Farmacoterapia Oncológica

Transcrição

1 Farmacoterapia Oncológica

2 OBJETIVO Abordar a farmacologia dos agentes utilizados na terapia antineoplásica, manejo apropriado das principais reações adversas e a terapia das neoplasias mais prevalentes (mama e próstata).

3 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de próstata e mama

4 CONCEITOS Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo. INCA

5 Tumores benignos X tumores malignos Características Benigno Maligno Diferenciação/anaplasia Taxa de crescimento Invasão local Bem diferenciado; a estrutura pode ser típica do tecido de origem. Em geral lento e progressivo; pode haver uma parada ou regressão; as figuras mitóticas são raras e normais. Em geral, as massas bem delimitadas, coesas e expansivas não invadem nem infiltram os tecidos normais adjacentes Existe uma relativa falta de diferenciação e anaplasia; a estrutura é muitas vezes atípica. Errática, e pode ser lenta ou rápida; pode haver figuras mitóticas diversas e anormais. Localmente invasivo, infiltrando os tecidos adjacentes normais; às vezes pode ser aparentemente Metástases Ausentes Frequentemente presentes; quanto maior e mais diferenciado for o tumor primário, maior a probabilidade de haver metástases Diferenciação = grau em que as células neoplásicas se assemelham às células normais Anaplasia = células indiferenciadas (células malignas)

6 Fatores intrínsecos relacionados ao câncer Idade: >55 anos (maioria dos tumores) <15 anos (tumor do SNC, LLA) Predisposição genética: presença de genes que aumentam o risco de desenvolvimento do câncer. Por exemplo: APC na polipose familial do cólon/ca de cólon; Rb no retinoblastoma NF1 e NF2 na neurofibromatose 1 e 2 Condições predisponentes não-hereditárias: inflamação crônica (p. ex. colite ulcerativa, gastrite por H. pylori, hepatite viral) condições pré-cancerosas (leucoplasia de vulva e pênis, gastrite cônica atrófica por anemia perniciosa)

7 Fatores extrínsecos relacionados ao câncer Geográficos: câncer de estômago no Japão melanoma na Nova Zelândia câncer de pulmão na Bélgica Ambientais: exposição à radiação ionizante, exposição à luz UV. Exposição à agentes químicos (fenóis, asbesto, hormônios e drogas). Exposição à agentes microbiológicos (vírus EBV, HPV H. pylori).

8 INICIAÇÃO PROMOÇÃO PROGRESSÃO

9 O Ciclo Celular Célula durante G 2 Ponto de controle 2 Metáfase Anáfase Células-filhas Ponto de controle 1 (fase quiescente) A proteína Rb atua como freio, mantendo as células em G 1 ao inibir os genes necessários para a sua entrada em S. A fosforilação pelas cdks libera o freio. A proteína p53 interrompe o ciclo se houver lesão do DNA gene Rb = gene do retinoblastoma gene p53 = gene supressor tumoral Ação do fator de crescimento Célula durante G 1

10 Invasão tecidual e metástases Uma vez que o tumor se instala no órgão acometido, se não retirado, fatalmente necessitará de maior espaço para crescer. Para isso ele terá que invadir tecidos adjacentes por meio da ação de enzimas que degradam a matriz extracelular (MEC). Afrouxamento entre as células tumorais Ligação com componentes da MEC Degradação da MEC Migração das células tumorais

11 Metástase Uma vez que o tumor invade os tecidos, as suas células podem disseminar-se por meio da circulação sanguínea (disseminação hematogênica) ou linfática (disseminação linfática).

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13 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

14 PRINCÍPIOS DA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA

15 PRINCÍPIOS DA TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Paliativa: Sem intenção curativa, visa melhorar a qualidade da sobrevida do paciente Curativa: objetivo é conseguir o controle completo do tumor Adjuvante: se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de eliminar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. Neoadjuvante: quimiotepia prévia à cirurgia. Tem por objetivo erradicar micrometástases, aumentando a chance de cura, avaliar quimiossensibilidade in vivo, melhorar o resultado do tratamento local.

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17 AÇÃO DOS FÁRMACOS NO CICLO CELULAR Agentes ciclo específico Agentes ciclo não específicos Exercem sua ação sobre as células que estão no ciclo celular para se dividir, normalmente em uma fase específica da divisão. Exercem sua ação sobre as células independente da fase do ciclo celular, inclusive as que estão em repouso (G0).

18 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

19 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS CLÁSSICOS

20 Agentes antineoplásicos convencionais AGENTES CITOTÓXICOS Alquilantes Compostos de platina Antimetabólitos Inibidores da topoisomerase Agentes intercaladores Agentes antimicrotubulo HORMÔNIOS Glicocorticosteroides Estrogênios Antiandrogênios

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22 AGENTES ALQUILANTES Primeira guerra mundial: observação de efeitos tóxicos mielossupressão linfopenia NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO Mecanismo de ação: - Ligações covalentes entre o grupo alquil e grupamentos químicos presentes no DNA, RNA e proteínas. -A alquilação do DNA forma pontes dentro e entre as 2 hélices, fracionando segmentos do ácido nucleico; - Interfere na replicação e transcrição morte celular As células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 e S do ciclo celular, apresentando bloqueio em G2.

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24 AGENTES ALQUILANTES Dividem-se em 5 classes químicas: -Mostardas nitrogenadas ( ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, estramustina,melfalano). -Etilenaminas (tiotepa). - Alquilsulfonatos (bussulfano, treossulfano). - Nitrosureias (carmustina, lomustina). - Triazenos (dacarbazina, temozolomida) -Outros agentes alquilantes: procarbazina e mitomicina

25 MOSTARDAS NITROGENADAS CICLOFOSFAMIDA (CTX,CPM): É um pró farmaco, sofre biotransformação hepática Indicação: linfomas, mieloma, leucemias, neuroblastomas, câncer de mama e outros Efeito colateral: cistite hemorrágica POTENCIAL EMETOGÊNICO: Moderado (30-60%) a muito alto (>90%) Excreção: < 30% na forma inalterada, 85-90% na forma de metabólitos AJUSTE DE DOSE : INSUFICIÊNCIA RENAL sim AGENTES ALQUILANTES

26 METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA * Metabólitos ativos transportados pelo sangue até o tumor e tecidos normais, onde ocorre a clivagem não-enzimática em produtos citotóxicos * * (2-mercaptoetano sulfonato de sódio) OU N-acetilcisteína Cistite hemorrágica

27 CISTITE HEMORRÁGICA A acroleína atua sobre a mucosa da bexiga, causando edema, necrose, hemorragia, inibição da síntese de prostaglandinas secretadas normalmente pelo epitélio vesical e renal e que possuem função protetora. Sinais e sintomas: hematúria microscópica e macroscópica.

28 CISTITE HEMORRÁGICA Sangue MESNA DIMESNA Rim MESNA ACROLEÍNA No sangue a mesna é oxidada a DIMESNA a qual por sua vez é reduzida no rim de volta a MESNA, fornecendo um grupo tiol livre que se liga e inativa a acroleína, o metabólito urotóxico da ifosfamida e ciclofosfamida.

29 COMPOSTOS DE PLATINA São complexos de metal pesado com atividade citotóxica ATUAM PREFERENCIALMENTE NA FASE G1 NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO MECANISMO DE AÇÃO: - Induzem ligações entre as 2 hélices de DNA e dentro da própria hélice, semelhante aos alquilantes. - Inibem a replicação do DNA e transcrição do RNA - Interferem no metabolismo mitocondrial, transporte de fosfato, acúmulo de Cálcio e montagem dos microtúbulos.

30 Os compostos de platina se ligam ao DNA e funcionam como alquilantes, impedindo a replicação do DNA. O complexo de platina pode reagir com o DNA, formando ligação cruzada intra e intercadeia.

31 Promove morte celular em todos os estágios do ciclo celular, inibe a biossíntese de DNA e liga-se a este por meio da formação de ligações cruzadas entre filamentos

32 COMPOSTOS DE PLATINA CISPLATINA (cddp) / CARBOPLATINA Indicação: melanoma, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer de pulmão, outros Efeito colateral: nefrotoxicidade, ototoxicidade (10-30%) POTENCIAL EMETOGÊNICO: < 50 mg/m 2 moderado (60 90%) > 50 mg/m 2 alto (90%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim Insuficiência hepática: não Diurese para minimizar nefrotoxicidade: Hiper hidratação com solução de manitol 20%.

33 COMPOSTOS DE PLATINA OXALIPLATINA Indicação: câncer colorretal metastático e cólon metastático Efeito colateral: Neuropatia sensorial periférica : parestesias em mãos e pés, formigamento, diminuição dos reflexos tendinosos profundos. Uso do sulfato de magnésio e gluconato de cálcio antes e após para diminuir os efeitos da neuropatia POTENCIAL EMETOGÊNICO: ALTO (60-90%)

34 NEUROPATIA PERIFÉRICA O medicamento provoca danos ao sistema nervoso responsável pela transmissão da informação entre o cérebro e o sistema nervoso central a todas as partes do corpo. Ao sofrer danos nesse sistema, as informações ficam distorcidas para o resto do corpo, gerando sintomas como: formigamento, dormência, parestesia, sensibilidade ao toque ou fraqueza muscular. Os sintomas dependerão de qual nervo foi mais afetado.

35 AGENTES INTERCALADORES São medicamentos de origem natural, semi-sintéticos (origem de microrganismos) ou sintéticos. NÃO SÃO CICLO ESPECÍFICO MECANISMO DE AÇÃO - Intercalam-se entre os pares de bases da hélice do DNA, induzindo o seu desenrolamento - Inibem a atividade da topoisomerase II, levando a quebras nas cadeias de DNA - Determinam dano celular pela formação de radicais livres que se ligam a membrana celular, proteínas e DNA. Ação máxima ocorre na fase S

36 AGENTES INTERCALADORES ANTRACICLINAS antibióticos produzidos a partir de cepas de Streptomyces peucetius DAUNORRUBICINA DOXORRUBICINA EPIRRUBICINA IDARRUBICINA

37 Todos os agentes citotóxicos desta classe tem quinona ou hidroquinona nos anéis adjacentes que permitem que eles funcionem como doadores ou receptores de elétrons. As antraciclinas reagem com o citocromo P450 redutase na presença de NADPH para formar radicais semiquinonas, que por sua vez reagem com oxigênio. RESULTADO CARDIOTOXICIDADE

38 AGENTES INTERCALADORES ANTRACICLINAS DAUNORRUBICINA Indicações: leucemia linfocítica aguda Efeito colateral: toxicidade miocardíca. Observar as doses cumulativas: dose máxima recomendada: mg/m 2 Radioterapia concomitante: 450 mg/m 2 POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)

39 AGENTES INTERCALADORES DOXORRUBICINA ANTRACICLINAS Indicação: leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, osteosarcoma, outros Mesmas recomendações para dose cumulativa POTENCIAL EMETOGENICO: moderado a alto (dose dependente) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim Insuficiência hepática; sim

40 AGENTES INTERCALADORES MITOXANTRONA Produz menos radicais quinonas - causam menos cardiotoxicidade Indicação: câncer de mama, leucemias agudas, outros POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%) AJUSTE DE DOSE: não há diretrizes

41 ANTIMETABÓLITOS As células neoplásicas possuem várias diferenças metabólicas quantitativas em comparação com as células normais, tornando-as mais sensíveis a diversos antimetabólitos ou análogos estruturais. MECANISMO DE AÇÃO As vias bioquímicas que até agora se mostraram mais acessíveis aos antimetabólitos foram as relacionadas com a síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos.

42 Antimetabólitos (substituem ou inibem a síntese) COMPOSTOS DE PLATINA Intercalam, destroem ou causam espiralamento errado

43 Os ANTIMETABÓLITOS são compostos que imitam as estruturas dos constituintes metabólicos normais, incluindo ácido fólico, pirimidinas ou purinas. Atuam por inibição das enzimas necessárias para a regeneração do ácido fólico ou para a ativação de purinas e pirimidinas necessárias para a síntese de DNA ou RNA nas células neoplásicas. Os antimetabólitos freqüentemente matam as células na fase S.

44 ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO: metotrexato ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS: 5-fluorouracila citarabina gencitabina capecitabina azcitidina ANÁLOGO DAS PURINAS: mercaptopurina tioguanina fludarabina cladribina

45 METOTREXATO ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO MECANISMO DE AÇÃO Tem alta afinidade pela dihidrofolato redutase, ligando-se a ela de forma irreversível. A dihidrofolato redutase é uma enzima necessária para a conversão do ácido diidrofólico em sua forma ativa ( ácido tetraidrofólico), importante para a formação de purinas e timidinas. Inibe a síntese do DNA levando a morte celular. CICLO CELULAR ESPECÍFICO FASE S

46 ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DO ÁCIDO FÓLICO METOTREXATO Indicação: leucemias, carcinomas de pulmão, mama, cabeça e pescoço, outros doenças não oncológicas: psoríase, artrite reumatoide. Vias de administração: oral, IM, IV, intratecal. Efeito colateral: mucosite, IRA, mielossupressão POTENCIAL EMETOGÊNICO: dose dependente (muito baixo alta) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim Insuficiência hepática: sim

47 ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS 5- FLUOROURACILA (5-FU) pró fármaco Indicação: carcinomas de mama, cólon, cabeça e pescoço. Uso tópico no tratamento de queratose actínica solar e carcinoma superficial de células basais POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%) AJUSTE DE DOSE : Insuficiência hepática: sim A infusão contínua de FLUOROURACIL é vantajosa, pois o fármaco é dependente da fase S, e tem uma meia-vida curta, portanto pode afetar mais células tumorais na fase S do que a administração in bolus.

48 ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS CITARABINA (Ara-C) Indicação: leucemia mieloide aguda, linfoma. Efeito colateral: febre (> 80%), conjuntivite (usar corticóide), toxicidade cerebelar (nistagmos disartria, sonolência e confusão) POTENCIAL EMETOGÊNICO: alto (60-90%) Via de administração: IV, SC, intratecal

49 GEMCITABINA: ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGO DAS PIRIMIDINAS Indicação: adenocarcinoma de pâncreas, câncer de mama metastático, câncer de pulmão POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo AJUSTE DE DOSE: Toxicidade hematológica CAPECITABINA comprimido pró fármaco Metabólito ativo: fluorouracil Indicação: câncer de colorretal metastático, câncer de mama metastático Efeito colateral: síndrome mão pé, dermatites POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim

50 SÍNDROME MÃO PÉ Uma reação de pele causada pela quimioterapia. A pele se torna vermelha, inchada, dolorosa e com rachaduras.

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52 Farmacêuticos que atuam em drogaria, atenção! -NEM TODA DESCAMAÇÃO NOS PÉS É FRIEIRA - NEM TODA DESCAMAÇÃO NAS MÃOS É EXCESSO DE ÁCIDO ÚRICO

53 ANTIMETABÓLITOS ANÁLOGOS DAS PURINAS MERCAPTOPURINA (6-MP) & TIOGUANINA (6-TG) comprimido Indicação: leucemia linfoide ou mieloide aguda Age como um falso metabólito sendo incorporada ao DNA e RNA, inibindo sua síntese POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%)

54 AGENTES ANTIMICROTUBULOS São agentes naturais derivados de plantas

55 AGENTES ANTIMICROTUBULOS ALCALOIDES DA VINCA Vincristina Vimblastina Vinorelbina Vindesina TAXANOS Paclitaxel Docetaxel

56 AGENTES ANTIMICROTUBULOS ALCALOIDES DA VINCA São derivados da Vinca rosea. MECANISMO DE AÇÃO Ligam-se à tubulina e impedem sua polimerização em microtubulina, componente essencial para formação do fuso mitótico. As células neoplásicas ficam bloqueadas na metáfase. SÃO CICLO ESPECÍFICO ATUAM NA FASE M.

57 AGENTES ANTIMICROTUBULOS ALCALOIDES DA VINCA VIMBLASTINA, VINCRISTINA, VINORELBINE, VINDESINA: Indicação: linfoma, carcinomas de pulmão, cabeça e pescoço, mama. Efeito colateral: neurotoxicidade POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%) Vinorelbina: moderado (30-60%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência hepática: sim SE ADMINISTRADO INTRATECAL É FATAL

58 AGENTES ANTIMICROTUBULOS PACLITAXEL: derivado natural do teixo ocidental (Taxus brevifolia) e teixo europeu (Taxus baccata); indicação: câncer de mama, pulmão, ovário. Promove a montagem do microtúbulo por meio do reforço da ação dos dímeros de tubulina, estabilizando os microtúbulos. Interfere com a fase G2 (mitose), inibindo a replicação celular. Desfigura os fusos mitóticos, resultando na quebra dos cromossomos. ATENÇÃO AO VEÍCULO: CREMOPHOR (óleo de castor polioxietilado) Efeito colateral: reação alérgica (~75%) TAXANOS POTENCIAL EMETOGÊNICO: muito baixo (<10%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência hepática: sim

59 INIBIDORES DA TOPOISOMERASE Inibidores da topoisomerase I Topotecano Irinotecano Inibidores da topoisomerase II Teniposido Etoposido

60 MECANISMO DE AÇÃO INIBE A TOPOISOMERASE I enzima nuclear Desenrolamento da fita Enrolamento das fitas de DNA à frente da forquilha de replicação A medida que as fitas de DNA molde se desenrolam, o DNA à frente da forquilha de replicação é forçado a girar na direção oposta, fazendo com que moléculas circulares tornem-se torcidas sobre si mesmas. Topoisomerase Quebra transitória serve como elo móvel para permitir a rotação livre das fitas de DNA As topoisomerases catalisam a quebra e a reunião reversível das fitas de DNA. As quebras transitórias introduzidas por essas enzimas servem como elos móveis na cadeia e permitem que as duas fitas girem livremente.

61 INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA Interagem com o complexo topoisomerase I-DNA, levando a morte celular. Eventualmente ocorre quebra nas 2 fitas de DNA, o que leva à parada em fase G2 ou à apoptose de células em fase S IRINOTECANO pró fármaco Indicação: carcinoma metastático de cólon e reto. POTENCIAL EMETOGÊNICO: alto (60-90%) Efeito colateral: diarréia AJUSTE DE DOSE: Toxicidade hematológica Diarreia TOPOTECANO Indicação: câncer de ovário e pulmão POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo (10-30%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim

62 INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II PODOFILOTOXINAS VP-16 (ETOPOSIDO) e VM-26 (TENIPOSIDO) complexam-se com enzima topoisomerase II Após a quebra das 2 fitas de DNA o reparo do DNA proporcionado pela topoisomerase II não ocorre, as quebras vão se acumulando, resultando em apoptose. CICLO ESPECÍFICA FASE S E G2

63 INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II ETOPOSIDO: Indicação: linfomas, carcinoma de pulmão, tumor cerebral, outros POTENCIAL EMETOGÊNICO: baixo (10-30%) AJUSTE DE DOSE: Insuficiência renal: sim Insuficiência hepática: sim TENIPOSIDO: Indicação: leucemia linfoide aguda, câncer de pulmão POTENCIAL EMETOGÊNICO: moderado (30-60%)

64 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

65 ANTICORPOS MONOCLONAIS

66 Anticorpo: Imunoglobulina (Ig)

67 Anticorpo: Imunoglobulina

68 Produção de Anticorpos Monoclonais 1975 Kohler and Milstein

69 Anticorpos Monoclonais (mabs) Anticorpos murinos Estudos iniciais desapontadores Indução de anticorpo antimurino Meia vida curta Possibilidade: humanização dos Acs

70 Anticorpos Monoclonais (mabs) Murino Quimérico Humanizado Humano % proteína murina Indução de Acs murinos 100% ~25% <5% 0% Meia vida Curta Longa Longa Longa Efetividade na ADCC ND

71 Anticorpos Monoclonais (mabs) Murino Quimérico (60-70% humano) Humanizado (90% humano) Humano momabe ximabe zumabe umabe

72 Anticorpos Monoclonais (mabs) Anticorpos Monoclonais conjugados Ligado a drogas, toxinas ou substância radioativa Vantagem: libera substância ativa exatamente no alvo Menor toxicidade às células normais Maior incidência de RA comparado com mab isolado

73 Anticorpos Monoclonais (mabs) Desenvolvimento de Acs humanizados Tecnologia XenoMouse (camundongos transgênicos) Abgenix : US$5,5 bilhões substituição genes Ig rato por humano antigeno humano reconhecido como estranho produção de anticorpos 100% humanos

74 mabs: mobilização imune ADCC Citotoxicidade celular dependente de Ac Região Fc Anticorpo Cél NK Liberação de grânulos de perfurinas e enzimas Célula-alvo coberta com antígenos alvos dos anticorpos Íons, H 2 0, grânulos de enzimas Poros (perfurinas) Lise

75 mabs: mobilização imune Citotoxicidade dependente de complemento (CDC) Anticorpo C1r C1s C1q complexo C1 Poros (proteínas C9s) Célula-alvo H 2 O Lise

76 Trastuzumabe Nome comercial: Herceptin Indicação: câncer de mama HER2+ Câncer gástrico avançado mab humanizado Sítio de ligação: domínio extracelular HER2 (Human Epidermal Receptor)

77 Trastuzumabe HER2: proto-oncogene receptor do fator de crescimento epidérmico humano superexpressão: crescimento celular desordenado câncer de mama metastático: 20 30% HER2+ agressividade da doença pior prognóstico (redução TLD e SG)

78 Trastuzumabe Mecanismo de ação Célula sistema imune Sem Herceptin Com Herceptin Herceptin liga-se à celula HER2+ e ativa o sistema imune para destruí-la Sem Herceptin célula ativa mecanismos de proliferação Célula HER2+ Herceptin bloqueia sinalizações intracelulares para proliferação

79 Trastuzumabe Mecanismo de ação Inibição Apoptose Inibidor quinases ciclina dependente Parada em G1/S

80 Trastuzumabe Mecanismo de ação: Ligação às células NK com receptor Fc gama: Lise celular Modelos animais: diminuição da regressão tumoral de 96% para 29%, quando deficiência do receptor Fc Inibição da angiogênese: diminuição da densidade microvascular Combinação com Paclitaxel: potencialização do efeito, normalização da trama vascular e melhor distribuição da droga

81 Trastuzumabe Pré - medicação (risco de reação): paracetamol difenidramina Potencial emetogênico: moderado: 30-60% Monitorar função cardíaca Monitorar sinais vitais durante infusão

82 Trastuzumabe Toxicidades: febre (36%), dor (47%), calafrios (32%), insônia (14%) rash (18%) náusea (8-33%), diarreia (25%), vômito (8-23%) fraqueza muscular (42%), dor nas costas (22%) tosse (26%), dispneia (22%) edema periférico (10%)

83 Rituximabe Nome comercial: Mabthera Indicação: Linfoma não-hodgkin, LLC mab quimérico Sítio de ligação: CD20 expresso na superfície linfócitos B Células tronco e plasmócitos normais não expressam CD20

84 Rituximabe Mecanismo de ação NK Cel. B maligna Sistema Complemento

85 Rituximabe Recomendado pré-medicação Paracetamol Difenidramina OBS.: toxicidade infusional relacionada à ativação do complemento

86 Rituximabe Principais toxicidades: febre(5-53%), calafrios (3-33%), dor de cabeça (19%) rash (15%), prurido (5-14%) náusea (8-23%) linfopenia (48%; grau 3/4:40%), leucopenia (14%) fraqueza muscular (2-26%)

87 Cetuximabe Nome comercial: Erbitux Indicação: Cabeça e pescoço Colorretal metastático (hiper expressão de EGFR/ sem mutação de K-Ras) mab quimérico Sítio de ligação: EGRF (porção extra celular)

88 Cetuximabe EGFR: Receptor para o fator de crescimento epidérmico Dimerização Auto-fosforilição mensageiros intracelulares: Proliferação celular Angiogênese Inibição apoptose

89 Cetuximabe Mecanismo de ação Ligação de alta afinidade ao EGFR Bloqueio interação ligantes (EGF e TGF-alfa) Bloqueio fosforilação Bloqueio cadeia eventos bioquímicos (transdução de sinal) Internalização e degradação do EGFR

90 Cetuximabe Fig 5. Cetuximab and K-ras modulate signaling through the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25: Copyright American Society of Clinical Oncology

91 Cetuximabe Toxicidade cutânea: Fator preditivo de resposta Grau da reação cutânea N (%) Taxa de resposta (%) Mediana TLP (meses) 0 32 (14,7) 6,3 1,4 3,0 Mediana SG (meses) 1 58 (26,6) 8,6 1,5 6, (45,4) 27,3 4,2 10, (13,3) 55,2 8,2 13,7

92 Cetuximabe Erupção acneiforme: efeito colateral dose limitante EGFR: epiderme, glândulas sebáceas e folículo piloso

93 Cetuximabe

94 Cetuximabe Principais toxicidades: Reação à infusão (90% primeira administração) Rash acneiforme (76-90%), alteração crescimento das unhas (16%), prurido (11%) Fotossensibidade Hipomagnesemia (50%) Náusea (leve a moderada: 29%) Fadiga, mal estar (48%)

95 Cetuximabe Reação Infusional Broncoespasmo, rouquidão, urticária, hipotensão, parada cardíaca. Reação grave: parar a infusão e descontinuar tratamento. Reação leve a moderada (calafrios, febre, dispneia): diminuir taxa de infusão e administrar antihistamínico. Paciente deve ser monitorado (sinais vitais) pelo menos até 1h após término da infusão

96 Bevacizumabe Nome comercial: Avastin Indicação: Colorretal metastático Pulmão (CPNPC) Mama CRR Ovário mab humanizado (93%humano) Sítio de ligação: VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular)

97 Mecanismo de ação Bevacizumabe Bloqueio de VEGF circulante Evita ligação com receptor

98 Bevacizumabe VEGF liga-se principalmente a dois receptores: Receptor-1 de VEGF (Flt-1) Receptor-2 de VEGF (Flk-1) Cada receptor possui: Domínio extracelular com 7 regiões semelhantes à Ig Região transmembrana Domínio intracelular tipo tirosinaquinase Kerbel R. N Engl J Med 2008;358:

99 Bevacizumabe Reações adversas: Hipertensão arterial Proteinúria Tromboembolismo arterial Alteração na cicatrização de feridas Sangramento Perfuração GI

100 Panitumumabe Nome comercial: Vectibix Indicação: Colorretal metastático (hiper expressão de EGFR/ sem mutação de K-Ras após falha com Fluoropirimidina, Oxaliplatina r Irinotecano) mab humano Sítio de ligação: EGFR

101 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

102 INIBIDORES DE TIROSINA QUINASE 102

103 Quinases Proteínas (enzimas) que catalisam a reação de fosforilação (de outra proteína ou de lipídeos) Quinases que fosforilam proteínas no aminoácido tirosina são chamadas tirosina-quinases Estas enzimas intracelulares são muito importantes em reações bioquímicas As quinases podem ser solúveis ou fazer parte de receptores de membrana

104 Tirosina-Quinases Fosfato TIROSINA-QUINASE Tirosina

105 Receptores com Atividade Intrínseca de Tirosina-Quinase Família de receptores de membrana que possuem atividade intrínseca de TK Intimamente associados à gênese e/ou progressão de tumores (são oncogenes) Extra-celular Intra-celular Exemplos: EGFR, HER-2, PDGFR, c-kit, VEGFR, FGF, IGF

106 Inibidores de Tirosina-Quinases Pequenas moléculas, usadas por via oral, que são análogas estruturais do ATP Impedem a fosforilação (ou seja, a ativação) dos receptores de membrana ou de substratos para quinases solúveis Apresentam efeito antineoplásico

107 Inibidores de Tirosina-Quinases (ITQ): Mecanismo de Ação Bloqueio da transdução de Sinal Proliferação Invasão Metástases Angiogênese Adesão Apoptose Sensibilidade a quimioterapia Etessami A, Bourhis J. Drugs Fut. 2000;25:895 9 Moyer J, et al. Cancer Res. 1997;57: Harari PM, Huang SM. Semin Radiat Oncol. 2002;12(Suppl 2):21 6

108 ITQs e Anticorpos Monoclonais Contra Receptores Os anticorpos se ligam ao domínio extracelular, enquanto os ITQs agem no domínio intracelular Anticorpos monoclonais Inibidores de tirosinaquinases

109 ITQs e Anticorpos Monoclonais Contra Receptores Os anticorpos costumam ativar mecanismos efetores de citotoxicidade, enquanto o mecanismo de ação dos ITQs consiste na inibição da fosforilação Os anticorpos podem ter efeito limitado em receptores defeituosos

110 Inibidores de tirosina-quinases Agente Alvo Erlotinibe/gefitinibe Lapatinibe Imatinibe Sunitinibe Sorafenibe Dasatinibe ABT-869 EGFR EGFR/HER-2 BCR-ABL/c-kit/PDGFR/Flt-3 VEGFR/c-kit/PDGFR/Flt-3 VEGFR/PDGFR/b-RAF SRC/BCR-ABL VEGFR/PDGFR

111 Imatinibe (Glivec ) Análogo do ATP, inibe BCR-Abl, PDGFR e Kit Relativamente pouco tóxico Efeitos adversos mais graves foram neutropenia (< 1000/ L) em 35% e plaquetopenia (< / L) em 20% Efeitos comuns, não graves: edema, náusea e câimbras

112 LMC e Imatinibe: Uma História de Sucesso

113 Imatinibe na LMC Cromossomo Philadelphia presente em ~95% dos casos de LMC e ~20% dos casos de LLA Doença recidivada, fase crônica (N=454) Resposta completa hematológica em 95% e citogenética em 41% LLA Ph+ ou crise blástica de LMC 50 a 70% de resposta hematológica

114 Imatinibe no GIST GIST é um sarcoma do trato GI Mutações de Kit em ~90% dos casos Hiperexpressão detectada por IHC (CD 117) Taxa de resposta de 54% e doença estável em 28% (N=147) Resposta de até 70% em pacientes com mutações específicas

115 A Família EGFR Composta por quatro tipos de receptores trans-membrana que transferem estímulos de proliferação de fora para dentro da célula Eles formam dímeros entre si e ativam a porção interna que tem atividade tirosina-quinase

116 Hiperexpressão do EGFR Carcinoma Freqüência (%) Cabeça e pescoço Pulmão não-pequenas células Cólon Glioma Ovário Mama Pâncreas Bexiga 30 50

117 Gefitinibe (Iressa ) Inibidor específico da atividade de tirosina-quinase do EGFR (c-erbb1) Citotóxico in vitro e in vivo Ativo isoladamente ou em combinação com QT e com radioterapia Toxicidade: devido à inibição do EGFR em tecidos normais (diarréia e acne)

118 Gefitinibe -Toxicidade Cutânea

119 Erlotinibe (Tarceva ) Inibidor da atividade de tirosina-quinase do EGFR (c-erbb1); pode também inibir o HER-2 Citotóxico in vitro e in vivo Ativo isoladamente ou em combinação com QT e com radioterapia Toxicidade devido à inibição do EGFR em tecidos normais (diarreia e acne)

120 Erlotinibe (Tarceva ) - Toxicidades

121 Mutações do EGFR Células com mutações do EGFR parecem ser mais sensíveis à estimulação pelo ligante Células com mutações são altamente dependentes da sinalização via EGFR e mais responsivas à inibição desta via Mutações do EGFR parecem tornar as células mais sensíveis aos efeitos inibitórios do gefitinibe e erlotinibe (inibidas por concentrações mais baixas dos TKIs) A frequência de ocorrência das mutações do EGFR não é suficiente para explicar os benefícios de sobrevida verificados no estudo BR.21 Mutações no KRAS (exon 2) são associadas a resistência primária aos TKIs e pior prognóstico Mutações de EGFR e KRAS são mutuamente excludentes

122 Lapatinibe (Tykerb ) Inibidor multi-alvo de tirosina-quinases Inibição multi-alvo seletiva EGFR e HER2 Indicação: câncer de mama avançado ou metastático Uso em combinação com Capecitabina ou Letrozol

123 Sunitinibe (Sutent ) Inibição multi-alvo: PDGFR; VEGFR; KIT; FLT3 Atividade anti-tumoral e anti-angiogênica Uso em carcinoma renal e GIST Molécula pequena com boa disponibilidade oral F N H O N H O N H N

124 Sunitinibe (Sutent ) - Toxicidades F N H O N H O N H N

125 Sunitinibe (Sutent ) - Toxicidades F N H O N H O N H N

126 Sorafenibe (Nexavar ) Inibidor oral de serina/treonina quinase receptores com atividade tirosina-quinase Efeitos in-vivo/in-vitro no tumor e nos vasos Inibe inúmeros alvos: B-RAF; c-kit; VEGFR-2; PDGFR Uso em carcinomas renal e hepático

127 Ação na célula tumoral e nos vasos sanguíneos Fator de crescimento (p.ex. VEGF ou PDGF) Receptor para o fator de crescimento (p.ex. VEGF ou PDGF) Angiogênese ITQ X X Ras RAF X X Proliferação celular MEK/ERK

128 Resumo Abordagens Ligante Anticorpo Monoclonal Contra o Ligante Domínio Tirosina- Quinase Receptor Grb Anticorpo Monoclonal contra o receptor ou antígeno de membrana S O S Ras Raf Inibidores de TK Mek Inibidores de Outras Moléculas Erk

129 Outras classes Alvo molecular Farnesil-transferase Tipifarnibe (ZARNESTRA ) Lonafarnibe (SARASAR ) Metaloproteinases Marimastat Prinomastat Proteassoma Bortezomibe (VELCADE ) m-tor Tensirolimo (TORISEL) Everolimo (RAD 001)

130 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

131 HORMÔNIOS

132 MECANISMO DE AÇÃO 1. DIFUNDEM-SE POR MEIO DA MEMBRANA CELULAR 2. LIGAM-SE COM ALTA AFINIDADE À PROTEÍNAS RECEPTORAS CITOPLASMÁTICAS ESPECÍFICAS 3. O COMPLEXO ESTEROIDE-RECEPTOR ATIVADO PENETRA NO NÚCLEO 4. INTERAGE COM A CROMATINA NUCLEAR PARA INICIAR A SÍNTESE DE PROTEÍNAS ESPECÍFICAS QUE PARTICIPAM DE DIVERSAS FUNÇÕES FISIOLÓGICAS.

133 ANTIESTRÓGENOS SÃO COMPOSTOS NÃO-ESTEROIDAIS IMPEDEM O ACESSO DOS ESTRÓGENOS AOS RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS SÃO EFICAZES POR VIA ORAL E INJETÁVEL TAMOXIFENO RALOXIFENO CLOMIFENO TOREMIFENO

134 TAMOXIFENO TRATAMENTO DO CÂNCER DE MAMA EFEITOS ADVERSOS: ONDAS DE CALOR NÁUSEAS VÔMITOS IRREGULARIDADES MENSTRUAIS SANGRAMENTO VAGINAL

135 RALOXIFENO Modulador seletivo do receptor de estrogênio. Inibe a ação estrogênica ligando-se ao receptor e formando um complexo que promove interferência gênica afetando o crescimento celular. Pode atuar como agonista-parcial. Usado no tratamento da osteroporose pós-menopausa e não apresenta efeitos sobre o útero.

136 FULVESTRANTO Antagonista de receptor de estrogênio ligando-se ao receptor de forma competitiva. Está associado com a diminuição da expressão do receptor de progesterona e do Ki67 (marcador de proliferação celular). Usado no tratamento de câncer de mama metastático em mulheres na pós menopausa com doença em progressão.

137 INIBIDORES DA AROMATASE Potente e altamente seletivo inibidor da aromatase, não esteroidal. Reduz a biossíntese de estrogênio pela inibição da estrogêniosintetase. Utilizado no tratamento de câncer de mama localmente avançado e câncer de mama metastático em mulheres na pós menopausa. ANASTROZOL LETROZOL EXEMESTANO

138 INIBIDORES DA AROMATASE

139 ANTIANDROGÊNICOS CONTROLE DA SECREÇÃO E ATIVIDADE DOS ANDROGÊNIOS LOCAIS DE AÇÃO DE ANTIANDROGÊNIOS (1) - INIBIÇÃO COMPETITIVA (2) - ESTIMULAÇÃO OU INIBIÇÃO (3) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE TESTOSTERONA (4) - SÍNTESE DIMINUÍDA DE DHT (5) - COMPETIÇÃO PELA LIGAÇÃO A RECEPTORES NO CITOSOL Profa. Eline Matheus

140 BICALUTAMIDA Liga-se a receptores androgênicos inibindo a ação androgênica. É utlizada em combinação com análogos do LHRH ou castração cirúrgica no tratamento de carcinoma de próstata avançado.

141 CIPROTERONA ANTAGONISTA COMPETITIVO DA TESTOSTERONA POSSUI ATIVIDADE PROGESTÍNICA E INIBE A SECREÇÃO DE GONADOTROPINA UTILIZADO NO CÂNCER DE PRÓSTATA AVANÇADO

142 AGONISTAS DO LHRH LEUPROLIDA - GOSSERRELINA são análogos do LHRH e agonistas. Reduzem os níveis plasmáticas de hormônios luteinizante e folículo-estinulante. Utilizado no tratamento de câncer de próstata avançado, endometriose, puberdade precoce.

143 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

144 Manejo de reações adversas

145 NÁUSEA E VÔMITO INDUZIDO POR QUIMIOTERAPIA (NVIQ) Potencial Emetogênico: relacionado com a proporção de pacientes que tiveram náuseas/ vômitos na ausência de um tratamento antiemético adequado. Emese aguda: ocorre nas primeiras 24 horas após administração da quimioterapia. As primeiras 4 horas são mais expressivas. Emese tardia: inicia após 24 horas da aplicação da quimioterapia, classicamente descrito após uso de platinas. Emese antecipatória: descrito como emese desencadeada essencialmente pela evocação da necessidade ou plano de quimioterapia.

146 POTENCIAL EMETOGÊNICO Prevenção de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia. RBM Especial Oncologia Jul 10

147 Prevenção de náusea e vômitos induzidos por quimioterapia. RBM Especial Oncologia Jul 10

148 GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE

149 GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE Grau 1 Leve: assintomático ou sintomas leves, intervenção não indicada Grau 2 Moderada: indicado intervenção mínima, local e não invasiva Grau 3 Grave: clinicamnente significante, mas sem risco de morte imediato, indicado hospitalização, ou prolongamento da mesma, incapacitante, com limitação das atividades de vida diária Grau 4: risco de morte, indicado intervenção urgente Grau 5: morte relacionada ao EA

150 GRADUAÇÃO DE TOXICIDADE

151 Conteúdo Programático Bases moleculares do Câncer Princípios de Terapia Antineoplásica Agentes antineoplásicos clássicos Anticorpos monoclonais Inibidores da tirosina quinase Hormonioterapia Manejo de reações adversas Farmacoterapia do câncer de mama e prostata

152 Câncer de Próstata

153 Câncer de Próstata Tratamento Hormonioterapia (Gosserelina, Flutamida, Bicalutamida, Ciproterona) Prostatectomia Radioterapia ou braquiterapia Orquiectomia Quimioterapia (doença metastática)

154 Câncer de Próstata Tratamento doença metastática Docetaxel 75mg/m2, a cada 3 semanas, associado a Prednisona 5mg 2xx/dia, continuo Metástase óssea: Ácido Zoledrônico 4mg IV a cada 4 semanas

155 Câncer de Próstata Em casos de progressão da doença em vigência de Docetaxel, recomenda-se: Cabazitaxel 25mg/m2 IV, a cada 3 semanas, associado a Prednisona 10mg 1x/dia contínuo, ou Acetato de Abiraterona 1000mg VO 1x/dia, associado a Prednisona 5mg 2xx/dia

156 Câncer de mama Segundo tipo mais frequente no mundo, o câncer de mama é o mais comum entre as mulheres, representando 22% dos casos novos a cada ano. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos de tratamento é de 61%. Relativamente raro antes dos 35 anos. Estimativa de novos casos: (2012)

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158 Câncer de Mama Tratamento adjuvante sistemico Considerar subtipos: responsivo a hormonio HER 2 positivo Triplo negativo

159 Câncer de Mama Hormonioterapia: Pacientes em pré menopausa: Tamoxifeno 20mg VO/dia, por 5 anos. Atenção para interação medicamentosa!!! Metabolizado pela CYP2D Uso de antidepressivos serotoninérgicos associados ao Tamoxifeno, ajuda no controle de ondas de calor, no entanto, podem reduzir a eficácia do Tamoxifeno. Recomendado uso de Venlafaxina e Clonidina para controle destes sintomas

160 Câncer de Mama Hormonioterapia: Pacientes em pós menopausa: inibidor de aromatase Anastrozol 1mg VO/dia Letrozol 2,5mg VO/dia 5 anos Exemestano 25mg VO/dia Também podem ser utilizadas combinações de inibidor de aromatase + Tamoxifeno, em um total de 5 anos

161 Câncer de Mama Protocolos de Tratamento CMF Ciclofosfamida 600mg/m2 Metotrexato 40mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos) 5-FU 600mg/m2 FEC FU 500mg/m2 Epirrubicina 100mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos) Ciclofosfamida 500mg/m2

162 Câncer de Mama Protocolos de Tratamento TAC Docetaxel 75mg/m2 Doxorrubicina 50mg/m2 D1 a cada 21 dias ( 6 ciclos) AC - T Ciclofosfamida 500mg/m2 Doxorrubicina 60mg/m2 Ciclofosfamida 600mg/m2 D1 a cada 21 dias (4 ciclos) Seguido de 4 ciclos de Docetaxel 100mg/m2

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