Hiperplasia Adrenal Congênita

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1 Hiperplasia Adrenal Congênita HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA Diagnóstico e Tratamento IZABEL CALLAND RICARTE BESERRA Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica Módulo: Adrenais e gônadas 29/07/2006 Engloba um grupo de doenças autossômicas recessivas - deficiência de enzimas específicas necessárias a esteroidogênese adrenal cortisol ACTH androgênios adrenais Manifestações clínicas dependem: Mutação enzimática específica Severidade da perda de função enzimática Idade de apresentação Deficiência da 21OHase Defeito enzimático mais comum (90-95%) Gene da 21-OHase localizado no 6p21.3 no complexo HLA Genes altamente homólogos Ativo: CYP21 Pseudogene inativo: CYP21P > 90% das HAC resultam de recombinações entre gene ativo e pseudogene (conversões) 1-2% mutações espontâneas Maioria dos pacientes são heterozigotos Deficiência da 21OHase Correlação genótipo-fenótipo Alelo menos afetado atividade residual da CYP21 Formas de apresentação Clássica Perdedora de Sal (PS) - 75% Atividade enzimática completamente abolida Clássica Virilizante Simples (VS) 1% de atividade enzimática normal Secreção normal de aldosterona Não Clássica (NC) 0,1% população geral (1 a 3% em determinados grupos étnicos) 20-50% da atividade enzimática normal CYP11A1 Colesterol Pregnenolona CYP17 17-OH-pregnenolona CYP17 Córtex Adrenal Sulfotranferase SDHEA sulfatase DHEA 3βHSD Progesterona 17-OH-progesterona 4-A CYP21A2 17βHSD3 11-Doca 11-desoxicortisol Testosterona CYP11B1 5α-redutase Corticosterona Cortisol DHT CYP11B2 Mutações do Gene 21OH (CYP21) 18-OH-corticosterona CYP11B2 Aldosterona Glomerulosa Fasciculada Reticular ESTEROIDOGÊNESE NA DEFICIÊNCIA DA 21-OHLASE 1

2 Fisiopatologia Formação de tumor Aldosterona Perda de sal Hipovolemia/choque Hipotálamo CRH? Adrenal ACTH CYP 21 Androgênios Virilização Puberdade precoce? Hipófise Efeitos psicológicos GC CORTISOL exógenos Síndrome metabólica Epinefrina Hipoglicemia Instabilidade cardiovascular Manifestações Clínicas Forma Clássica Sexo feminino Genitália ambígua Deficiência da 21-OHase é a causa mais comum de genitália ambígua no RN 46XX Sexo masculino (Hiperpigmentação e pênis) Ambos os sexos (HAC-PS) Crise de perda de sal (7-14 dias de vida): vômitos, perda de peso, letargia, desidratação, hiponatremia, hipercalemia, choque Manifestações Clínicas no VIRILIZAÇÃO PRÉ-NATAL Prader Manifestações Clínicas PÓS-NATAL Aceleração crescimento Avanço IO (>2a) Adrenarca precoce pênis com testículo < 4ml Clitoromegalia Adrenarca precoce Acne, hirsutismo, disfunção ovariana Manifestações Clínicas HAC - NC Assintomática ou Adrenarca precoce Aceleração do crescimento Hirsutismo, acne cística, oligomenorréia, infertilidade Acne, (infertilidade) Diagnóstico Perfil hormonal: 17-OHP >10.000ng/dL na clássica (N <100 ng/dl) Perdedores de sal > virilizantes simples 10% dos severamente afetados têm níveis N no período neonatal Falsos (+): prematuros, baixo peso, RN doentes Valores baseados no peso e idade gestacional nos Programas de Triagem Teste de estímulo com ACTH para diferenciar as formas e casos limítrofes 2

3 Diagnóstico Eletrólitos 1ª semana: alterados a partir de 5-6 dias de vida 2ª semana: Crise aguda de perda de sal Cariótipo Exames de Imagem Análise genética Diagnóstico HAC-NC 17OHP basal geralmente normal Diagnóstico: Teste ACTH Teste de Estímulo com ACTH 17OHP basal (ng/dl) > 500 = diagnóstico >200 = realizar estímulo 17OHP pós-estímulo 200 a 1000 = heterozigoto > = HAC-NC > = HAC Clássica *Pós-menarca: fase folicular J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: Perfil Hormonal progesterona, androstenediona, (Testosterona) DHEA, SDHEA não são bons marcadores pregnanetriol/urina de 24horas cortisol HAC-PS: PRA, (aldosterona sérica ou urinária) Tratamento Clínico Glicocorticóides Todos os pacientes com D21OH clássica, HAC-NC sintomáticos Dose ótima Infância Hidrocortisona: 10 a 15mg/m 2 /dia 3x (secreção fisiológica de cortisol: 6-7mg/m²/dia) Crescimento completo Prednisona: 5 a 7,5mg/dia Dexametasona: 0,25-0,5mg/dia HAC-NC Critérios para Tratamento Pacientes sintomáticos IO avançada e PEF Hirsutismo Acne severa Irregularidade menstrual Infertilidade Massas testiculares 3

4 Tratamento Clínico Mineralocorticóide Todas as HAC clássicas (PS e VS) com diagnóstico no período neonatal níveis de vasopressina e ACTH - dose GC Dose: 0,05-0,3mg/dia Necessidade de manter tratamento contínuo deve ser baseada na PRA (ou renina) e PA Suplementação de NaCl no lactente 1 a 2g (17-34mEq/dia) Tratamento do Stress Cartão de identificação Instruções aos pais e parentes sobre situações de emergência Dobrar ou triplicar a dose de manutenção Febre, cirurgia, trauma, esportes de resistência Sem condições de ingerir VO Hidrocortisona IM ou supositório HV se necessário Doença ou jejum prolongado Risco de hipoglicemia (deficiência de cortisol e epinefrina) ingestão de carboidratos e fluidos com glicose Tratamento Insuficiência Adrenal Aguda Acesso venoso calibroso Desidratação Choque: 10-20ml/Kg de SF 0,9% em 1h Sem choque: 1,5-2 x manutenção, soro 1:1 Hidrocortisona Bolus: mg EV A seguir: mesma dose 6/6 h Hipoglicemia 0,25mg de glicose/kg (máx: 25g) in bolus HAC-NC Dose de stress Em cirurgia ou doença grave se tratamento a longo-prazo com GC Controle do Tratamento Forma clássica Controle a longo prazo Sinais de deficiência ou excesso de GC Velocidade de crescimento IO anual PA Presença de restos adrenais testiculares Controle do Tratamento Adesão ao Tratamento e Ajuste de Dose Androgênios: androstenediona, (testosterona) 17OHP ng/dl (manhã antes da medicação) Evitar supressão - cushing iatrogênico 3/3meses (lactentes) e após 4-12meses (maiores) Eletrólitos, atividade de renina plasmática 4

5 Tratamento Cirúrgico Meninas virilizadas (Prader 3 e 4) Época ideal: 2-6 meses de vida Consentimento informado Centros com experiência, equipe multidisciplinar Objetivos Aparência genital compatível com o sexo Trato urinário sem obstrução Adequada função sexual na vida adulta Tratamento Cirúrgico Revisão da vaginoplastia na adolescência Decidir o momento com a paciente e os pais Contra-indicado Dilatações Cirurgias entre 12 meses e a adolescência Tratamento Cirúrgico Complexo e controverso Grupos de pacientes com intersexo e outros Recomendam não realizar cirurgia até que o paciente possa decidir Casos com desfecho ruim quanto a identidade psicossexual - raros Manejo na Transição Adolescência - Adulta Jovem Evitar exames genitais freqüentes Avaliar necessidade de reparo genital Transição para clínica de adulto Suporte psicológico e aconselhamento Função sexual Doença crônica/adesão ao tratamento Maior risco de infertilidade, SOP Gestação Substituir dexametasona por GC que não atravesse a barreira placentária Cesárea eletiva - dose stress Dificuldades no Tratamento DIFICULDADES NO TRATAMENTO 2/3 perdedores de sal Neonato > risco de hipovolemia, hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos - mortalidade 8% apresentam hipoglicemia durante os primeiros anos de vida apesar da reposição hormonal e educação dos pais Usar > doses de hidrocortisona? Parece não proteger contra hipoglicemia (deficiência de epinefrina) ou complicações tardias Nos 2 primeiros anos de vida: fator de risco para baixa estatura na vida adulta 5

6 Hidrocortisona Não deve exceder 25mg/m²/dia Dose > no início do tratamento para suprimir secreção androgênica Monitorar Ganho de peso e crescimento Dosagens esteróides adrenais, atividade de renina plasmática (ou renina) e eletrólitos Repercussões Clínico Evolutivas Controle inadequado Crescimento Puberdade precoce central Alterações menstruais Hirsutismo, infertilidade Tumores testiculares Tumores adrenais Problemas psicológicos Controle inadequado Doses excessivas de GC Efeitos cushingóides: retardo crescimento, obesidade, HA, osteopenia Indicadores: VC, sobrepeso, precursores adrenais N Doses insuficientes Virilização progressiva Avanço desproporcional da IO Prejuízo da estatura final Crescimento Estatura final: 1 a 2 DP abaixo da média Fatores Tipo de HAC Época do diagnóstico e início do tratamento Adesão ao tratamento Peso/Obesidade Suplementação de sal Dose e tipo de GC Outros Regimes de Tratamento Prednisolona: 1,5-3mg/m²/dia Melhor adesão Melhor controle clínico e laboratorial após 1 ano de tratamento VC preservada Taxa de maturação óssea estável Melhora do escore z altura para IO Arq Bras Endocrinol Metab 2004; 48: Regimes Alternativos de Tratamento Antiandrogênico + inibidor aromatase associado ao esquema convencional Flutamida + Testolactona Vantagens Melhor controle da VC Bloqueia o avanço da IO dose GC J Clin Endocrinol Metab 2000;85: J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

7 Puberdade precoce central Crianças com IO avançada ao início do tratamento Meninos com HAC-VS Associar ao tratamento Análogo de GnRH GH GH + agnrh J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Puberdade Desenvolvimento mamário inadequado Alterações menstruais Menarca tardia, amenorréia primária, irregularidade menstrual e amenorréia secundária Hiperandrogenismo ovariano funcional Função reprodutiva na mulher com HAC Repercussões da ambigüidade genital Eixo HHG alterado pelo excesso de esteróides adrenais Hiper-resposta ao GnRH LH androgênios ovarianos - SOP Disfunção reprodutiva Tratamento Alternativo Adrenalectomia bilateral via laparoscópica Falha no tratamento convencional Reposição de GC e mineralocorticóide em doses fisiológicas e stress Monitorar ativação de restos ectópicos de tecido adrenal J Clin Endocrinol Metab 1996;81: J Ped Surg 2000; 35: Eur J Endocrinol 2006;154:405-8 Função reprodutiva no homem com HAC A maioria é fértil Oligospermia Restos adrenais testiculares Tumores hiperplásicos dependentes de ACTH Exames periódicos, dosagens hormonais, US, RM Reforçar adesão ao tratamento Tumores adrenais incidência de incidentalomas Problemas psicológicos Imprinting hormonal 7