Endocrinologia do Crescimento

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Juan Castelhano Van Der Vinne
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1 Endocrinologia do Crescimento 1910 Crowe Extratato de hipófise de bois em ratos 1º Hipofiséctomia em cães 1921 Evans e Long Gigantismo experimental 1930 Smith Hipofiséctomia em ratos Implante de hipófise anterior Parada do crescimento Reinício do crescimento 1944 Li e Evans Isolamento do em forma pura Maria Alice Bordallo 2006 Parada de crescimento Fatores que Interferem no Crescimento HESX1 LHX3 Diferenciação das linhagens celulares da adenohipófise Reguladores Determinantes Permissivos LHX4 PROP1 PIT1 HIPOTÁLAMO RH SOMATOSTATINA Hormônios Fatôres de crescimento Genéticos Nutrição Fatôres psicosociais HIPOFISE Realizador Limitante Regulação de genes que codificam o, PRL, subunidade β TSH FÍGADO Cartilagem de crescimento Amadurecimento ósseo Marcador mais precoce do primórdio da hipófise IGF1 OSSOS Diferenciação da Célula Somatotrófica Expressão do Gene do Receptor do RH Sinal de Transdução do RH na Célula Somatotrófica Glicocorticóides Pit1 /Prl cel lactotrófica Prl Estimula a transcriçaõ do gene do RH-R RH-R RH RH-R RH-R RH R-S RH-R RH-R cel somatotrófica RH-R Proliferação do somatotrofo 1

LHX3 Diferenciação das linhagens celulares da adenohipófise Reguladores Determinantes Permissivos LHX4 PROP1 PIT1 HIPOTÁLAMO RH SOMATOSTATINA Hormônios Fatôres de crescimento Genéticos Nutrição

2 Secreção de Somatostatina (SRIH) Peptídeo de 14 aas Atua via receptores de membrana acoplados a proteina Gi, AMPc Hormônio de Liberação do (RH) Peptídeo de 37 a 44 aas Atua via receptores de membrana acoplados a proteina Gs, AMPc, Ca 2 Agonistas αadrenérgicos Estágio III e IV do sono Glicose Arginina Esteroídes sexuais Hormonios Serotonina Exercício Agonistas ß2 Adrenérgicos - - Acetilcolina Dopamina GABA Ác. graxos livres Glicose Excesso Glicorticóides Hormônios Reguladores da Secreção de Androgênios e Estrogênios Hormônio tireoideano Tireoideano Glicocorticoides Glicorticóides Androgênios e Estrogênios Estimulam a secreção de RH e de Núcleo arqueado tem receptor para estrogênio (ER) e androgênio (AR) Somente os androgênios estimulam a secreção de somatostatina Núcleo hipotalâmico paraventricular tem AR Hormonio Tireoideano T3 estimula a do -R (BP) T3 modula a taxa de do em resposta ao estímulo do RH Estrogênios atuam na placa epifisária promovendo a maturação óssea 2

Glicocorticóides Administração aguda estimula a liberação hipofisária de em resposta ao estímulo RH ou clonidina Potencializa a expressão do gene do receptor do RH Forma crônica diminuição da

3 Glicocorticóides Administração aguda estimula a liberação hipofisária de em resposta ao estímulo RH ou clonidina Potencializa a expressão do gene do receptor do RH Forma crônica diminuição da liberação hipofisária de Glicocorticóides Redução da secreção espontânea de Ação direta na cartilagem de crescimento Inibem a síntese de glicoaminoglicans causando desrupção da estrutura dos condrócitos e matrix extra celular Funções do Hormônio do Crescimento Crescimento Manutensão da composição corporal Regulação do Metabolismo Lípidos Carbohidratos Proteínas Efeitos metabólicos do Estimula a captação de aa no músculo, síntese de RNA e proteínas Lipolise a partir de lípídios. Bloqueia a captação de glicose por outros tecidos distintos do SNC Promove a utilização de ac. graxos no lugar de glicose Efeitos metabólicos do Ações do Mantém junto com o glucagon os níveis de glicose no sangue. Promover o crescimento ósseo Promove retensão de K, fosfato, magnésio, Ca, Na e Cl. / IGFs Outros hormônios 3

condrócitos e matrix extra celular Funções do Hormônio do Crescimento Crescimento Manutensão da composição corporal Regulação do Metabolismo Lípidos Carbohidratos Proteínas Efeitos metabólicos do

Crescimento do Osso CONDROGÊNESE OSTEOGÊNESE -BP 50% Esteróides HT zinco -RH JAK JAK STAT STAT -P núcleo -BP -BP Auto/Parácrina,,2,4,5,6 Fígado -R, I, ALS 95% Complexo Ternário rio IGFs ( I e II) ALS

4 Crescimento do Osso CONDROGÊNESE OSTEOGÊNESE -BP 50% Esteróides HT zinco -RH JAK JAK STAT STAT -P núcleo -BP -BP Auto/Parácrina,,2,4,5,6 Fígado -R, I, ALS 95% Complexo Ternário rio IGFs ( I e II) ALS I ALS -R I 150 Kd Fígado 5% ligado a outras IGFBPs Complexo 150 kda IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 Livre I IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 I 1% livre Receptor tipo I Receptor tipo II Alta afinidade, menor com I e baixa com insulina Somente I com alta afinidade 4

ligado a outras IGFBPs Complexo 150 kda IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 Livre I IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 I

5 Subunidade Ácido Lábil (ALS) Complexo ternário rio não atravessa a barreira capilar ALS encontrada exclusivamente no espaço intravascular Indetectável no soro fetal Presente no feto a têrmo Aumenta 5 x do nascimento a puberdade Declíneo nos idosos Subunidade Ácido Lábil (ALS) Encontrada apenas no espaço intra vascular Contribui para aumento do reservatório de IGFs Importante para a ligação das IGFs com a Prolonga a meia vida das IGFs livre 10 Complexo binário Complexo ternário 12 horas Ações das IGFBPs Prolongar a meia vida das IGFs Prevenir a hipoglicemia induzida pelas IGFs Regular a passagem das IGFs do espaço intravascular para o extravascular Ações das IGFBPs Limitar bioviabilidade das IGFs livres para interagir com o receptor Aumentar a ação das IGFs por formar pool de liberação lenta de IGFs Ação direta através do seu próprio receptor Crescimento celular Apoptose Participa diretamente do metabolismo intermediário Responde rapidamente a alterações homeostáticas Pode atravessar a barreira capilar 5

IGFs com a Prolonga a meia vida das IGFs livre 10 Complexo binário 30 90 Complexo ternário 12 horas Ações das IGFBPs Prolongar a meia vida das IGFs Prevenir a hipoglicemia induzida pelas IGFs Regular

6 Concentração de IGFBPs no soro de adolescentes 4000 È uma proteina insaturada 750 Concentração sérica Injeçao de IGF-1 em bôlus provoca hipoglicemia 500 Alimentado Jejum A administração de IGF-1 evita a hipoglicemia IGFBP-2 IGFBP-4 IGFBP-5 IGFBP-6 Ações das IGFBPs A B Prolongar meia vida Prevenção da hipoglicemia Ação das Protesases A Complexo 150 kda B,2 C D Facilitar a passagem Limitar bioviabilidade de IGFs livres Intravascular Proteases IGF-1/II D C E Aumenta ação, formação pool deliberação lenta E F BPs Tecidos Atividade aumentada das proteases Proteases /II Gestação Aumento da bioatividade das IGF-1 Estimulação da placenta e crescimento fetal IGFBP Uremia IGFBP3-R I Fragmentos com capacidade de ligação Diminuição da bioatividade da IGF-1 Doses altas de no tratamento 6

Limitar bioviabilidade de IGFs livres Intravascular Proteases IGF-1/II D C E Aumenta ação, formação pool deliberação lenta E F BPs Tecidos Atividade aumentada das proteases Proteases /II Gestação

7 Atuação das IGFs e do sobre o Crescimento Epífise Óssea Causas Endócrinas de Baixa Estatura Propriedade de produzir IGF-1 e IGF-1 promovem a expansão clonal Estímulo de pré condrócitos em condrócitos Multiplicação e amadurecimento celular Ação conjunta do com HT Fechamento epifisário por ação dos estrogênios Síndrome de Cushing Hipotireoidismo Deficiência do Hormônio de Crescimento Pseudohipoparatireoidismo Síndrome de Cushing Deficiência de Obesidade, estrias, baixa estatura Ausência de resposta do aos estímulos farmacológicos Diminuição da secreção espontânea de Velocidade de crescimento baixa Pico de resposta do subnormal Níveis baixos de IGF-1 e Hipoglicemia Micropênis Icterícia prolongada Outras deficiências hipofisárias Fácies de anjo querubim Obesidade em tronco Fronte proeminente Base nasal achatada Deficiência de Deficiência do Hormônio de Crescimento Deficiência Isolada de 1. Alterações genéticas do RHR 2. Alterações genéticas do (desordens mendelianas) DI IA DI IB DI II DI III Deficiencia Combinada de Hormônios Hipofisários Bioinativo Insensibilidade ao Hormônio de Crescimento 1. R (Receptor de ) 2. (Gene ) 3. R (Receptor R) 7

Pseudohipoparatireoidismo Síndrome de Cushing Deficiência de Obesidade, estrias, baixa estatura Ausência de resposta do aos estímulos farmacológicos Diminuição da secreção espontânea de Velocidade de

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