher o exame no período da manhã principalmente nos pacientes em uso de testosterona transdérmica, pois o pico máximo será nesse período, e nos pacientes em uso de testosterona injetável o exame deve ser realizado na primeira semana de aplicação também devido ao pico máximo de concentração plasmática. A função hepática só é necessária em pacientes com TRH por via oral. 2,24 Conclusão Nas últimas décadas, o interesse pela reposição hormonal masculina veio crescendo à medida que a população mundial envelhece. Porém temos que ser cautelosos. A suplementação de testosterona é indicada Ano 9, Suplemento

7 para homens que têm sinais e sintomas de hipogonadismo acompanhados por níveis séricos de testosterona subnormais. A reposição pode prover importante benefício à saúde destes homens. A reposição requer vigilância para poder identificar portanto efeitos adversos. O peso das evidências atuais não sugere um risco aumentado de doenças cardíacas ou câncer de próstata com longo tempo de terapia. A testosterona não é indicada para homens que não tenham hipogonadismo. 1,2,3 Referências 1. Morales A, Moraley J, Heaton JPW. Androgen Deficiency in the Aging Male. In: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA. Campbell Walsh Urology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007.p Pasqualotto FF, Lucon AM, Hallak J, Pasqualotto EB, Arap S. Risks andbenefits of Hormone Replacement Therapy in Older Men. Rev. Hosp. Clin. Med.S. Paulo. 2004; 59(1): Glina S. Reposição Androgênica no Homem. In: Wroclawski ER et al. Guia Prático de Urologia. 1o ed. Segmento. São Paulo. 2003: Vermeulen A. Clinical Review 24: Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Zitzmann M, Nieschlag E. Hormone substitution in male hypogonadism. Mol Cell Endocrinol 2000, 161: Cunningham GR. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? Aging male 2000, 3: Phyllips GB, Pinkernell BH, Jing TY. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14: Webb CM, Adamson DL, Dezeigler D et al. Effect of acute testosterone on myocardial ischemia in men with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83: Skakkeback NE, Bancroft J, Davidson JM et al. Androgen replacement with oral testosterone undecanoate in hypogonadal men: a doubleblind controlled study. Clin Endocrinol 1981; 14: Wang C, Alexander G, Berman N et al. Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Barret-Connor E, Von Muhlen DG, Kritz- Silverstein D. Bioavailable testosterone and depressed mood in older men the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Hajjar RR, Kaiser RE, Morley JE. Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Rabijewski M, Adamkiewicz M, Zgliczynski S. The influence of testosterone replacement therapy on well-being, bone mineral density and lipids in elderly men. Abstracts of the Second World Congress on the Aging Male, Geneva, Switzerland, 2000 [Abstract 009]. 15. Sih R, Morley JE, Kaiser FE et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Hayes JF. Editorial: Testosterone-fountain of youth or drug of abuse? J Clin Endocrinol Metab 2001; 85: Bonaccorsi AC. Andropausa: Insuficiência androgênica parcial do homem idoso. Uma Revisão. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45: Bakhshi V, Elliott M, Gentili A et al. Testosterone improves rehabilitation outcomes in ill older men. J Am Geriatr Soc 2000; 48: Behre HM. Testosterone therapy effects on prostate and bone. Aging male 2000; 3: Shaneyfelt T, Husein R, Bubley G et al. Hormonal predictors of prostate cancer: a meta-analysis. J Clin Oncol 2000; 18: Stepan JJ, Lachman M, Zverina J et al. Castrated men exhibit bone loss: effects of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: Goldray D, Weisman Y, Jaccard N et al. Decreased bone density in elderly men treated with the gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl (D-Trp6-GnRH). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: Projeto Diretrizes [Internet]. São Paulo: Associação Médica Brasileira (AMB) e Conselho Federal de Medicina (CFM). [acesso em 2010 Jun 25] Disponível em: org.br 46 Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, UERJ

8 Abstract Currently, the aging male is a very important health issue. Due to an increasing is the 60 years old male population and, consequently, the age related diseases include Androgen Deficiency of Aging Male (ADAM). ADAM can causes symptoms such as decline in libido, fatigue and depression, and others. ADAM diagnosis will depend on the assessment of symptoms and serious levels of androgen and testosterone replacement therapy is the first change medical interesting. KEY WORDS: Androgen Deficiency in Aging Male, Male Hormone Replacement, Testosterone. Endereço para Correspondência: Serviço de Urologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Bulevard 28 de Setembro, 44, 5 andar, Vila Isabel Rio de Janeiro - RJ. CEP: Telefone: (21) urologia@uerj.br Ano 9, Suplemento