Hipogonadismo. Idade de Início da Puberdade. Hipogonadismo. Puberdade. Hipogonadismo: Diagnóstico e Tratamento

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1 : Diagnóstico e Tratamento Ricardo M. R. Meirelles IEDE / PUC-Rio Produção insuficiente de esteróides sexuais pelas gônadas. Na criança/adolescente: com prejuízo do aparecimento ou manutenção dos caracteres sexuais secundários 2 Puberdade Adolescência Idade de Início da Puberdade 3 Hipergonadotrópico Primário Ovário Testículo Hipogonadotrópico Secundário Hipófise Terciário Hipotálamo córtex Eugonadotrópico Isolado Combinado X Outras trofinas Pan-hipopituitarismo 4 Palmert, M. R. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Copyright 2001 The Endocrine Society GnRH secretion (and its variants) from fetal development into adulthood Puberdade Caracteres Sexuais Secundários Adrenarca Gonadarca Estirão crescimento 5 Palmert, M. R. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Copyright 2001 The Endocrine Society 6 1

2 Nobels & Dewaily, 1992: Fertil Steril 58(4): (modificado) INÍCIO DA PUBERDADE Secreção Pulsátil de GnRH Secreção Pulsátil de GH Secreção Pulsátil de LH e FSH Esteroidogênese adrenal Resistência à Insulina Hiperinsulinemia IGF I Crescimento e Diferenciação dos Ovários SHBG IGF-BP 1 7 MATURAÇÃO SEXUAL CRESCIMENTO SOMÁTICO R. MEIRELLES 8 IEDE / PUC-RJ R. MEIRELLES 9 IEDE / PUC-RJ R. MEIRELLES 10 IEDE / PUC-RJ PUBERDADE CARACTERES SEXUAIS SECUNDÁRIOS Menarca PP 5 PP 4 PP 3 G/M 5 G/M 4 G/M 3 G/M ANOS Diagnóstico Pré-puberal Síndrome de Turner (1:2500 nascimentos) Recém nascido: Linfedema congênito de mãos e pés, pescoço alado, unhas displásicas, palato ogival, quarto metacarpiano curto. Baixa estatura, cubitus valgus, genuvalgo, micrognatia, tórax em escudo, malformações cardíacas, baixa implantação de cabelos (nuca) Ausência de puberdade ou falência ovariana precoce

3 Diagnóstico Pré-puberal Puberdade Atrasada / 13 Síndrome de Turner RX mãos e punhos Quarto metacarpiano curto Idade óssea RX joelhos Assimetria dos côndilos Ultra-sonografia renal, ecocardiografia Cariótipo (técnica de bandeamento) Laboratório Hepatograma, TSH, T4 livre, anti-tpo, glicemia, creatinina, urinálise Investigar: Ausência de caracteres sexuais secundários: Meninas > 13 anos (sem telarca) Meninos > 14 anos (testículo < 4 cm³) Ausência de menarca, com caracteres sexuais secundários presentes em meninas >16 anos hipogonadotrófico hipogonadotrófico Distúrbios do Sistema Nervoso Central Tumores (cradiofaringeoma, germinoma, astrocitoma, gliomas ópticos) Malformações congênitas (anomalias craniofaciais) Radioterapia Traumatismo craniano Outras: Hand-Schüller-Chistian (Histiocitose X), Pós-infecções, Anomalias vasculares, Granulomas Deficiência Isolada ou Combinada de Gonadotrofinas Síndrome de Kallman com hiposmia ou anosmia Síndrome de Kallman sem anosmia Hipoplasia adrenal congênita (ligada ao X). Mutações genéticas: PROP1, HESX1, LHX3 β-talassemia (sobrecarga de ferro) hipogonadotrófico hipergonadotrófico Sexo masculino 17 Outras causas: Síndrome de Prader Willi Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl Deficiência funcional de gonadotrofinas Enfermidades sistêmicas crônicas, Desnutrição Hipotiroidismo, Síndrome de Cushing, Diabetes Hiperprolactinemia Anorexia nervosa Amenorréia psicogênica Exercícios físicos exagerados Maconha 18 Síndrome de Klinefelter Quimioterapia Radioterapia Resistência ao LH Síndrome de Sertoli Anorquia e criptorquia 3

4 hipergonadotrófico Sexo feminino Diagnóstico diferencial 19 Síndrome de Turner Disgenesia gonadal pura 46XX e 46XY Familial, Esporádica e suas variantes Quimioterapia Radioterapia Ooforite autoimune Falência ovariana precoce Galactosemia 20 Síndrome de resistência aos androgênios (completa ou parcial) Agenesia Mulleriana (Síndrome de Mayer- Rokitansky-Küster-Hauser) Síndrome de Asherman Hímen imperfurado Septo vaginal transverso Lembretes: Meninos Meninas Gluckman PD, Hanson MA. Evolution, development and timing of puberty. Trends Endocrinol Metab 2006;17:7. 1ª manifestação (9-14 a): Testículo (diâmetro > 2,5 cm, volume > 4 cm³) Pubarca: m após Testosterona > 50 ng/dl Resposta puberal do LH ao GnRH Padrão puberal de pulsatilidade de LH Telarca entre 8 e 13 anos Pubarca logo após telarca Aceleração linear do crescimento Menarca cerca de 2 anos após telarca Crescimento após menarca de 1 a 7 cm (geralmente < 2,5 cm) Resposta puberal do LH ao GnRH Atraso Constitucional do Crescimento e da Puberdade Anamnese Atraso puberal Velocidade de crescimento lenta Atraso da idade estatural (IE) IE igual ou maior que Idade Óssea (IO) História familiar de atraso puberal Padrão de crescimento e suas alterações Variação de peso Alterações de olfato Sintomas neurológicos Traumas Hábitos alimentares Intensidade e freqüência de atividade física Doenças crônicas e tratamentos anteriores, radioterapia e quimioterapia História familiar de atraso puberal 23 4

5 Exames complementares Testes dinâmicos FSH e LH Testosterona e estradiol TSH, T4 livre, Prolactina IGF1, IGFBP3 Idade óssea Teste de olfato Ressonância Nuclear Magnética Cariótipo Ultra-sonografia pélvica Teste do GnRH / Relação pico/basal de subunidade α Campimetria e acuidade visual 26 Válidos apenas quando T < 50 ng/dl Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149:23. Testes dinâmicos Testes dinâmicos Teste HCG: DT < 9 nmol/l (265 ng/dl) RNM 27 Teste agnrh Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149: Teste agnrh Teste HCG Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149:23. DT = T 72 h T 0 Mainieri, A.S. & Elnecave, R.H. Usefulness of the free α-subunit to diagnose hypogonadotropic hypogonadism. Clinical Endocrinology 59 (3), Mainieri, A.S. & Elnecave, R.H. Usefulness of the free α-subunit to diagnose hypogonadotropic hypogonadism. Clinical Endocrinology 59 (3), Positive group (n) Negative group (n) PBRα cut-off point Sensitivity (95% CI) Specificity (95% CI) all HH (45) CDGP (18) ( ) ( ) ( ) 94 4 ( ) ( ) 88 9 ( ) HH = hipogonadismo hipogonadotrófico CDGP = atraso constitucional de crescimento e puberdade PBRα = relação pico / basal de subunidade alfa 5

6 Amenorréia = Afastar gravidez Cariótipo Elevados FSH, LH Normais / Baixos Crescimento 47XXY ou mosaico Normal VC lenta, IO atrasada VC lenta, Início tardio Normal, Sem estirão Klinefelter Insuficiência testicular primária Puberdade atrasada constitucional Olfato, RNM RNM com lesão expansiva Anosmia, Hiposmia, Aus. Bulbo Olfat. Olfato N RNM N 31 Rita Weiss, modificado Tumor Kallman Outras causas 32 Cariótipo Elevados FSH, LH Normais / Baixos Crescimento A 9-year-old boy with CPHD caused by homozygous Prop1 gene mutation (A150del/A150del). 45XO ou mosaico Normal VC lenta, IO atrasada VC lenta, Início tardio Normal, Sem estirão Turner Falência ovariana primária Puberdade atrasada constitucional Olfato, RNM RNM com lesão expansiva Anosmia, Hiposmia, Aus. Bulbo Olfat. Olfato N RNM N Tumor Kallman Outras causas 33 Rita Weiss, modificado 34 Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045 A 7-year-old girl with Combined Pituitary Hormone Deficiency. A 17-year-old boy with hypogonadotrophic hypogonadism and anosmia. 35 Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35: Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045 6

7 A 19-year-old woman with β-thalassaemia major and hypogonadotrophic hypogonadism. A 16-year-old-girl with galactorrhoea and hyperprolactinaemia. 37 Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35: Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045 Tratamento Chernausek SD, Attie KM, Cara JF, Rosenfeld RG, Frane J. Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group. JCEM 2000;85: β estradiol oral: 1 mg / dia (4 a 6 meses) Após 6 meses, ou se ocorrer sangramento, iniciar terapia cíclica: progesterona micronizada 100 a 200 mg ou diidrogesterona 10 mg (por 12 dias/mês). Aumentar dose de 17-β estradiol até 2 mg/dia Alternativamente passar à apresentação transdérmica 50 a 100 µg/dia pacientes S. Turner, prospectivo, randomizado Tratamento com GH e EEC EEC 12 anos 5,1 ± 3,6 cm acima da estatura prevista EEC 15 anos 8,4 ± 4,3 cm acima da estatura prevista Davenport ML. Evidence for early initiation of growth hormone and transdermal estradiol therapies in girls with Turner syndrome. Growth hormone & IGF research 2006;16 Suppl:91 Andropausa - Tratamento GH = 0,37 mg/kg/semana (durante 9 anos) E2 = 12,5 µg/dia transdérmico (de 12,2 a 14,3 anos) E2 oral diminui os níveis plasmáticos de IGF1 e suprime efeitos metabólicos do GH independentes de IGF1 B3 Testosterona Oral Injetável Sistemas transdérmicos Gel Sistema transmucosa (bucal)

8 Testosterona Injetável Testosterona Injetável 1000 mg Undecanoato Testo IM mg Enantatato Testo IM 44 Eur J Endocrinol 1999;140:414 Testosterona Transdérmica Testosterona Gel 45 5 mg Testo Patch mg Testo Gel Testosterona Bucal Tratamento 47 Cipionato de testosterona: 50 a 75 mg IM de 3 / 3 ou 4 / 4 semanas Revisão a cada 3 meses ( testículo = gonadotrofinas endógenas) ACCP: testículo > 10 cm³ interromper : testículo não cresce Depois: Undecanoato de testosterona: 1000 mg 3 / 3 meses 8

9 Hipogonadotrófico Tratamento da Infertilidade Tratamento infertilidade 49 Bomba Gn-RH Gonadotrofinas HCG 1500 a 2000 U IM 3 x/semana Dosar testosterona de 2/2 a 4/4 semanas Testosterona normal (entre 300 e 1000 ng/dl) diminuir HCG (manter T entre ng/dl). Ajustar HCG entre 500 a 5000 U Espermograma de 4/4 semanas Fertilidade: sptz entre 20 e 40 milhões/ml (6 a 24 meses) Se sptz subnormal em 12 a 24 meses, acrescentar FSH 37,5 UI/dia ou 75 U 3 x/semana (pode aplicar na mesma seringa da HCG)