PERFUSÃO ISOLADA DE MEMBRO (PIM) Dr. Ivan Dunshee de A. O. Santos. Disciplina de Cirurgia Plástica Setor de Tumores UNIFESP / EPM U N I F E S P

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1 PERFUSÃO ISOLADA DE MEMBRO (PIM) Dr. Ivan Dunshee de A. O. Santos Disciplina de Cirurgia Plástica Setor de Tumores UNIFESP / EPM U N I F E S P

2 Perfusão Hipertérmica de Membro Isolado (PHMI ou PIM) É método de eleição para tratamento das lesões irressecáveis de membros

3 Perfusão de Membro Isolado 1958: Creech et al. - circulação extracorpórea Krementz E T. Regional perfusion for melanoma. In: Veronesi U, Cascinelli N, Santimani M. Cutaneous Melanoma. London Academic Press Inc , 1987.

4 Perfusão de Membro Isolado Desde a cirurgia do Sr. J.St.P., o simpático velhinho de 76 anos, com mais de 80 metas em trânsito, muitas modificações ocorreram na técnica da perfusão para melanoma. Continua sendo o melhor tratamento para metástases em trânsito. Obs. O Sr. J.St. P, Faleceu com 92 anos sem doença

5 ALTERNATIVAS à PIM RESSECÇÕES MÚLTIPLAS INFUSÃO ISOLADA DE MEMBROS TERAPIAS SISTÊMICAS IMUNOTERAPIA LOCAL ELETROQUIMIOTERAPIA

6 Perfusão Hipertérmica de Membro Isolado 1958: Creech et al. - circulação extracorpórea 1967: Cavalieri et al. - hipertermia 1975: Stehlin et al. - associou hipertermia a QT 1992: Lienard et al. - melphalan + TNF + If

7 Indicação Principal Metástases em Trânsito (N2c/N3)

8 Padronização Técnica Incisão transversal Dissecção de vasos Garroteamento Início da circulação

9 Padronização Técnica temperatura (plano muscular e subcutâneo)

10 Padronização Técnica Controle de isolamento com hemácias marcadas com tecnécio

11 Padronização Técnica Perfusão com melphalam por 60 minutos

12 Resposta Completa de PHMI

13 Resposta Completa de PHMI

14 Resposta Completa de PHMI

15 Resposta Completa de PIM 9 anos PO

16 Clampeamento de artéria e veia principais do membro acometido A artéria e a veia axilar são isoladas e cateterizadas Colocado faixa elástica para isolar circulação superficial

17 Cateteres são conectados a uma máquina de circulação extra-corpórea

18 Cateteres são conectados a uma máquina de circulação extra-corpórea

19 Isolamento vascular com contrôle de sua efetividade ( Tecnécio 99)

20 Grau de Resposta PERFUSÕES (N = 37) SR = 9 (24,32%) RP = 11 (29,72%) RC = 17 (45,94%)

21 Grau de Resposta Comparação com a Literatura SR = 9 (24,32%) SR (20%) RP = 11 (29,72%) RC = 17 (45,94%) RP (30%) RC (50%) Brunstein, Santos, Gomes et al. Rev Soc Bras Canc 2002; 17:14-20 Eggermont Dermatol Ther 1999; 10:19-25.

22 Complicações Sistêmica nenhuma severa 37 pacientes 75,6% grau I e II 10,8% complicações grau IV e V 1 paciente desarticulação do membro

23 Discussão Metástases em trânsito 5 a 8% PHMI lesões múltiplas ou muito grandes Método profilático (adjuvante)? Associação com TNF

24 Discussão Maior toxicidade não é igual a maior resposta Klaaze et al. The Am J of Surg 1994; 167: Perfusão tecidual é essencial Depende: Fluxo sangüíneo Pressão sangüínea Pressão parcial de O 2 Demanda metabolismo ( )

25 Discussão Tratamento adjuvante Nenhum impacto na sobrevida e no intervalo livre de doença. Leve redução (6% para 3%) da incidência de metástases loco-regionais. Koops et al. J.CLIN.ONCOL.1998

26 TNF O Fator de Necrose Tumoral foi assim chamado ao se verificar necrose hemorrágica em sarcoma, induzida em ratos com uma única injeção. TNF recombinante tonou-se acessível no meio dos anos 80. Muito tóxico para tratamento sistêmico Ideal para PIM P

27 Indicações para o uso do TNF-α Lesões tumorais maciças ( bulk ) Falha da PMI com melfalan apenas Sarcomas irressecáveis de membros

28 Perfusão de Membro Isolado TNF+M X M (Estudo Multicêntrico) RO TNF+M 95% M 78% Menor tempo médio para paciente mostrar RC 73% 52% respostas. Kronn et al, 2003

29 PIM com TNF Fator de Necrose Tumoral + melfalano 100 pacientes : 69% de RC 26% de RP Doses: 2 a 4 mg TNF e 10 a 13 mg melfalano / por litro / membro Estádio da doença influenciou a sobrevida e a taxa de resposta. A taxa de resposta influenciou diretamente a sobrevida. Grunhagen DJ, Brunstein F, Graveland WJ et al. (2004) One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases. Ann Surg 240:939 47

30 PIM com TNF Grunhagen DJ, Brunstein F, Graveland WJ et al. (2004) One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases. Ann Surg 240:939 47

31 PIM com TNF 20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for intransit melanoma metastases: TNF dose matters. Deroose JP, Eggermont AM, van Geel AN, de Wilt JH, Burger JW, Verhoef C, Ann Surg Oncol 2012:19(2);

32 PIM com TNF 20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for intransit melanoma metastases: TNF dose matters. Deroose JP, Eggermont AM, van Geel AN, de Wilt JH, Burger JW, Verhoef C, Ann Surg Oncol 2012:19(2); pacientes 148 perfusões Altas doses TNF (3 4 mg) de 1991 a 2004 Baixas doses TNF (1 2 mg) de 2004 a 2009 Melphalam 10 a 13 mg por litro de membro

33 PIM com TNF 20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for intransit melanoma metastases: TNF dose matters. Deroose JP, Eggermont AM, van Geel AN, de Wilt JH, Burger JW, Verhoef C, Ann Surg Oncol 2012:19(2); pacientes 148 perfusões Altas doses TNF (3 4 mg) de 1991 a 2004 Baixas doses TNF (1 2 mg) de 2004 a 2009 Melphalam 10 a 13 mg por litro de membro

34 Discussão 20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for intransit melanoma metastases: TNF dose matters. Deroose JP, Eggermont AM, van Geel AN, de Wilt JH, Burger JW, Verhoef C, Ann Surg Oncol 2012:19(2); RESPOSTAS TOTAIS 89% RC 61% RP 28%

35 Sobrevida X Respostas Compl. Sobrevida X Estadio clinico Intervalo livre X Dose TNF Sobrevida X Dose TNF Ann Surg Oncol 2012:19(2);

36 Pesquisas Atuais TNF Evidência e melhores respostas Lienard, Eggermont, Koops et al. Melanoma Res 1999; 9: Efeito hemodinâmico Christoforidis et al. Arch Surg 2003; 138:17-25 Novas drogas na PMI Tese Doutorado Dra. Flávia Brunstein Erasmus University e UNIFESP

37 Pesquisas Procura de novas drogas na PMI a - tumor b reservatório c- bomba de rolete d oxigenador e - torniquete Brunstein F, Eggermont AM, de Wiel-Ambagtsteer G et al. Synergistic antitumor effects of histamine plus melfalanin isolated hepátic perfusion for liver metástases. Ann Surg Oncol 11:795, 2005.

38 Pesquisas Procura de novas drogas na PMI Brunstein F, Santos IDAO, Ferreira LM, van Tiel ST, Eggermont AM, Hagen TLMT. Histamine combined with melphalan in isolated limb perfusion for the treatment of locally advanced soft tissue sarcomas : preclinical studies in rats. Acta Cir Bras 2005 Jul-Aug;20(4).

39 PIM em Sarcomas Sarcomas de partes moles correspondem a 1% dos tumores malignos nos EUA. 60% deles acometem os membros Alta agressividade + disseminação hematogenica metade dos pacientes morrem por doenca disseminada preservar o membro com boa funcionalidade!!

40 PIM em Sarcomas Limb salvage program (desde 1992 na Europa) TNF-α + melphalan na PHMI 80% de sucesso na preservacao de membros Registro do TNF- α na Europa

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48 PIM com TNF Fator de Necrose Tumoral + melfalano Deroose JP, Eggermont AMM, Van Geel AN, Burger JWA, den Bakker MA, de Wilt JHW, Verhoef C. Long-Term Results of Tumor Necrosis Factor α and Melphalan- Based Isolated Limb Perfusion in Locally Advanced Extremity Soft Tissue Sarcomas. JSG 31, Issue 12 - April 20, 2013

49 PIM com TNF Fator de Necrose Tumoral + melfalano 100 pacientes : 69% de RC 26% de RP Doses: 2 a 4 mg TNF e 10 a 13 mg melfalano / por litro / membro Estádio da doença influenciou a sobrevida e a taxa de resposta. A taxa de resposta influenciou diretamente a sobrevida. Grunhagen DJ, Brunstein F, ten Hagen TL et al. TNF-based isolated limb perfusion: a decade of experience with...cancer Treat Res 2004;120:

50 Conclusões O PIM é o método de eleição para o contrôle locoregional das metástases em trânsito. Os aprimoramentos conseguidos nos últimos anos permitiram a redução da morbidade da PIM Nos sarcomas, como a amputação não aumenta a sobrevida, a PIM pode salvar o membro.

51 Bibliografia CREECH O.; KREMENTZ E. T.; RYAN R. F. et al. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann Surg, v. 148, p , Cavalieri R, Ciconatto EC,Giovanella BC et al. Seletive heat sensivity of cancer cells. Biochemical and clinical studies. Cancer 20: 1351, 1957 Sthelin JS. Hyperthermic perfusion with chemoterapy for cancer extremities. Surg Gynecol Obstet 129:305,1969. Brunstein F, Santos IDAO, Gomes WJ, de Carvalho LMY, Haddad AL, Belfort FA, Ferreira LM. O uso da perfusão hipertérmica de membro isolado no tratamento das metástases em trânsito de melanoma". RSBC 2002;17: 14-20; Bickels J, Manusama ER, Gutman M, Eggermont AM, Kollender Y, Abu-Abid S, Van Geel AN, Lev-Shlush D, Klausner JM, Meller I.Isolated limb perfusion with tumour necrosis factor-alpha and melphalan for unresectable bone sarcomas of the lower extremity. Eur J Surg Oncol ;25(5):509-14

52 Grunhagen DJ, Brunstein F, Graveland WJ et al. (2004) One hundred consecutive isolated limb perfusions with TNF-alpha and melphalan in melanoma patients with multiple in-transit metastases. Ann Surg 240: Grunhagen DJ, Brunstein F, ten Hagen TL et al. TNF-based isolated limb perfusion: a decade of experience with antivascular therapy i the management of locally advanced extremity soft tissue sarcomas. Cancer Treat Res 2004;120: GRÜNHAGEN, D. J.; DE WILT, J. H. W.; VAN GEEL, A. N.; EGGERMONT A. M. M. Isolated limb perfusion for melanoma patients- a review of its indications and the role of tumour necrosis factor-α. Eur J Surg Oncol, v. 32, p , NOORDA E. M.; TAKKENBERG B.; VROUENRAETS B. C. et al. Isolated limb perfusion prolongs the limb recurrence-free interval after several episodes of excisional surgery for locoregional recurrent melanoma. Ann Surg Oncol, v. 11, n. 5, p , 2004.

53 . Koops H S, Vaglini M, Suciu S, et al. Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk melanoma limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. J Clin Oncol, 16: , Deroose JP, Eggermont AMM, Van Geel AN, Burger JWA, den Bakker MA, de Wilt JHW, Verhoef C. Long-Term Results of Tumor Necrosis Factor α and Melphalan- Based Isolated Limb Perfusion in Locally Advanced Extremity Soft Tissue Sarcomas. JSG 31, Issue 12 - April 20, 2013

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