Ricardo M. R. Meirelles

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1 O DIABETES NA TERCEIRA IDADE Distúrbio Androgênico do Envelhecimento no Homem com Diabetes e Síndrome Metabólica Ricardo M. R. Meirelles Professor Associado de Endocrinologia PUC-Rio Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia SBEM Diretor do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione - IEDE

2 Declaração de Conflito de Interesses Palestrante: Bayer-Schering, Besins-Iscovesco, Merck, Servier, Unilever Pesquisa Clinica: Novartis, Servier, Wyeth Transporte e/ou estadia em congressos: AstraZeneca, Bayer-Schering, Bristol-Myers Squibb, Farmoquímica, Lilly, Medley, Novo- Nordisk, Pfizer, Roche, Servier, Unilever, Wyeth Textos científicos em periódicos: Abbott, Bayer-Schering, Roche

3 Eixo Hipotálamo-Hipófise-Testículo e Envelhecimento LH N Inibina FSH Testosterona Livre e Biodisponível Testosterona SHBG β HCG R. Meirelles IEDE/PUC-Rio 3

4 Hipogonadismo Hipogonadotrópico em Homens com Diabetes Tipo 2 Dhindsa S, et al. JCEM 2004;89:5462

5 Mecanismos de ação da Testosterona Dihidrotesto Testosterona Estradiol Receptor de Androgênio 5 α redutase Receptor de Androgênio aromatase Receptor de Estrogênio Genitália externa Próstata Pele Cabelos, pelos Músculo Medula óssea Osso Cérebro Tecido adiposo Osso Cérebro Mama R. Meirelles IEDE/PUC-Rio 5

6 Distúrbio Androgênico do Envelhecimento Maculino DAEM - Diagnóstico clínico Comprometimento sexual Aumento da gordura corporal Perda de massa muscular Perda de massa óssea Sintomas vegetativos Diminuição do bem estar Diminuição de pelos Anemia Diminuição de libido, disfunção erétil Obesidade visceral, síndrome metabólica Diminuição da força muscular, dores musculares e articulares Dor lombar, perda de altura, fraturas Fogachos, palpitações Depressão, falta de iniciativa, dificuldade de concentração Diminuição da barba, pelos axilares e corporais Fadiga crônica, perda de energia 6

7 Lipogênese Lipólise Testosterona Estrogênios Progesterona Catecolaminas Cortisol Testosterona Receptor β Receptor α2 Lipase lipoproteica Lipase hormônio sensível 7

8 DAEM Gordura Corporal Massa magra ( Metabolismo basal) + Atividade física Resistência insulínica Diabetes mellitus Dislipidemia Hipertensão

9 1. Testosterona 2. Aromatase (T E2) 3. Testosterona Kapoor, D et al. Clin Endocrinol 2005;63:239 9

10 Adipocinas envolvidas na patogênese da Síndrome Metabólica Maury E, Brichard SM. Mol Cell Endocrinol 2010;314:1

11 Testosterona total (ng/dl) Pacientes (n) Perda de libido p < 0,001 Perda do vigor p < 0,001 Obesidade p < 0,001 Humor depressivo p = 0,001 Alteração do sono p = 0,004 Perda de concentração p = 0,002 Diabetes Mellitus tipo 2 p < 0,001 Fogachos p < 0,001 Disfunção erétil p = 0,003 Aumento da prevalência dos sintomas com a diminuição dos níveis de testosterona Zitzmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4335 (modificado)

12 Níveis de testosterona e risco cardiovascular. A janela fisiológica. Blouin K, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2008;108:272

13 Resistência Insulínica Obesidade Diabetes Mellitus Deficiência Androgênica Síndrome Metabólica Traish AM, et al. J Androl 2009;30:23 Disfunção Erétil 13

14 Níveis baixos de testosterona e risco de mortalidade em homens idosos 794 homens, idade: (mediana 73.6 anos) Inclusão: 1984 a 1987; avaliação: julho 2004 Testosterona (decis,ng/dl) Testosterona < 241 ng/dl: RR: 1,40 (IC: 1,14-1,71) Doença cardiovascular: RR: 1,38 (IC: 1,02-1,85) Doença respiratória: RR: 2,29 (IC: 1,25-4,20) Laughlin GA, et al. JCEM 2008;93:68 (modificado)

15 Ausência de correlação entre níveis de testosterona e HbA1c em 48 pacientes com DM2 e disfunção erétil P=0,594 P=0,218 Oliveira, MS, Meirelles, RMR, Oliveira, JB, Meiriño, ALA. 6 th World Congress on Men s Health, Viena, 2009

16 Prevalência de hipogonadismo em 48 pacientes com DM2 e disfunção erétil em tratamento no IEDE DE Leve DE Moderada DE Grave 5 0 Hipogonádicos (14,6%) Eugonádicos (85,4%) Oliveira, MS, Meirelles, RMR, Oliveira, JB, Meiriño, ALA. 6 th World Congress on Men s Health, Viena,

17 Questionário ADAM 1. Tem observado diminuição de libido? 2. Tem observado falta de energia? 3. Percebe redução da força muscular? 4. Perdeu altura? 5. Diminuiu a alegria de viver? 6. Fica triste ou rabugento com freqüência? 7. Percebe que as ereções são menos vigorosas? 8. Tem diminuído capacidade para atividades esportivas? 9. Sente sonolência após o jantar? 10. Tem percebido piora no desempenho profissional? Sim para: 1 ou 7 ou 3 outras ou + Morley JE et al. Metabolism 2000;49:

18 Questionário ADAM em pacientes com Diabetes tipo 2 PACIENTES DIABÉTICOS N=60 SINTOMÁTICOS N=57 NÃO SINTOMÁTICOS N=03 HIPOGONÁDICOS N=12 NÃO HIPOGONÁDICOS N=45 HIPOGONÁDICOS N=02 NÃO HIPOGONÁDICOS N=01 Puppin, BA; Kupfer, R; Meirelles, RMR. Dados não publicados.

19 DAEM - Algoritmo para diagnóstico Questionário Sintomas e sinais de hipogonadismo Screening T Total < 230 ng/dl (<8 nmol/l) ng/dl > 345 ng/dl (> 12 nmol/l) Tratamento T < 7,2 ng/dl T Livre > 7,2 ng/dl calculada Não tratar com T Testosterona: nmol/l = ng/dl X C. Bettocchi Nieschlag E et al. ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J Androl 2006;27:135 (modificado) 19

20 Reposição de Testosterona Cronologia das apresentações de testosterona para uso clínico Nieschlag E et al. Hum Reprod Update 2004;10:409 20

21 Testosterona plasmática em relação à idade e IMC em homens hipogonádicos tratados com Undecilato de Testosterona 1000 mg IM 51 homens hipogonádicos Undecilato Testo 1000 mg Basal / 6 semanas Dosagem T: 18 semanas Moisey R, et al. Clin Endocrinol 2008;69:642 21

22 Efeitos da testosterona sobre a composição corporal em homens de meia idade. Metanálise. Isidori AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:

23 Efeitos da testosterona sobre a composição corporal em homens de meia idade. Metanálise. Isidori AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:

24 Efeitos da testosterona sobre a composição corporal em homens de meia idade. Metanálise. Isidori AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:

25 Reposição de Testosterona e Duplo cego, controlado com placebo 24 homens > 30 anos, DM 2 Hipogonádicos Distribuição de Gordura Circunferência abdominal P = 0,03 (10 em uso de insulina) Cross-over: 3 meses (washout 1 mês) Testosterona 200 mg IM 15/15 dias Relação cintura/quadril P = 0,01 Kapoor, D et al. Eur J Endocrinol 2006;154:899 25

26 Reposição de Testosterona e Metabolismo Glicídico HOMA-IR P = 0,02 Duplo cego, controlado com placebo 24 homens > 30 anos, DM 2 Hipogonádicos Cross-over: 3 meses (washout 1 mês) Testosterona 200 mg IM 15/15 dias HbA1c P = 0,03 Kapoor, D et al. Eur J Endocrinol 2006;154: R. Meirelles IEDE/PUC-Rio

27 Testosterona X Citocinas Macrófagos, Monócitos, Fibroblastos, Osteoblastos, Endotélio Resistência Insulínica Citocinas inflamatórias TNFα IL-6 IL-1β Testos terona Citocinas Anti-inflamatórias IL-10 Malkin, C. J. et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:

28 Reposição de Testosterona em homens hipogonádicos com angina melhora o limiar isquêmico e a qualidade de vida Estudo randomizado, mono-cego, controlado com placebo, cruzado. Dez homens hipogonádicos com doença cardíaca isquêmica. Testosterona 100 mg IM 2/2 semanas. Malkin CJ, et al. Heart 2004;90:

29 Reposição de Testosterona em homens hipogonádicos com angina melhora o limiar isquêmico e a qualidade de vida Tempo de exercício Estudo randomizado, mono-cego, controlado com placebo, cruzado. Dez homens hipogonádicos com doença cardíaca isquêmica. Testosterona 100 mg IM 2/2 semanas. Malkin CJ, et al. Heart 2004;90:

30 Avaliação da disfunção gonadal e tratamento com metformina do hipogonadismo masculino associado à sindrome metabólica (Amanda Danyelle de Amorim Caldas, Luiz Augusto Casulari Roxo da Motta, Adriana Lofrano Porto) Homens anos Com síndrome metabólica 21 eugonádicos 14 hipogonádicos Dieta hipocalórica 2200 Cal Metformina 850 mg 2 vezes/dia p<0,05 p<0,05 Caldas ADA. Universidade de Brasília;

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