Tratamento Sistêmico Câncer de Mama. Renata Cangussú 19/05/2012

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1 Tratamento Sistêmico Câncer de Mama Renata Cangussú 19/05/2012

2 Modalidades Quimioterapia Hormonioterapia Terapia Biológica

3 Modalidades Quimioterapia Hormonioterapia Terapia Biológica

4 Número de células cancerosas BIOLOGIA DO CÂNCER Crescimento Tumoral e Detecção Limite Diagnóstico (1cm) Tempo Câncer Indetectável Detecção do câncer Limite de detecção clínica Morte do portador

5 BIOLOGIA DO CÂNCER Processo de Duplicação Célula Normal Transformação Maligna Divisão 2 células cancerosas Duplicação 4 células Duplicação 8 células 1 milhão de células (20 Duplicações) indetectável 16 células Duplicação 1 bilhão de células (30 Duplicações) nódulo aparece 1 trilhão de células (40 Duplicações 1kg) Duplicações Morte

6 BIOLOGIA DO CÂNCER O câncer é heterogênio Neoplasia Primária Metástase TRANSFORMAÇÃO EVOLUÇÃO E METÁSTASES EVOLUÇÃO E PROGRESSÃO PROGRESSÃO

7 Células Neoplásicas vs Células Normais Células Neoplásicas Células Normais Mitoses Frequentes Céls Normais Núcleo Poucas mitoses Vaso Sanguíneo Perda da inibição por contato da secreção de fatores de crescimento na expressão de oncogenes Céls Anormais Heterogêneas Perda de genes supressores de tumor Inibição por contato Controle da secreção dos fatores de crescimento Presença de genes supressores Estabilidade genética

8 O Ciclo Celular Morte G 0 DIFERENCIAÇÃO Mitose M Conteúdo DNA = 4n G 2 G 1 Conteúdo DNA = 2n S Síntese de DNA

9 Sítio de Ação dos Agentes Citotóxicos Síntese de DNA Antimetabólitos DNA Agentes Alquilantes DNA transcription DNA duplication Agentes Intercalantes Mitose Inibidores dos túbulos

10 Sítio de Ação dos Agentes Citotóxicos ao Nível Celular Antibióticos Antimetabólitos S (2-6h) G2 (2-32h) M (0.5-2h) Alcalóides da Vinca Inibidores Mitóticos Taxóides Agentes alquilantes G1 (2- h) G0

11 QUIMIOTERAPIA

12 Classificação de Agentes Citotóxicos AGENTES ALQUILANTES ANTI- METABÓLITOS INIBIDORES MITOSE ANTIBIOTICOS OUTROS BUSULFAN METOTREXATO ETOPOSIDO BLEOMICINA L-ASPARAGINASE CARMUSTINA ARABINOSIDA TENIPOSIDO DACTINOMICINA HYDROXYUREA CLORAMBUCIL FLOXURIDINA VINBLASTINA DAUNORUBICINA PROCARBAZINA CISPLATINA FLUOROURACIL VINCRISTINA DOXORUBICINA CICLOFOSFAMIDA MERCAPTOPURINA VINDESINA MITOMYCINA-C IFOSFAMIDA CITOSINA TAXOIDES MITOXANTRONA MELFALANO PLICAMICINA

13 Polimeralização da Tubulina 13 protofilamentos Tubulina GTP - 37ºC Ca ºC Microtubulos

14 Agentes Alquilantes Mecanismo de Ação Fita de DNA Pt Pt Ex: Cisplatina Doxorrubicina Inibição da Replication

15 ANTIMETABÓLIT0S Mecanismos de Acão Methotrexate and 5-Fluorouracil METOTREXATO Dihydrofluororeductase FH 2 FH 4 Nucleotídeos Purina dump + N 5-10 methylene FH 4 Thymidylate Synthetase dtmp 5-FLUOROURACIL F dump

16 ININIDORES DOS MICROTÚBULOS Tubulina Inibição da Polimerização: Colchicina Alcalóides da Vinca Microtúbulos 20nm Inibição da Polimerização: Taxóides

17 INIBIDORES DOS MICROTÚBULOS Mitose: Prometáfase Polo do fuso mitótico Dímeros solúveis de tubulina Taxóides promove a montagem previne a desmontagem Fragmentos de membrana nuclear Alcalóide da Vinca previne a formação do fuso

18 METABOLISMO DOS AGENTES CITOTÓXICOS Ciclofosfamida CYCLOPHOSPHAMIDE HEPATIC CYTOCHROMES P 450 ACTIVAÇÃO 4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE CARBOXYPHOSPHAMIDE INACTIVAÇÃO ALDEHYDE DEHYDROGENASE 4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE ALDOPHOSPHAMIDE ACROLEIN PHOSPHORAMIDE MUSTARD TOXICIDADE CITOTOXICIDADE

19 Efeitos Colaterais de Quimioterapia Mucosite Alopecia Náusea/vômito Diarréia Cistite Esterilidade Mialgia Neuropatia Fibrose Pulmonar Cardiotoxidade Reação Local Insuficiência renal Mielosupressão Flebite

20 Combinação de Drogas Uma droga sozinha não elimina todas as células do tumor A ação combinada de drogas pode eliminar as células resistentes As células do tumor não estão ao mesmo tempo na mesma fase do ciclo celular A dose de cada droga deve ser a maior possível

21 Conceito de Cura pela Quimioterapia Droga A elimina 90% das células tumorais (um log de células: 10 4 para 10 3 ) Droga B elimina 90% das células Droga B administrada após droga A: elimina 90% dos 10% restantes, portanto elimina 99% das células (dois logs de células) Se adicionamos droga C: eliminação de 99,9% das células

22 Objetivo da Combinação de Quimioterapia Aumento da Eficácia ATIVIDADE SEGURANÇA Mecanismos de ação diferentes Mecanismos de resistência diferentes Efeitos colaterais compatíveis

23 Critérios para Combinação Atividade individual dos agentes Perfis de toxicidade que permitam a combinação A combinação deve ser mais efetiva que os fármacos isoladamente (efeito aditivo ou sinérgico) Mecanismos de ação diferentes

24 Esquemas, Regimes e Protocolos Sopa de letrinha ou segredo militar? CHOP, CMF, FAC, TAC, ESHAP... Convencionou-se o uso de siglas para designar os protocolos, apenas para facilitar a memorização!

25 Por quê Ciclos? Os ciclos de quimioterapia existem por causa da toxicidade dos medicamentos O intervalo entre as aplicações é o período de recuperação do organismo Os intervalos são padronizados nos protocolos, mas devemos respeitar o ritmo de recuperação dos pacientes

26 Como escolhemos a dosagem das drogas para os nossos pacientes? Determinação da dose para um paciente usual Ajuste de uma dose usual para um determinado paciente

27 Por quê a dose varia entre os paciente? 1. Tamanho: pessoas maiores necessitam de doses maiores 2. Fatores que predizem demora na eliminação das drogas:. Função renal. Função hepática. Função metabólica 3. Órgãos mais sensíveis às drogas:. Radioterapia ou quimioterapia prévias (mielossupressão). Lesão de órgão alvo 4. Pacientes idosos ou frágeis

28 Normograma: Superfície Corpórea Altura cm in Superfície Corpórea m Peso kg lb DiSaia and Creasman. Clin Gynecol Onc. Mosby, 1992.

29 Exceção à Regra: Dosagem da Carboplatina Mielotoxicidade da carboplatina é dose dependente e relacionada à exposição do indivíduo dentro de uma unidade de tempo Desenvolvimento da fórmula de Calvert a área sob a curva (AUC): Dose (mg)= AUC desejado x (GFR* + 25) * Fórmula de Cockcroft-Gault

30 Mudanças Fisiológicas com a Idade: Diminuição da acidez gástrica: esvaziamento gástrico mais lento diminuição da absorção de drogas orais Aumento da gordura na composição corporal Queda no nível de albumina aumento da droga livre, aumento da toxicidade Tamanho e fluxo sanguíneo do fígado diminuem aumento da toxicidade de drogas metabolizadas no fígado Queda do clearance renal aumento da toxicidade de drogas excretadas pelos rins Queda da reserva medular aumento da mielossupressão para determinado AUC

31 Tratamento Quimioterápico Morte = 1 kg Detecção clínica Recidiva 10 9 = 1 g Cura 10 0 Doença metastática Tratamento adjuvante

32 O Futuro 1. Estudar o perfil de expressão gênica dos tumores humanos 2. Tecnologia informatizada para estabelecer agentes mais importantes 3. Desenhar combinações terapêuticas apropriadas

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34 Tratamento Sistêmico no Câncer de Mama Quimioterapia Hormonioterapia Terapia Biológica

36 Quimioterapia e Câncer de Mama Tipos: Venosa Oral Indicação: Adjuvante Neoadjuvante Paliativa

37 Quimioterapia adjuvante Iniciada após cirurgia para a prevenção de metástases no futuro, para todos os casos em que o tumor apresente dimensão maior do que 1 cm e/ou pelo menos um linfonodo axilar comprometido. Na paciente N0, T< 1 cm, RE e/ou RP + pode-se dispensar quimioterapia diante de fraca ou moderada agressividade tumoral, avaliada por baixo grau nuclear e assinaturas genéticas favoráveis. O tratamento sistêmico adjuvante, quando bem indicado, reduz o risco de morte pelo câncer de mama em 20-30%.

38 Quimioterapia adjuvante A combinação de drogas é mais eficiente do que a monoterapia na adjuvância. No passado os esquemas CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluoracil) e FAC (fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida), eram considerados padrão para a maioria dos casos. No entanto, estes esquemas foram substituídos com vantagem por tratamentos que contenham taxanos (docetaxel ou paclitaxel).

39 Evolução da Eficácia dos Quimioterápicos

40 Fatores Prognósticos Tamanho do tumor Comprometimento linfonodal Grau histológico Idade (pior prognóstico se idade < 35 anos e > 75 anos) Perfil hormonal Tipo histológico (carcinoma tubular e carcinoma medular aqueles que apresentam o melhor prognóstico) Invasão vascular Superexpressão HER 2

41 Avaliação de Risco

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43 Avaliação de Risco

44 Outros Fatores Preditores de Resposta

45 Disease-free survival of patients with stage II or III breast cancer who received adjuvant chemotherapy according to the presence or absence of obesity (>20% over ideal weight) when therapy was initiated. Obesidade Bastarrachea J et al. Ann Intern Med 1994;120: by American College of Physicians

46 Critérios de Avaliação

47 Avaliação de Risco Risco baixo (sem necessidade de QT adjuvante; risco de morte < 10%) 1. T 0,5 cm (incluindo microinvasivo), RH positivos e HER-2 negativo. 2. T entre 0,6 e 1 cm na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 3. T entre 1 e 2 cm, grau histológico e nuclear 1 na ausência de todos os seguintes fatores de prognóstico adverso: invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos, RH negativos e HER-2 positivo. 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS < 18.

48 Avaliação de Risco Risco intermediário (risco de morte entre 10 e 20%) 1. T entre 0,6 e 1 cm e qualquer um dos seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 3, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos ou RH negativos. 2. T entre 1 e 2 cm, HER-2 negativo e qualquer um dos seguintes fatores de prognóstico adverso: grau 2, invasão vascular ou linfática, idade < 35 anos ou RH negativos. 3. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS entre 18 e 31.

49 Avaliação de Risco Risco alto (risco de morte > 20%) 1. T > 1 cm e HER-2 positivo.* 2. LN positivo. 3. LN negativo se T > 2 cm e particularmente se triplonegativo (ER, PR e HER-2 negativos). 4. Pacientes com LN negativo, receptor hormonal positivo e Oncotype DX com RS > 31.

50 Quimioterapia Neoadjuvante Empregada antes do tratamento definitivo Vantagens: Avaliar resposta in vivo e comportamento do tumor Possibilitar cirurgia conservadora Tratar possíveis micrometástases É um fator preditivo de SLD e SG QT neoadjuvante pode reduzir o volume tumoral em até 80% dos casos. Isto torna mais fácil a execução da cirurgia e, em certos casos, pode levar até a mudança da indicação da cirurgia, de radical para conservadora.

51 Quimioterapia Neoadjuvante O esquema de quimioterapia mais empregado com esta finalidade é a combinação dos antracíclicos com taxanos. Não há proteção de sobrevida global com a quimioterapia neoadjuvante

52 Quimioterapia Paliativa É aquela empregada com o intuito primário de conter a evolução e controlar os sintomas provocados pela doença, mantendo ou melhorando a qualidade de vida do paciente, enquanto melhora também sua sobrevida. Em geral prefere-se usar droga isolada

54 HORMONIOTERAPIA Cerca de 70% dos tumores de mama expressam o receptor de estrogênio (RE) e/ou o receptor de progesterona (RP) tornando estas células o alvo ideal para o tratamento hormonal. Esta expressão varia de acordo com a idade, sendo mais freqüente nas mulheres com câncer de mama após a menopausa. A presença do receptor hormonal deve ser avaliada por imunoistoquímica na peça fixada em parafina e posteriormente quantificada por patologistas treinados

55 HORMONIOTERAPIA É uma das principais armas na terapêutica integrada do câncer de mama e, também, pode ter finalidade: Neoadjuvante Adjuvante Paliativa Tem maior atuação na paciente pós-menopausa, que apresenta, em geral, tumores com elevadas concentrações de proteínas receptoras de estrogênio e progesterona. Pode ser usada na pré-menopausa, desde que os tumores exibam receptores hormonais positivos.

56 HORMONIOTERAPIA Estratégias: Ablativas (ooforectomia bilateral) Competitivas (tamoxifeno) Supressivas (inibidores de aromatase e análogos de GnRH).

57 Moduladores Seletivos Receptores Estrogênicos - Tamoxifeno

58 Tamoxifeno O uso do tamoxifeno por cinco anos, naquelas pacientes com receptor hormonal positivo ou desconhecido, mostra dados impressionantes, com diminuição de recorrência local e contralateral de 47% e redução de 26% na mortalidade, quando comparado a placebo. Posteriormente observou-se que somente é efetivo nos tumores com receptores hormonais positivos, sendo ineficaz nos casos com receptores negativos.

59 Tamoxifeno

60 HORMONIOTERAPIA Na pré-menopausa, nos casos em que os receptores hormonais são positivos, o tratamento hormonal adjuvante é realizado com a administração de tamoxifeno na dose de 20mg/dia por 5 anos. Nos casos em que a paciente apresente muitos linfonodos axilares comprometidos, é possível uma opção de bloqueio hormonal mais completo com ablação ovariana (cirúrgica ou química com análogos de GnRH) associada ao uso do tamoxifeno, para bloqueio hormonal total.

61 HORMONIOTERAPIA Na pós-menopausa, em casos de receptores hormonais positivos, indica-se tamoxifeno e/ou inibidores de aromatase (anastrozole, exemestano ou letrozol) por pelo menos 5 anos. O substrato teórico para a ação dos inibidores de aromatase reside no fato que 90% da produção estrogênica na pós-menopausa decorre da aromatização de androstenediona em estrona nos tecidos periféricos. O tamoxifeno, por sua vez, tem fórmula química com avidez pelos receptores de estrogênio, e as ocupa, em lugar do estradiol.

62 HORMONIOTERAPIA A escolha entre tamoxifeno e/ou inibidor de aromatase é individual, considerando-se o acesso aos medicamentos e as co-morbidades. De modo geral os inibidores de aromatase apresentam perfil de tolerabilidade melhor e parecem ser um pouco mais eficientes quando só os receptores de estrogênio são positivos (receptores de progesterona negativos) ou o oncogene HER-2 estiver superexpresso. Não existem até hoje estudos comparando os diversos inibidores de aromatase e, teoricamente, os 3 devem ser equivalentes.

63 HORMONIOTERAPIA Falam contra o uso de tamoxifeno história de tromboembolismo, varizes intensas e cataratas oculares; contra inibidores de aromatase merecem citação osteoporose acentuada e dores osteoarticulares. Se for indicada a quimioterapia adjuvante e qualquer forma de hormonioterapia, elas não devem ser concomitantes, e, sim, ser sequenciais, primeiro quimioterapia e ulteriormente hormonioterapia.

64 Terapia Biológica

65 Terapia Biológica No tumor é possível se pesquisar a expressão de uma proteína codificada pelo oncogene HER-2. Quando esta proteína estiver bastante presente (+++), os tumores tornam-se mais agressivos e menos sensíveis à quimioterapia. No entanto, foi desenvolvida uma forma de terapia biológica, um anticorpo contra esta proteína, para reverter à situação. Para pacientes com tumores HER-2 positivos, uma droga muito eficiente é o anticorpo monoclonal contra o oncogene HER-2, a herceptina (trastuzumabe).

66 Diminui a freqüência das recorrências em 50%, esta droga é usada de 1 a 2 anos, na dose de 4 a 6mg/kg, aplicação a cada 21 dias.

67 Terapia Biológica Indica-se o trastuzumabe apenas se a reação imunohistoquímica para o HER-2 for +++, ou se for menos intensa, mas com teste de FISH (fluorescent in situ hibridization) positivo. Seu uso pode ser concomitante com hormonioterapia ou radioterapia. A combinação trastuzumabe e antracíclicos potencializa a cardiotoxicidade

68 Mecanismo de Ação

69 Trastuzumabe

70 Conclusão A indicação de tratamento sistêmico deve ser sempre individualizada com intuito de alcançar melhores respostas com menor toxicidade possível.

71 Obrigada!