DROGAS ANTI-CÂNCER E SUAS AÇÕES ESPECÍFICAS CONTRA AS CÉLULAS TUMORAIS

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1 ACADEMIA DE CIÊNCIA E TECNOLOGIA DE SÃO JOSÉ DO RIO PRETO,SP DROGAS ANTI-CÂNCER E SUAS AÇÕES ESPECÍFICAS CONTRA AS CÉLULAS TUMORAIS PROF.DR. PAULO CESAR NAOUM Biomédico, Professor Titular pela Universidade Estadual Paulista Ex-assessor científico da Organização Mundial da Saúde 2014

2 AÇÃO DE ALGUMAS DROGAS ANTI-CÂNCER NA CÉLULA TUMORAL Apresentaremos algumas drogas utilizadas nos tratamentos de diversos tipos de câncer, mostrando suas formas de bloqueios biológicos nas células tumorais. A figura abaixo representa uma célula com os principais alvos terapêuticos (receptores de membrana e hormonais, proteossoma, centríolo, e metabólitos para formar ). Androgênio Estrogênio Receptores de Estrogênio Estrogênio Receptor de membrana Proteossoma Centríolo Metabólitos de ácido fólico

3 AÇÃO DE ALGUMAS DROGAS ANTI-CÂNCER NA CÉLULA TUMORAL O objetivo das drogas anti-câncer é bloquear os sinalizadores celulares que atuam no citoplasma e núcleo das células(estruturas de cor verde). Esses sinalizadores têm,por exemplo, as funções de estimularem o das células tumorais para faze-las com que se reproduzam indefinidamente, formando o tumor,. Androgênio Estrogênio Receptores de Estrogênio Estrogênio Receptor de membrana Proteossoma Centríolo

4 ANTIBIÓTICOS NATURAIS ANTRACICLINAS MITOMICINAS DACTINOMICINA PLICAMICINA BLEOMICINA ALCALÓIDES PIRROZIDÍNICOS Esse grupo de antibióticos contém produtos químicos que interferem nas ligações das bases nitrogenadas do, rompendo-as. Como consequencia desse rompimento molecular do se liberam excessivas concentrações de radicais livres (RL) que, além de oxidar o e RNA integros, alteraram as reações enzimáticas (sempre muito ativas) no citoplasma das células tumorais. USADOS PARA TRATAMENTO AUXILIAR DE VÁRIOS TIPOS DE CÂNCER A CRITÉRIO MÉDICO. ANTIBIÓTICOS NATURAIS RL Enzimas Enzimas RL

5 AROMASIN É uma droga que inibe a enzima aromatase. Essa enzima tem a função de transformar os hormônios androgênicos em estrogênio. As células das glândulas mamárias, principalmente as tumorais, precisam do estrogênio para viverem. O Aromasin impede a formação de estrogênio e, portanto, as células tumorais não sobrevivem. Androgênio AROMASIN aromatase Estrogênio Receptor de Estrogênio CÂNCER DE MAMA E ENDOMETRIAL, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

6 AZACITIDINA VIDAZA É um quimioterápico que retira os radicais metil da molécula do, inibindo a divisão celular. Tal qual a maioria dos quimioterápicos, essa ação ocorre com maior intensidade em células tumorais, mas atingem também as células normais, causando toxicidades. SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. AZACITIDINA

7 BEVACIZUMAB AVASTIN É um anticorpo monoclonal bloqueador de uma proteina que estimula a produção de vasos sanguíneos especializados em alimentar tumores (neoangiogênese) e,também, possibilitar o deslocamento das células tumorais para outros órgãos ou tecidos (metástase). Essa proteina é conhecida por Fator de Crescimento Endotelial Vascular ou VEGF. O VEGF precisa entrar na célula para estimular a produção de células endoteliais para induzir a neoangiogênese, mas o Bevacizumab ou Avastin bloqueia o VEGF e este não consegue entrar na célula. BEVACIZUMAB AVASTIN Receptor 2 de VGEF VEGF bloqueado VEGF Receptor 1 de VGEF CÂNCER DE PULMÃO (NÃO PEQUENAS CÉLULAS), COLORETAL, RIM, GLIOBLASTOMA E MAMA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

8 BUSULFAN - MILERAN É uma droga sulfonada que se introduz entre alguns dos componentes da molécula do (as bases nitrogenadas guanina-adenina), tornando-a inefetiva e causando a morte da célula. Esse ataque, no entanto não é só dirigido às células tumorais, mas também às células normais. Por essa razão a droga é muito tóxica ao organismo. BUSULFAN LEUCEMIAS, LINFOMAS E DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

9 CETUXIMAB PANITUMUMAB Essa droga é um anticorpo monoclonal específico feito para bloquear a sinalização do Receptor do Fator de Crescimento Epidermal (EGFR). Atua evitando a formação de células tumorais e inibindo o estímulo à formação de novos vasos sanguíneos (neoangiogênese) que alimentaria o tumor. CETUXIMAB PANITUMUMAB EGFR CÂNCER COLO-RETAL E DE CABEÇA E PESCOÇO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

10 CISPLATINA - CARBOPLATINA OXALIPLATINA Essas drogas fazem parte dos complexos de coordenação da platina e que são potentes agentes antitumorais, além de produzirem efeitos antitumorais mais expressivos ao se associarem com outras drogas quimioterápicas. Suas ações nas células destabilizam o, notadamente por se introduzir nas ligações com as bases nitrogenadas adenosina e citosina, inibindo as divisoes das células tumorais. CÂNCER DE TESTÍCULOS, OVÁRIOS, GARGANTA, BEXIGA, ESÔFAGO, PRÓSTATA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. CISPLATINA CARBOPLATINA OXALIPLATINA

11 FULVESTRANTE FASLODEX Essa droga atua bloqueando o receptor de estrogênio com função específica de anti-estrogênio. O hormônio estrogênio é importante para o desenvolvimento de células glandulares da mama, normais e tumorais. As células tumorais são mais ávidas por estrogênio, aumentando a sinalização para a excessiva divisão celular que resultará em tumor. Por essa razão, as células tumorais são mais afetadas pelo fulvestrante que as células normais Androgênio FULVESTRANTE Estrogênio Receptores de Estrogênio CÂNCER DE MAMA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. Estrogênio TAMOXIFENO

12 GEMCITABINA GEMZAR É uma droga que tem uma estrutura molecular muito similar à base nitrogenada citosina. Por essa razão, a droga, ao entrar na célula, se ajusta na molécula de em posições que têm citosina, enganando o e promovendo a morte de células tumorais. A gemcitabina potencializa a ação de outra droga, a cisplatina, auxiliando a destruição das células tumorais. GEMCITABINA CÂNCER DE PULMÃO, BEXIGA, MAMA E PÂNCREAS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

13 HIDROXIUREIA - HIDREIA São drogas que interferem na oferta de compostos químicos para compor o e RNA. Entre esses compostos o mais significante é o ácido fólico, que atua como metabólito para formar e RNA. Essas drogas, conhecidas por antifolatos, inibem a ação do ácido fólico e outros folatos impedindo que as células normais e tumorais se proliferem. Pelo fato das células tumorais consumirem mais folatos, elas são as mais prejudicadas por essas drogas anti-metabólicas. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA, CÂNCER DE OVÁRIO, MELANOMA E VÁRIOS TIPOS DE CÂNCER DE CABEÇA E PESCOÇO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. HIDROXIUREIA Metabólitos de ácido fólico

14 IMATINIB (GLIVEC) Essa droga foi idealizada para impedir que os Receptores do Fator de Crescimento Epidermal (EGFR) de células tumorais atuassem estimulando a divisão celular, invasão das células tumorais para tecidos próximos ao do tumor primário, a neoangiogênese (expansão de vasos sanguíneos em direção ao tumor primário para alimenta-lo e possibilitar o deslocamento das células tumorais para outros órgãos, causando a metástase) e inibindo a morte celular (apoptose). A ação dessa droga ocorre numa parte do receptor (Dominio da Tirosina-quinase) impedindo que ocorra a sinalizção que estimularia a reprodução da celula tumoral. IMATINIB GLIVEC Domínio da Tirosina-quinase EGFR mutante LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA E TUMORES ESTROMAIS GASTRO-INTESTINAIS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

15 IPILIMUMAB - YERVOY É um composto químico-imunológico (anticorpo monoclonal) produzido em laboratório especificamente para bloquear um tipo de proteína(antígeno de membrana) que se expõe na membrana de linfócitos do tipo T. Essa proteina é como se fosse um canal por meio do qual são lançados para fora da célula sinais (citocinas) que finalizam a resposta imunológica contra um processo inflamatório. Como o câncer é uma inflamação tumoral, o objetivo desse medicamento é fazer com que os linfócitos T parem de sinalizar o fim da resposta imunológica, induzindoos para que continuem ativos. IPILIMUMAB YERVOY Antígeno de membrana MELANOMA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

16 IRESSA GEFITINIB Essas drogas foram idealizadas para impedirem que o Receptor do Fator de Crescimento Epidermal (EGFR) de células tumorais atuassem estimulando a divisão celular, invasão das células tumorais para tecidos próximos ao do tumor primário, a neoangiogênese (expansão de vasos sanguíneos em direção ao tumor primário para alimenta-lo e possibilitar o deslocamento das células tumorais para outros órgãos, causando a metástase) e inibindo a morte celular (apoptose). A ação dessa droga ocorre numa parte do receptor (Dominio da Tirosina-quinase) impedindo que ocorra a sinalizção que estimularia a reprodução da celula tumoral. IRESSA GEFITINIB Domínio da Tirosina-quinase EGFR mutante CÂNCER DE PULMÃO (NÃO PEQUENAS CÉLULAS), ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

17 LEUKERAN - TREANDA MUSTARGEN CYTOXAN São drogas que tem por base a mostarda nitrogenada cujos componentes químicos se interpõe entre as bases nitrogenadas de guanina, principalmente. Esse processo rompe a molécula do, tornando-a inefetiva e causando a morte da célula. Este ataque, no entanto não é só dirigido às células tumorais, mas também às células normais. Por essa razão a droga é tóxica ao organismo, podendo causar mutações adicionais. LEUKERAN TREANDA MUSTARGEN CYTOXAN DOENÇA DE HODGKIN, LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

18 MELFALAN(O) - ALKERAN - FENIALANINA MOSTARDA É uma droga que tem um componente químico (fenilalanina mostarda) que se introduz entre alguns dos componentes da molecula do (bases nitrogenadas guanina-adenina), tornando-a inefetiva e causando a morte da célula. Esse ataque, no entanto, não é só dirigido às células tumorais, mas também às células normais. Por essa razão a droga é tóxica ao organismo, podendo causar mutações adicionais. MILERAN(O) / ALKERAN / FENILANALINA MOSTARDA CÂNCER DE MAMA,OVÁRIO, LINFOMA NÃO-HODGKIN, MIELOMA MÚLTIPLO SARCOMA OSTEOGÊNICO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

19 METOTREXATO AMETOPTERINA - AMINOPTERINA São drogas que interferem na oferta de compostos químicos para compor o e RNA. Entre esses compostos o mais significante é o ácido fólico, que atua como metabólito para formar e RNA. Essas drogas, conhecidas por antifolatos, inibem a ação do ácido fólico e outros folatos impedindo que as células normais e tumorais se proliferem. Pelo fato das células tumorais consumirem mais folatos, elas são as mais prejudicadas por essas drogas anti-metabólicas. METOTREXATO AMETOPTERINA Metabólitos de ácido fólico LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA E VÁRIOS TIPOS DE CÂNCER, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

20 PACLITAXEL ALBUMINA - DOCETAXEL - CABAZITAXEL São quimioterápicos anti-mitóticos que atuam inibindo a interação de proteinas tubulares específicas que compõe os centríolos. Os centríolos participam da formação de uma estrutura celular conhecida por fuso mitótico (fusos espiralantes) pelo qual migram os cromossomos durante o processo de mitose, dando início à divisão celular. Inicialmente o taxel era extraido da casca de uma árvore conhecida por Teixo do Pacífico, mas devido às dificuldades de extrair o princípio ativo do medicamento essas drogas são produzidas,atualmente, de forma sintetica. Essas drogas inibem a divisão das células tumorais. CÂNCER DE MAMA, PULMÃO (CÉLULAS NÃO-PEQUENAS), PRÓSTATA, CABEÇA E PESCOÇO, ADENOCARCINOMA GÁSTRICO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. DOCETAXEL PACLITAXEL CARBAZITAXEL Centríolo

21 PEMETREXEDE (ALIMTA) CITARABINA- FLUORACIL São drogas que interferem na oferta de compostos químicos para compor o e RNA. Entre esses compostos o mais significante é o ácido fólico, que atua como metabólito para formar e RNA. Essas drogas,conhecidas por antifolatos, inibem a ação do ácido fólico e outros metabólitos impedindo as células normais e tumorais se proliferem. Pelo fato das células tumorais consumirem mais folatos, elas são as mais prejudicadas por essas drogas anti-metabólicas. USADO USADO PARA PARA TRATAMENTO TRATAMENTO DE: DE: LEUCEMIA LEUCEMIA MIELÓIDE MIELÓIDE AGUDA, AGUDA, CÂNCER CÂNCER DE DE NÃO-PEQUENAS NÃO-PEQUENAS CÉLULAS NÃO-ESCAMOSAS CÉLULAS NÃO-ESCAMOSAS DO DO PULMÃO, PULMÃO, MESOLTELIOMA MESOLTELIOMA PLEURAL PLEURAL MALIGNO,ENTRE MALIGNO,ENTRE OUTROS AACRITÉRIO OUTROS, CRITÉRIO MÉDICO. MÉDICO. PEMETREXEDE CITARABINA FLUORACIL Metabólitos de ácido fólico

22 RAPAMICINA A rapamicina é um composto químico extraído de fungos. É uma droga imunosupressora com propriedades antitumorais por iniberem alguns sinalizadores celulares (mtor raptor e mtor rictor). Como resultado desse processo a célula tumoral deixa de se dividir, tornando mais fácil a ação da quimioterapia usada no tratamento do câncer. USADOS PARA TRATAMENTO AUXILIAR ALGUNS TIPOS DE CÂNCER (EX: MAMA E RENAL) A CRITÉRIO MÉDICO. mtor raptor mtor rictor RAPAMICINA RAPAMICINA

23 RITUXIMABE RITUXAN - MABTHERA É um composto químico-imunológico produzido em laboratório especificamente para bloquear um tipo de proteína que se expõe na membrana de linfócitos (Antígeno CD20). Essa proteina é como se fosse um canal por meio do qual são lançados para fora da célula sinais para que se produzam mais linfócitos. Quando esses linfócitos são anormais, como ocorrem em leucemias e linfomas de células B, bem como em doenças auto-imunes, os sinais lançados são também anormais. Dessa forma, essas drogas que são conhecidas por anticorpos monoclonais, impedem que ocorram as liberações desses sinais. RITUXIMABE RITUXAN MABTHERA Antígeno CD20 LEUCEMIAS E LINFOMAS DE CÉLULAS B, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

24 TALIDOMIDA A talidomida é uma droga que atua em três setores relacionados com a formação da célula tumoral: a) inibe a citocina TNF alfa, que no câncer está muito elevada e é uma das principais causas da inflamação tumoral, b) regula a imunidade do paciente por meio do estímulo de linfócitos CD8 que atacam células tumorais, e c) inibe a produção de vasos sanguíneos em direção ao tumor, que facilitaria o deslocamento de células tumorais do tumor primário, causando a metástase. TALIDOMIDA TALIDOMIDA Receptor de membrana Citocinas TNF MIELOMA MÚLTIPLO, MELANOMA, CÂNCER DE PÂNCREAS E RENAL, SARCOMA DE KAPOSI, E LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

25 TAMOXIFENO O tamoxifeno atua bloqueando o receptor de estrogênio, hormônio importante para o desenvolvimento de células glandulares da mama, normais e tumorais. As células tumorais são mais ávidas por estrogênio, aumentando a sinalização para a excessiva divisão celular que resultará em tumor. Por essa razão, as células tumorais são mais afetadas pelo tamoxifeno que as células normais Androgênio Estrogênio TAMOXIFENO Receptores de Estrogênio CÂNCER DE MAMA, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. Estrogênio TAMOXIFENO

26 TARCEVA Essa droga foi idealizada para impedir que o Receptores do Fator de Crescimento Epidermal (EGFR) de células tumorais atuassem estimulando a divisão celular, invasão das células tumorais para tecidos próximos ao do tumor primário, a neoangiogênese (expansão de vasos sanguíneos em direção ao tumor primário para alimenta-lo e possibilitar o deslocamento das células tumorais para outros órgãos, causando a metástase) e inibindo a morte celular (apoptose). A ação dessa droga ocorre numa parte do receptor (Dominio da Tirosina-quinase) impedindo que ocorra a sinalizção que estimularia a reprodução da celula tumoral. TARCEVA Domínio da Tirosina-quinase EGFR mutante CÂNCER DE PÂNCREAS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

27 TRASTUZUMAB HERCEPTINA - PERTUZUMAB É um composto químico-imunológico (anticorpo monoclonal) produzido em laboratório especificamente para bloquear um tipo de proteína (receptor de membrana HER2) que se expõe na membrana das células da glândula mamária. Esse receptor é como se fosse um canal por meio do qual entram sinais (citocinas) para dentro dessas células, estimulandoas a se dividirem continuamente, causando o tumor. O traztuzumab ou herceptina impede a entrada desses sinais, evitando a formação do tumor. TRAZTUZUMAB OU HERCEPTINA PERTUZUMAB Recetor de membrana HER2 CÂNCER DE MAMA ESPECÍFICO PARA HER2 E CÂNCER GÁSTRICO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO.

28 VELCADE - BORTEZOMIDA Velcade ou Bortomozomida atuam inibindo as atividades dos proteossomas. Nos proteossomas ocorrem os ajustes químicos das proteinas destinadas a causarem a morte das células normais quando essas atingem seus níveis máximos de vida. Em células tumorais as proteinas dos proteossomas são anormais e ao invés de induzirem a morte celular, as fazem viverem muito mais, formando o tumor. Essas drogas degradam os proteossomas, desnaturam as proteinas anormais e impedem a formação de células tumorais MIELOMA MÚLTIPLO, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. VELCADE OU BORTOZOMIDA Proteossoma Proteinas anormais

29 VINCRISTINA VINDESINA - VINBLASTINA São quimioterápicos anti-mitóticos que atuam inibindo a interação de proteinas tubulares específicas que compõe os centríolos. Os centríolos participam da formação de uma estrutura celular conhecida por fuso mitótico (fusos espiralantes) pelo qual migram os cromossomos durante o processo de mitose, dando início à divisão celular.. Essas drogas extraidas de uma planta (Vinca rosea) inibem a mitose e, consequentemente, divisão das células tumorais. CÂNCER DE OVÁRIO, CABEÇA E PESCOÇO, CÉRVIX, PULMÃO, SARCOMAS, LINFOMAS, NEUROBLASTOMA, BEXIGA, TESTÍCULO, MAMA, MIELOMA,LINFOMA E LEUCEMIAS, ENTRE OUTROS, A CRITÉRIO MÉDICO. VINCRISTINA VINBESINA VINBLASTINA Centríolo

30 VITAMINA C A vitamina C é um potente antioxidante, principalmente contra os radicais livres liberados de forma excessiva pelas células tumorais. Esses radicais livres( RL) penetram nas células normais e afetam as reações químicas dessas células. A ação da vitamina C recompõe, em parte, o equilíbrio químico no citoplasma das células normais. Vit. C USADOS PARA TRATAMENTO AUXILIAR DE VÁRIOS TIPOS DE CÂNCER A CRITÉRIO MÉDICO. RL Vit. C Vit. C RL RL RL

31 Referências Almeida VL et al- Quimica Nova,2005, 28:1-20 Denny WA- The Lancet Oncol. 2000, 1: King RJB, Robins MW- Cancer Biology 3rd ed.pearson Education Ltd,London, 2006 Sliwkowski MX, Mellman I- Science 2013, 341: Weinberg RA- The Biology of Cancer, Garland Science,