EMENTA: Utilização - Indicação - Fornecimento do Medicamento Temozolamida CONSULTA

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1 PARECER Nº 2392/2012 CRM-PR PROCESSO CONSULTA N.º 41/2012 PROTOCOLO N. º 21582/2012 ASSUNTO: FORNECIMENTO DO MEDICAMENTO TEMOZOLAMIDA PARECERISTA: CONS. JOSÉ CLEMENTE LINHARES EMENTA: Utilização - Indicação - Fornecimento do Medicamento Temozolamida CONSULTA Através de Ofício encaminhado a este Conselho Regional de Medicina a Procuradora da Republica Dr.ª XXX, faz consulta a respeito da indicação do medicamento antineoplásico temozolomida em paciente portador de câncer de sistema nervoso central. Serão prestadas informações sobre o produto em foco, até porque com base em tais informações é possível estabelecer se o paciente se enquadra nas indicações a partir do relatório do médico assistente. FUNDAMENTAÇÃO E PARECER A temozolomida é um agente alquilante com atividade antitumoral, portanto produz a alquilação dos componentes do DNA, produzindo assim sua citotoxicidade. Está indicada para tratamento e liberado pela ANVISA conforme se segue: Glioblastoma multiforme recém diagnosticado, concomitante à radioterapia e tratamento adjuvante posterior; Glioma maligno, glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, recidivados ou em progressão após tratamento padrão; Melanoma maligno metastático em estágio avançado.

2 A toxicidade da temozolomida apresenta o seguinte perfil: Toxicidade hematológica: Mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia),na qual é conhecida a toxicidade dose limitante para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo a temozolomida, foi observada. Quando anormalidades laboratoriais e eventos adversos encontrados nas fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, anormalidades em neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, foram observadas em 8% dos pacientes. Anormalidades em trombócitos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida. Toxicidade gastrointestinal: Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior freqüência foram distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Esses efeitos foram, em geral, considerados de grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos graves foi de 4%. Outras reações: Outras reações adversas relatadas com freqüência incluíram fadiga (22%), constipação (17%) e cefaléia (14%). Também foram relatadas anorexia (11%), diarréia (8%), erupção cutânea, febre, astenia e sonolência (6% cada um). Menos freqüentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de freqüência, foram relatados: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispnéia, alopecia, rigidez, prurido, mal-estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias. A dose recomendada de temozolomida para o tratamento do glioblastoma multiforme recém diagnosticado é de é de 75mg/m2 por va horal por 6 semanas (42 dias), concomitante à radoterapia seguida de 6 ciclos de tratamento adjuvante. A dosagem do primeiro ciclo é de 150mg/m2 uma vez ao dia por 5 dias seguido de 23 dias sem tratamento. No Segundo ciclo a dose é aumentada para 200mg/m2 completando os seis ciclos de tratamento. Em pacientes adultos com glioma recorrente ou progressivo não tratados anteriormente com quimioterapia, a temozolodina é administrada por via oral na dose de 200 mg/m2 uma vez ao dia durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2 uma vez ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2 diariamente, para proporcionar contagem absoluta de neutrófilos (CAN) maior ou igual a 1,5 x 109/L e de plaquetas maior ou igual a 100 x 109/L no dia 1 do ciclo seguinte. Em pacientes com idade igual a ou maior de 3 anos, TEMODAL é administrado por via oral na dose de 200 mg/m2 uma vez ao dia durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2 uma vez por dia durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2 uma vez ao dia para os 5 dias

3 no ciclo seguinte, se não for observada toxicidade hematológica. O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos. CARMUSTINA A carmustina age sobre o DNA, o RNA e tem demonstrado inibir enzimas celulares. Está indicada e liberada pela ANVISA para o tratamento em paliativo nas seguintes doenças: Tumores cerebrais glioblastoma, glioma do tronco cerebral, astrocitoma; Mieloma múltiplo em combinação com a prednisona; Doença de Hodgkin como tratamento secundário em combinação com outros medicamentos, em pacientes que apresentem recaída ou não respondem ao tratamento primário; Linfomas não-hodgkin como tratamento secundário em combinação com outros medicamentos, em pacientes que apresentem recaída ou não respondem ao tratamento primário; Melanoma em combinação com outros medicamentos, somente após os métodos convencionais terem falhado. A toxicidade da carmustina apresenta o seguinte perfil: Toxicidade Pulmonar: A toxicidade pulmonar induzida pela carmustina foi relatada e casos fatais de toxicidade pulmonar ocorreram Exames relacionados ao funcionamento do pulmão devem ser realizados durante o tratamento. Pacientes com o valor inicial inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista ou da capacidade difusora de monóxido de carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser cuidadosamente considerados, especialmente em pacientes jovens, devido ao risco extremamente alto de toxicidade pulmonar. A toxicidade pulmonar induzida pela carmustina foi relatada em uma frequência de até 30%. A toxicidade pulmonar usualmente ocorre dentro de um período de 3 anos do tratamento e é caracterizada por infiltrado e/ou fibrose pulmonar (substituição do tecido normal do pulmão pelo cicatricial). Ocorreram casos de toxicidade pulmonar que levaram à morte. O aparecimento da toxicidade pulmonar induzida pela carmustina pode ocorrer a partir de 1 ano e 10 meses de idade até 72 anos. Os fatores que aumentam a probabilidade da toxicidade pulmonary incluem fumo, presença de comprometimento do sistema respiratório, anormalidades radiográficas pré-existentes, irradiação torácica sequencial ou concomitante e associação com outros agentes que causam danos ao pulmão. A incidência parece estar relacionada à dose, com doses cumulativas totais de mg/m2 sendo associadas com o aumento da probabilidade de fibrose pulmonar. Casos de fibrose pulmonar tardia, ocorrendo até 17 anos após o tratamento, também foram relatados. Em um recente estudo de longo prazo com 17 pacientes que sobreviveram a

4 tumores cerebrais na infância, 8 (47%) morreram de fibrose pulmonar. Dessas 8 mortes, duas ocorreram dentro de 3 anos de tratamento e seis ocorreram 8-13 anos após tratamento. Dos pacientes que faleceram, a idade média durante o tratamento foi 2,5 anos (abrangendo 1 12 anos); a idade média dos sobreviventes do estudo prolongado foi de 10 anos (5-16 anos de tratamento). Todos os cinco pacientes tratados abaixo de 5 anos morreram por fibrose pulmonar. Toxicidade Hematológica: A supressão da medula óssea (diminuição da produção de células do sangue) é um efeito tóxico comum e grave da carmustina. Exames laboratoriais para o monitoramento das células do sangue devem ser frequentemente realizados durante pelos menos 6 semanas após a administração do medicamento. A mielodepressão (diminuição da produção de células do sangue) tardia é um frequente e grave evento adverso associado com a administração da carmustina, consistindo principalmente em trombocitopenia (baixo número de plaquetas no sangue) e leucopenia (baixo número de leucócitos no sangue), as quais podem contribuir para hemorragias e infecções graves em pacientes já comprometidos. Geralmente ocorre 4 a 6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada com a dose utilizada. A trombocitopenia é geralmente mais grave que a leucopenia, contudo, ambas podem ser toxicidades limitantes da dose. Anemia também ocorre, mas é geralmente menos severa. A carmustina pode produzir mielodepressão cumulativa A ocorrência de leucemia aguda e displasias (anomalias relacionadas ao desenvolvimento de um órgão ou tecido) da medula óssea foram relatadas em pacientes após tratamento de longo prazo com nitrosureias. Aumento na mielotoxicidade (toxicidade à medula óssea), como leucopenia (redução de leucócitos no sangue) e neutropenia (redução de neutrófilos no sangue) foi relatada quando carmustina foi administrada em combinação com cimetidina. As funções do fígado e dos rins também devem ser monitoradas. Altas doses de carmustina têm sido associadas com uma toxicidade ao fígado reversível, manifestada pelo aumento dos níveis das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas (substâncias que são produzidas pelo fígado). Observou-se em pacientes que recebem altas doses cumulativas após tratamento prolongado com a carmustina e outras nitrosureias, anormalidades no funcionamento dos rins constituídas de redução do tamanho dos rins, azotemia (aumento de ureia e creatinina no sangue) progressiva e insuficiência na função dos rins. Danos aos rins também foram observados ocasionalmente em pacientes que receberam doses totais mais baixas. A dose recomendada de carmustina quando aplicada isolada em pacientes não tratados anteriormente é de 200 mg/m2 por via intravenosa (I.V.) a cada 6 semanas. Pode ser utilizada numa dose única ou dividida em injeções diárias de 100 mg/m2

5 por 2 dias seguidos. Quando é usada em combinação com outros medicamentos mielodepressivos (depressores da medula óssea) ou em pacientes com baixa reserva medular, as doses devem ser ajustadas. RECOMENDAÇÕES DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE ONCOLOGIA CLÍNICA No manual de condutas publicado pela sociedade de especialidade acima, no que tange às indicações da temozolidina lê-se nas páginas 366 a 369 o que se segue: Com base no perfil de toxicidade favorável à temozolomida em relação às nitrosuréias e nos resultados alcançados no estudo conduzido em pacientes portadores de glioblastoma multiforme, muitos centros adotam este mesmo esquema terapêutico em pacientes portadores de astrocitomas anaplásicos puros. Os tumores anaplásicos que apresentam componente oligodendroglial representam um subgrupo que merece ser avaliado de maneira individual. De forma geral estes tumores tendem a ser mais sensíveis à quimioterapia 29,30. Assim, em relação aos gliomas anaplásicos, concluímos que até o momento não existem evidências que justifiquem a adoção de tratamento combinado quimio e radioterápico, mesmo em se tratando do astrocitoma anaplásico puro. Recomendamos, portanto o emprego da rádio e da quimioterapia de forma sequencial na medida em que se observa progressão do tumor. O tratamento inicial (quimio ou radioterapia) deve ser adotado em bases individuais. Ressaltamos que não parece haver diferença de eficácia entre a temozolomida e o regime PCV, embora a primeira seja mais bem tolerada. Em conclusão, embora a escassez de evidências de melhor nível não permita emitir recomendações melhor embasadas, nos parece razoável recomendar para os gliomas recorrentes, especialmente os glioblastomas: Ressecção cirúrgica nas situações supracitadas. Temozolomida no esquema clássico ou alternativamente em esquemas doses densos ou metronômicos em pacientes que não foram expostos previamente à droga ou para pacientes que progrediram precocemente e tiveram a medicação descontinuada, ou ainda para pacientes que concluiram o esquema padrão e tiveram um período livre de tratamento antes da progressão. Associação de bevacizumabe e irinotecano para pacientes com glioblastomas recorrentes ou progressivos durante ou após o tratamento padrão e nos quais a expectativa de benefício ao retratamento com a temozolomida ou outras drogas seja muito baixa. Esquemas baseados em nitrosuréias (lomustina, carmustina ou a associação lomustina, procarbazina e vincristina) em situações nas quais não haja disponibilidade dos esquemas citados acima. A decisão de se reirradiar deve ser individualizada e decidida de preferência em contexto multidisciplinar, envolvendo também o cirurgião e o oncologista ou neuro-oncologista envolvidos no caso. A inclusão de pacientes portadores de gliomas malignos graus III e IV em estudos clínicos, quando disponíveis atualmente parece ser a melhor alternativa.

6 CUSTO DE TRATAMENTO (Ref. Brasídice) Portanto, para um paciente com superfície corporal de 1,5 m 2 o custo com a carmustina seria de R$ 315,22, enquanto o mesmo paciente teria um custo de R$ 3.090,00 com a temozolamida. A autorização de procedimento de alto custo do SUS (APAC) para tratamento paliativo de tumor cerebral, com o código , ressarce ao hospital prestador R$ 800,00 por ciclo de tratamento. ANÁLISE E CONCLUSÃO Como se pode ver pelas argumentações acima, se pode depreender que ainda que a carmustina e a temozolamida tenham efeitos terapêuticos semelhantes, há uma vantagem no uso da segunda pelos menores efeitos tóxicos. Considerando que muitos efeitos tóxicos dos quimioterápicos podem ser potencialmente fatais ou trazer sequelas de difícil tratamento (por exemplo a fibrose pulmonar), a escolha de tratamentos com menor toxicidade faz bastante sentido do ponto de vista médico. Ainda, sobre as argumentações no documento emanado pela secretaria de saúde devemos considerar: 1. O SUS não paga por esquemas de drogas específicas e sim por tipo de tratamentos sob a forma de pacotes. Portanto, não importa o custo da droga a ser utilizada, o pagamento é um valor fixo. Argumentar que há livre escolha do medicamento pelo médico é no mínimo perverso para com os hospitais que atendem o SUS, já que a eles é imposto um contrato com tabelas fixas cuja correção é esporádica havendo uma grande demora na incorporação de novas tecnologias e correções que contemplem medicamentos de alto custo. 2. A que se considerar que se houver grande pressão sobre o profissional médico para a prescrição de medicamentos que caibam no valor pago pelo SUS, a consequência pode ser a queda da qualidade dos tratamentos de alta complexidade. Portanto há que se preservar a liberdade de escolha do médico para evitar os potenciais prejuízos aos pacientes.

7 3. Parece razoável a este Conselheiro que Ministério Público, Gestores e Prestadores de Serviço promovam um acordo para evitar tamanha judicialização da medicina, pois isto tem aumentado a demora para os pacientes terem acesso às medicações com potenciais prejuízos a sua saúde. É o parecer, s. m. j. Curitiba, 12 de novembro de Cons. JOSÉ CLEMENTE LINHARES Parecerista Aprovado em Sessão Plenária n.3133.ª de 12/11/2012 CÂMIII.