Estratégias de preservação da fertilidade em pacientes com câncer. Iúri Donati Telles de Souza Especialista em Reprodução Humana USP Ribeirão Preto

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1 Estratégias de preservação da fertilidade em pacientes com câncer de mama Iúri Donati Telles de Souza Especialista em Reprodução Humana USP Ribeirão Preto

2 Câncer de mama e fertilidade Por que? Como o tratamento do câncer pode afetar a fertilidade? Como podemos preservar a fertilidade? Em que momento dentro do tratamento do câncer é indicado a preservação? Quando engravidar?

3 Por que?

4 Tratamento do câncer de mama OBJETIVOS Curar doença Aumentar sobrevida Qualidade de vida Reconstruções mamárias Manutenção da fertilidade nas pacientes em idade reprodutiva e que desejem filhos Qualidade de vida sexual

5 FATOS O câncer de mama é a patologia maligna mais comum em mulheres em idade fértil 25% ocorrem antes da menopausa 15% antes dos 40 anos A taxa de sobrevida em 5 anos para o câncer de mama é de ±90%

6 FATOS A maioria das mulheres jovens com câncer são perguntadas sobre a sua fertilidade APÓSo tratamento da câncer Apenas 51% das mulheres com câncer de mama sentiram que a abordagem sobre seus desejos reprodutivos foi adequada Partridgeetal,JClinOncol, % das mulheres afirmaram que seus médicos discutiram fertilidade e vida sexual Barriere et al,2007

7 FATOS As técnicas de reprodução assistida avançaram muito desde sua introdução há 30 anos Essas técnicas são seguras e eficazes Pacientes jovens Alta sobrevida Desejosas de + informações Câncer de mama

8 Como o tratamento do câncer pode afetar a fertilidade?

9 QTX E FERTILIDADE Quimioterápicos (dose e droga dependentes), diminuem o pool de folículos primordiais Himelstein-Braw et al.,1978; Chapman et al., 1979; Sonmezer and Oktay, 2004 A ciclofosfamidaé gonadotóxicae pode aumentar o desenvolvimento de FOPem 4xx Meirow and Nugent, 2001 O impacto dos taxanosna fertilidade ainda é controverso

10 QTX E AMENORRÉIA Amenorréia é maior em pacientes > 40 anos (82% x 55%) É mais irreversível em > 40 anos Themetal,2007 Amenorréia é dependente da idade e relaciona-se com tamoxifen Swainetal,2008 InibinaB e AMH baixos pre-qtxrelacionam-se com amenorréia Anders etal, 2008

11 Possibilidade de menopausa durante o primeiro ano de tratamento

12 Anderson et al, 2006

13 QUIMIOTERAPIA

14 Como podemos preservar a fertilidade?

15 Estratégias Teóricas de Preservação da Fertilidade (PF) Antes da QTX Proteção Hormonal Criopreservação Ooforopexia Embrião Oócito Tecido ovariano Doação de óvulos EXPERIMENTAL

16 Proteção Hormonal

17 AMENORRÉIA INDUZIDA POR QTX GOSERELINA 3,6 CMF 7 anos Jonat, 2000 (ASCO) ZEBRA Study Group

18 Possíveis Mecanismos do GnRH-a Supressão da secreção de gonadotrofinas e assim, menor crescimento folicular Redução da perfusão útero-ováricae conseqüente diminuição a exposição a QTX Up-regulation das moléculas anti-apoptótica intra-gonadal Ação direta protetora de células primordiais Blumenfeld et al, 2008

19 GnRH-a/QTX QTX P valor Pacientes NS Idade 14/40 14/40 NS RTX 36/60 36/60 NS GRAVIDEZ 13/18 8/13 NS F (OVARIANA CÍCLICA) 55/58(95%) 26/48 (45%) <0,01 FOP 3/58 (5%) 32/58 (55%) <0,01 Blumenfeld et al, 2002

20 FAC FAC Badawy etal, 2008

21 Conclusão O uso concomitante de agonistas de GnRH com a quimioterapia, não altera o tratamento do câncer e pode preservar a fertilidade bem como os níveis hormonaisdepacientesnomenacme

22 Estimulação ovariana e congelamento de embrião

23 Estratégias Teóricas de Preservação da Fertilidade (PF) QTX pode esperar Risco de envolvimento do ovário Baixo Alto Criopreservação de tecido ovariano Criopreservação de embriões Receptor E + Estimulação ovariana TAMOXIFEN (?) Receptor E - QTX N pode esperar Estimulação ovariana convencional (?)

24 Tamoxifen receptor de E + 40 a 60 mg/d por 7 dias, iniciando no d2 ou d3 Produz número de folículos adequado Followupde 18 meses livre do câncer Tamoxifené eficaz e seguro para estimulação ovariana em pacientes com câncer de mama

25 Estratégia para estimulação ovariana em pacientes com Câncer de mama Minimizar exposição ao estrogênio Minimizar exposição a gonadotrofinas Encurtar o estímulo Maximizar o número de oócitos Letrozole com gonadotrofina

26 Oktay etal, 2004

27 QTX D13 Letrozole GnRH-antagonista FSHr Aspiração folicular GnRH-antagonista FIV QTX d1 d5 d6 d11 HCG CONGELAMENTO DE EMBRIÃO Após cirurgia do câncer de mama + AP + imunohistoquímica

28 Wolff etal,2008

29 47 pacientes com câncer de mama I-IIIA Objetivo: Determinar se a combinação de AI com gonadotrofinas em pacientes com Ca de mama produz resultados comparáveis comfivsemaumentarosníveisdee2eatrasaraqtx Resultado 1: pico de E2 significativamente menor no grupo FSH+Letrozole Resultado 2: redução no número de ampolas de FSH EM 44% Se as pacientes forem referenciadas prontamente, elas podem ser submetida a congelamento de embrião de maneira eficaz e segura, sem atrasar a QTX Oktayetal, 2006

30 Letrozole Letrozole droga para câncer de mama e NÃO PARA FERTILIDADE (bula) Aprovada apenas para tratar mulheres pósmenopausa com câncer de mama Há uma tendência mundial de utilizar o Letrozole para indução de ovulação em alguns grupos de pacientes, principalmente no de câncer de mama Conseqüências potências: mal-formações de sistema locomotor, anomalias cardíacas, baixo peso ao nascer (?)

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32 Plausibilidade biológica: ½ vida de 30-60h excreção completa até a implantação do embrião Mal-formações são provocadas por drogas que estão presentes na organogênese Shepard, 2001

33 *em publicação

34 Conclusão A estimulação ovariana com Letrozole e gonadotrofinas é eficaz e segura tanto para o câncer de mama quanto para o feto,enãoatrasaaquimioterapia

35 Congelamento de tecido ovariano (oócitosimaturos)

36 4 nascidos vivos Donnez, 2004; Oktay& Tilly, 2004

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38 Congelamento de tecido ovariano 3-5 meses para restabelecer função ovariana (FSH<20) por 3-5 meses Quando se realiza um segundo transplante a função ovariana restabelece mais rapidamente (2-4 meses) Apenas 3 pacientes mantiveram a função ovariana por mais de 12 meses Caráter experimental

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40 Vários autores sugerem: as taxas de gravidez não são altas o suficiente para implementar estas técnicas de rotina O comitê de práticas ASRM concluiu que até este momento oócitose tecido ovariano NÃO devem ser oferecidos em tratamento comerciais

41 Congelamento de oócito

42 QTX D13 Letrozole GnRH-antagonista FSHr Aspiração folicular GnRH-antagonista FIV QTX d1 d5 d6 d11 HCG CONGELAMENTO DE OÓCITO CONGELAMENTO DE EMBRIÃO

43 Ainda experimental, mas com aumento importante do sucesso após de 300 nascidos vivos Resultados com vitrificação são promissores Rápido, barato, sem choque de temperatura Problemas: número limitado de oócitos Alto custo Kuleshova and Lopata, Fertil Steril,2002

44 Câncer de mama e gravidez Historicamente considerava-se que gravidez futura favoreceria recidivas e progressão da doença Novos estudos têm demonstrado que a gravidez não influencia o prognóstico e em um estudo demonstrou maior sobrevida em grupo de pacientes que engravidaram do que em grupocontrole Petrek et al, 1991 Recomenda-se um intervalo mínimo de 2 anos, devido ao risco maior de recidiva neste período

45 Conclusões

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47 Mastologistas, oncologistas e especialistas em fertilidade devem trabalhar como um time para proporcionar a melhor estratégia de tratamento para pacientes que desejem a preservação da fertilidade Ziegler et al, 2009 O uso de agonistasdo GnRhdurante a QTX pode proteger o ovário e proporcionar a paciente gravidez pós-qtx Até o momento criopreservação de embriões é a única técnica bem estabelecida, mas não pode ser aplicada a todas as pacientes, pois retarda o tratamento da câncer e requer parceiro ou doação de sêmen

48 A criopreservação de oócitosé promissora, mas requer altos custos e o número de oócitosé limitado A criopreservação de tecido ovariano seguida por transplante parece ser uma opção prática para preservar a fertilidade no futuro Superioridade numérica Gravidez espontânea A qualquer hora, para qualquer um A preservação da fertilidade deve ser SEMPRE abordada Esperar no mínimo 2 anos para liberar gravidez

49 Muito obrigado!!