Cavernomas de Sistema Nervoso Central

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1 316 Cavernomas de Sistema Nervoso Central Central Nervous System Cavernomas Luana Antunes Maranha 1 João Cândido Araújo 2 RESUMO Cavernomas são hamartomas que podem acometer qualquer ponto do neuro-eixo. São malformações vasculares com maior ou menor potencial de sangramento ao longo da vida, em função de determinadas variáveis. Podem ter como origem fatores genéticos, tema de diversas pesquisas recentes, embora a maioria seja esporádica. Com o avanço da tecnologia de neuroimagem atual, a incidência de diagnósticos casuais vem aumentando. Quando há repercussão clínica, geralmente se dá por hemorragia, crise convulsiva, ou por crescimento e efeito expansivo. Palavras Chave: Cavernoma; malformações vasculares cerebrais ABSTRACT Cavernomas are hamartomas that can affect any part of the neuro-axis. They are vascular malformations with potential lifelong bleeding, higher or lower depending on certain variables. they may have be have genetic origin, subject of several recent surveys, although most are sporadic. With the advancement of neuroimaging technology today, the incidence of incidental diagnosis is increasing. When there are clinical symptoms, usually they are due to bleeding or mass effect and growth. A comprehensive review of the subject is carried on. Keywords: Cavernoma, cerebral vascular malformations 1 Médica residente de Neurocirurgia no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR) 2 Chefe do Serviço de Neurocirurgia do HC-UFPR Serviço de Neurocirurgia Hospital de Clínicas de Curitiba Universidade Federal do Paraná Recebido em 12 de junho de 2012, aceito em 13 de agosto de 2012

2 317 Introdução Até a introdução do termo cavernoma, por Russel e Crawford em 1956, havia muito conflito na literatura relacionado aos termos, devido a uma grande lista de sinônimos: angioma cavernoso, hemangioma cavernoso, angioma cerebral, malformação cavernosa cerebral, angioma críptico, hemangioma capilar e, até mesmo, hemorróida cerebral. 14 Cavernomas são malformações capilares, constituídas por canais vasculares grosseiramente dilatados e revestidos por uma única camada de células endoteliais, desprovidas de tecido elástico e de músculo liso. Acabam tendo semelhança com as cavidades sinusoidais hepáticas, repletas de sangue estagnado. Sabe-se que não são exclusivas do sistema nervoso central (SNC), localizando-se em lugares como o fígado, tireóide e retina. 2,6 Constitui-se hamartoma, por definição, um tumor por proliferação de tecido não-neoplásico. Trata-se de uma malformação vascular de baixo fluxo, bem circunscrita, medindo geralmente de 1-5 cm. Um achado importante na sua patologia é a ausência de parênquima ou de artérias no interior da lesão. No cérebro adjacente, podem ser encontrados apenas produtos de degradação do sangue e gliose reacional, e tem sido descritos classicamente como tendo aparência externa semelhante a amoras. 1,7 A prevalência de cavernomas na população é de 0,5% (um caso em cada 200 pessoas), representando 5-10% das malformações vasculares. Há sabidamente um predomínio feminino (1,8:1), além de grande acometimento em pacientes de origem hispânica. Em grandes séries de autópsias, a prevalência foi de 0,02 a 0,13%. 1 A média de idade é de cerca de 34 anos, porém podem incidir numa ampla faixa etária, já relatada dos 9 meses aos 90 anos de idade. Existe uma apresentação bimodal, que na infância vai dos 3 aos 11 anos e, em fase adulta, dos 30 aos 40 anos. Notase que 30% dos casos são encontrados em pacientes menores de 20 anos de idade, 60% são diagnosticados entre os 20 e os 40 anos e, acima dos 40 anos, são feitos apenas 10% dos diagnósticos. 15 A apresentação de um cavernoma solitário ocorre em 80% dos casos. Os outros 20% são chamados cavernomas múltiplos ou cavernomatose. A mesma proporção é vista quanto à ligação genética: 80% são esporádicos; 20% familiares. Quando um caso esporádico apresenta lesões múltiplas, existe associação com outras malformações vasculares cerebrais de até 30%. Isso caracteriza o que se chama anomalia do desenvolvimento vascular. 13 Quanto à localização, 70% são supratentoriais, 25% infratentoriais, e 5% encontram-se na medula espinhal (ME). Sua localização, somada ao tamanho e à ocorrência ou não de sangramento do cavernoma, fazem com que haja uma ampla variação de repercussões neurológicas, desde os assintomáticos até morte repentina por acidente vascular encefálico hemorrágico. Discriminando entre as regiões, o lobo frontal sozinho responde por quase 35% dos casos, seguido pelo tronco encefálico (TE) (30%), lobo temporal (aproximadamente 18%), e ME, tálamo e lobo occipital, na seqüência com menores proporções. Individualizando as prevalências no TE, 57% dos cavernomas localizam-se na ponte, 29% no mesencéfalo, e 14% no bulbo. 1,14 Os cavernomas fazem parte de um grupo de malformações vasculares angiograficamente ocultas ou crípticas, tais quais os angiomas venosos, telangiectasias capilares e algumas malformações arteriovenosas (MAVs): portanto, a angiografia cerebral é um exame de exclusão. 3,11,12 Até há pouco tempo, pensava-se tratar-se de doença congênita, mas o aparecimento de lesões de novo já foi comprovado em pesquisas de laboratório. Um grupo alemão transplantou células modificadas em ratos, contendo genes responsáveis pela formação de cavernomas, e o surgimento das ilhotas foi comprovado por imunohistoquímica, dias após. 10 O aspecto clássico de exame por imagem é descrito como uma lesão em pipoca, visto em ressonância magnética (RM) com uma aparência reticulada de intensidades mistas. Tomografia axial computadorizada (TC) evidencia uma lesão isodensa ou de hiperdensidade focal inespecífica, devida a hemorragias recentes ou às microcalcificações, e de pobre captação de contraste. Tais achados são inespecíficos e o diagnóstico de cavernoma é comumente ignorado. A RM é o exame padrãoouro. Em T2W1 mostra a imagem patognomônica: núcleo reticulado circundado por um halo radiolucente (corresponde às repetidas hemorragias e deposição de hemossiderina). Não há edema perilesional. Além disso, lesões puntiformes

3 318 podem ser visualizadas em gradiente-echo, que tem maior sensibilidade. 1,11 Por todos esses achados de imagem, são muitos os diagnósticos diferenciais: metástase cerebral de melanoma com apoplexia, MAV oculta, oligodendroglioma, xantoastrocitoma pleomórfico, teleangiectasia hemorrágica (doença de Osler- Weber-Rendu), múltiplas metástases, coriocarcinoma, entre outros. Nesses casos, os achados clínicos e o histórico do paciente deverão orientar o diagnóstico. 15 Epilepsia é o sintoma que responde por 60% dos casos, e um dado marcante é que metade dos pacientes com epilepsia secundária a cavernoma evoluirá com refratariedade no controle das crises. As crises são, via de regra, parciais complexas (devido às localizações de maior incidência). Déficits motores focais são vistos em aproximadamente 46% na apresentação. Hemorragia aguda é identificada em 20%. Uma faixa ampla (10 a 90%) com relatos de cefaléia devese a situações diversas, desde os diagnósticos incidentais em que se fez associação com enxaquecas comuns, até a cefaléia por qualquer condição que o cavernoma tenha produzido hipertensão intracraniana. Diagnósticos ocasionais têm aumentado nas últimas duas décadas, em que os exames de neuroimagem estão mais sensíveis e também mais acessíveis à população (média de 20%, até 50% dos diagnósticos em alguns estudos). 10,14,15 A genética é um campo a ser muito explorado, procurando desvendar a etiopatogenia da doença, com objetivo futuro de novas propostas terapêuticas. A herança é autossômica dominante, e uma característica nesses pacientes (mas não patognomônica ou exclusiva a eles) é a existência de lesões múltiplas. 8 Três já foram os genes responsáveis descritos (CCM = cerebral cavernous malformation): CCM1 (cromossomo 7p) produz a proteína Krit1 (krev interaction trapped); 53% dos casos atribuídos. CCM2 (cromossomo 7q) produz a proteína Osm (osmosensing scaffold for MEK3 mitógeno ativado proteína quinase); 15% dos casos atribuídos. CCM3 (cromossomo 3q) produz a proteína PDC10 8, 10 (programmed death cell); 10% dos casos atribuídos. Todas essas proteínas formam complexos macromoleculares com integrinas, actina e proteínas de regulação do ciclo celular. Interagem, assim, com o citoesqueleto endotelial durante a angiogênese, e são expressos no tecido neural. Sua ausência ou mutações explicariam o desenvolvimento de malformações vasculares e, baseada nessa explicação, está esclarecida a genética de 80% dos casos familiares. Novas pesquisas estão em andamento e já se fala em CCM4, ainda não totalmente relatado. 8 Um quimioterápico e inibidor de angiogênese cerebral, Sorafenib, demonstrou em laboratório uma drástica redução de cavernomas em ratos, porém ainda carece de novos testes, não tendo sido aprovado em estudos em humanos. 10 Existe uma série de cálculos estatísticos, baseados nas evidências da história natural da doença, para predizer a chance de um cavernoma vir a sangrar. 9 A fórmula matemática dá pesos diferentes para mulheres e homens, e pode calcular a chance de modo retrospectivo, desde o nascimento até a idade do diagnóstico (considerando-se que seja congênito), ou prospectivo, seja a partir do diagnóstico como a partir de cada evento hemorrágico. Taxas médias consagradas são: 3% por lesão por ano para ocorrer o primeiro sangramento (0,9% em homens e 4,2% em mulheres). Para os cavernomas de profundidade (gânglios da base, tálamo e TE), o risco é de 10% / lesão / ano. Uma vez ocorrendo sangramento de um cavernoma cortical superficial, a chance de haver repercussão clínica é de menos de 1% ao ano. Incidentalomas cursam com menor risco de sangramento. 9,14 Fatores de risco conhecidos que predispõem a sangramento são a gestação, cavernomas maiores que 10 mm, pacientes com menos de 35 anos de idade mas, principalmente e com maior impacto, sangramento prévio. Na média geral, a taxa de sangramento por lesão por ano em casos de cavernomas supratentoriais é de 3%, aumentando para 5% para ressangramento. Já nos cavernomas infratentoriais, as mesmas taxas são de 5% e aumentando para 15%, respectivamente. 9,11,12 Tratamento Existem, basicamente, três modalidades de tratamento para cavernomas: conservador, radiocirurgia e microcirurgia ( padrão-ouro ). Um protocolo básico para casos de cavernomas assintomáticos ou que cursaram com apenas uma crise epilética pode ter o seguinte resumo. 1) Em uma mulher jovem com desejo de gravidez futura, a melhor opção é a cirurgia. 2) Para casos de

4 319 lesão supratentorial única ou em córtex não-eloqüente, pesa-se a livre escolha do paciente, após devidamente esclarecidos os prós e contras de cada modalidade terapêutica. 3) A opção de acompanhamento clínico-imagenológico, radiocirurgia ou de cirurgia também deve ser avaliada e escolhida pelo paciente, junto ao neurocirurgião, em casos de cavernomas em córtex eloqüente ou de localização profunda, como no tálamo. 1,14,15 De uma maneira geral, hematoma superposto causando efeito expansivo e epilepsia refratária são situações bem estabelecidas que indicam, com melhor taxa de sucesso, o tratamento cirúrgico. Já com cavernomas promovendo efeito expansivo, porém sem hemorragia, quaisquer dos três tipos de tratamento podem ser escolhidos, no que se pese, mais uma vez, a escolha do paciente, mediante vantagens e desvantagens de cada um. 1,14 Tratamento Conservador A opção para o acompanhamento expectante está bem estabelecida em casos de cavernomas assintomáticos, achados acidentais ou pacientes sem condições cirúrgicas (devido inacessibilidade da lesão ou por condições clínicas do paciente). Bom controle de epilepsia pode ser obtido apenas com drogas anticonvulsivantes mas, quando esta se torna refratária, a terapia medicamentosa deverá dar espaço à cirurgia. 1 Nessa modalidade terapêutica, o controle imagenológico deverá ser feito regularmente com RM, para avaliação de crescimento ou novas hemorragias. Além disso, gestação, exercícios físicos intensos e o uso de anticoagulantes devem ser desaconselhados. 14,15 Tratamento Cirúrgico Dentre as vantagens do tratamento cirúrgico para cavernomas, está a redução do efeito expansivo, responsável muitas vezes por déficits neurológicos progressivos. Outra vantagem importante é a exclusão da possibilidade de ressangramento. No caso de cavernomas causando epilepsia, a cirurgia é o único tratamento que pode resultar em cura completa. Em cerca de 80% (75-88%) das ressecções completas, o paciente fica livre das crises. No restante das vezes, a epilepsia, antes refratária, passa a ter um bom controle com medicação. Em contrapartida, maior taxa de morbimortalidade é uma desvantagem inerente à cirurgia cavernomas grandes e profundos, como os localizados em tálamo e TE, por exemplo, podem ter inclusive uma morbimortalidade proibitiva. 1 As opções de técnicas operatórias são: a) exérese da lesão; b) exérese da lesão + ressecção de tecidos anormais adjacentes; c) exérese da lesão + ressecção de tecido anormal distante do cavernoma. 1,15 No pré-operatório, deve ser realizada RM com contraste, em T1, T2, Echo e Flair. Caso a lesão se localize em área eloqüente, mapeamento cortical, RM funcional e tractografia são exames complementares que podem enriquecer o planejamento cirúrgico. Além disso, a tecnologia pode auxiliar no transoperatório através de estereotaxia, neuronavegação, endoscopia e ultrassonografia. Para cirurgias em TE, algumas modalidades de monitorização também podem ser úteis: potenciais evocados somato-sensitivos, potenciais motores, potenciais auditivos, mapeamento dos núcleos do IV ventrículo e monitorização facial com eletromiografia. 11,12 A técnica operatória geral para cavernomas depende da localização e da presença de hematoma e/ou de outras anormalidades vasculares, sempre com o objetivo de tentar uma ressecção completa. Procede-se à inspeção do padrão de drenagem venosa, preservando possíveis anomalias vasculares, uma vez que elas podem ser a única via de drenagem, e seu sacrifício acarretaria infarto venoso. A preferência na microdissecção deve ser dada à abordagem trans-sulcal e, quando localizado o cavernoma, este deve ser inicialmente reduzido através de coagulação com bipolar. A partir daí, a exérese do mesmo é facilitada devido à formação de uma pseudo-cápsula pelo cérebro gliótico adjacente, que guia e oferece um plano de clivagem. Esse plano pode ser preservado com cotonóides. Ao final, recomenda-se uma inspeção cuidadosa do leito, à procura de lesões satélites. 1,12 Considerações Especiais em Cirurgias de Cavernomas Epilepsia refratária é uma das principais indicações de cirurgia nos cavernomas, que só deve ser realizada quando todo o protocolo de localização do foco epileptogênico foi esgotado. Há casos em que o cavernoma pode ser considerado um incidentaloma, na investigação de um paciente com epilepsia idiopática. Nos casos em que há superposição da imagem com os achados clínicos e eletroencefalográficos, a técnica operatória varia conforme a eloqüência da localização da massa, e se esta é ou não associada a outros achados patológicos. Caso o

5 320 cavernoma esteja situado em uma área não eloqüente, deve-se ressecar também a margem gliótica de hemossiderina, pois ela pode ser responsável por um foco epileptogênico residual. Caso haja cavernomas múltiplos, é recomendada cirurgia guiada por eletrocorticografia. Se a cirurgia está indicada por uma segunda afecção (por exemplo: esclerose mesial hipocampal), recomenda-se ressecar ambos os focos. 1,11,14 Em relação a cavernomas localizados no tálamo ou na cápsula interna, a estereotaxia é útil para reduzir a morbidade. Para cavernomas mais anteriores, pode-se utilizar o acesso transcaloso; para os localizados em tálamo lateral, a via transcortical através do lobo parietal superior é uma boa alternativa; e para os cavernomas póstero-mediais, utiliza-se a abordagem inter-hemisférica posterior. Considerações especiais também são feitas para cavernomas de vias ópticas. Esses pacientes apresentam distúrbios visuais agudos ou subagudos que, via de regra, podem imitar oftalmopatia hipertensiva. Sangramento por cavernoma pode afetar qualquer segmento da via óptica, e por esse motivo é recomendada apenas ressecção da lesão. A cirurgia descompressiva tem caráter de urgência quando ocorrer apoplexia quiasmática. Os acessos cirúrgicos são o pterional e o subfrontal. Cavernomas na região da pineal são raros, correspondendo a menos de 1% de todas as localizações. Devido à grande chance de hidrocefalia e hipertensão intracraniana, a prioridade, quando se tornam sintomáticos, é a derivação do sistema ventricular por qualquer método (externa, ao peritônio ou átrio, ou ainda terceiro ventriculostomia endoscópica). Os acessos possíveis à lesão são: inter-hemisférico transesplenial, suboccipital transtentorial e supracerebelar infratentorial. Nos casos de cavernomatose difusa no parênquima, tratamento cirúrgico é reservado apenas à lesão sintomática. É importante salientar que os casos familiares, mesmo com ressecção radical de um cavernoma, podem apresentar recidiva por formação de novo. 13 Existem também cavernomas durais, localizados principalmente na fossa média, ângulo ponto-cerebelar, tentório e convexidade cerebral, que frequentemente mimetizam meningiomas. Geralmente cursam apenas com cefaléia, e sangramentos são raros. Embolização adjuvante e radiocirurgia são altamente recomendáveis, sobretudo nos localizados na fossa média. 4,5 Instalação de déficit neurológico focal agudo é a apresentação mais comum nos cavernomas de TE. Clínica de surto e supressão pode mimetizar esclerose múltipla. A taxa de sangramento é 30 vezes maior que nos supratentoriais. As indicações cirúrgicas nos cavernomas dessa localização são: lesões exofíticas que atingem a superfície pial; rápida deterioração neurológica; hemorragia fora da cápsula da lesão; efeito expansivo significativo e hemorragias múltiplas. Quando atingem a superfície pial, tornam-se tecnicamente menos complexos e a morbidade é menor. O tratamento expectante pode ser adotado frente a uma ou até mais hemorragias, mas cada caso deve ser avaliado isoladamente. Quando indicada a cirurgia, esta deve ser realizada 3 a 5 dias após o ictus, para que ocorra liquefação do hematoma e facilitar o procedimento. O limiar para indicação de cirurgia deve ser maior para a população pediátrica, dado o maior período sujeito a ressangramentos. Em todos os casos, os objetivos são ressecção completa da lesão com manipulação mínima do parênquima. Para isso, nos cavernomas de tronco puramente intraparenquimatosos, estereotaxia, ultrassom intraoperatório e o próprio aspecto macroscópico da hemossiderina podem ser guias úteis, e o procedimento deve ser imediatamente interrompido se os riscos de perda funcional forem proibitivos. O paciente deve permanecer com intubação traqueal por no mínimo 24 a 48h no pós-operatório, sendo utilizados os reflexos de tosse e vômito como critérios para extubação. TC e RM precoces avaliam a extensão da excisão e, caso se evidencie lesão residual, a reoperação deve ser indicada de imediato, ainda no período de recuperação da primeira cirurgia. As complicações mais frequentes são: déficits de nervos cranianos, meningite, fístula liquórica, déficits motores e necessidade de traqueostomia ou gastrostomia. Encorajador é que, havendo ressecção completa, os riscos de hemorragia e crescimento após são eliminados permanentemente. Na literatura, mais de 80% dos pacientes submetidos à ressecção de cavernoma de TE melhoram ou permanecem iguais. 1,11,12,14,15 Radiocirurgia A terceira opção de tratamento é a radiocirurgia. Seu princípio não é remover o cavernoma, mas provocar trombose. A lesão por radiação das células endoteliais provoca a liberação de fatores de crescimento, que leva à hiperplasia de células musculares lisas e à proliferação de fibroblastos. Tal

6 321 hiperplasia fará oclusão do lúmen capilar, levando à trombose. Outro mecanismo proposto para a radiocirurgia é a necrose por coagulação do cavernoma. 4 Indicações para essa modalidade de tratamento são basicamente: lesões profundas inacessíveis; hemorragias puntiformes; cavernomas múltiplos; 13 escolha do paciente. As vantagens incluem redução da chance de ressangramento, parada de crescimento da lesão, controle do volume e controle da epilepsia. As desvantagens são consideráveis, por vezes proibitivas, e devem ser pesadas no contexto de cada paciente para escolha da terapêutica. Edema secundário à radiação, por exemplo, ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes que recebem doses superiores a 13 Gray. Já naqueles que receberam menos que 13 Gray, sobretudo com grandes cavernomas, houve ressangramento. A radiocirurgia é menos eficaz em comparação ao tratamento cirúrgico. Além disso, existe a desvantagem da perda de controle imagenológico. Os déficits neurológicos transitórios acometem cerca de 20,5% dos pacientes submetidos a radiocirurgia, e 5% evoluem com sequelas permanentes. 5 Em resumo, até atingir o objetivo final do tratamento, que é a trombose do cavernoma, e que demora de 2 a 3 anos, a radiocirurgia possui resultados piores que a própria história natural da doença. Além disso, a longo prazo, os efeitos da radiocirurgia podem ser deletérios e trazer ainda mais malefícios ao doente. 4,5 Conclusões Cirurgia continua sendo o tratamento padrão-ouro para cavernomas de SNC. Terapia conservadora é adequada para cavernomas assintomáticos ou que tiveram um episódio de não devastador de hemorragia. Complicações podem ocorrer em quaisquer modalidades de tratamento, e um termo de consentimento deve ser obtido após esclarecimento amplo. Acompanhamento clínico e radiológico meticuloso é necessário para monitorar doença residual, sua progressão ou recorrência. Os parentes de primeiro grau de mais de um paciente com cavernoma devem ser submetidos a RM ou SPECT e receber aconselhamento genético. Referências 1. Bolton C. Case Report: New Onset seizures, Department of Radiology, Henry Ford Health System, 2010, February, Detroit, Mi. 2. Datta R, Venkatesh MD, Nilakantan A, Joseph B. Primary Cavernous Hemangioma of Thyroid Gland. J Postgrad Med. 2008; 54(2): Gohary M, Tomita T, Gutierrez FA, McLone DG. Angiographically occult vascular malformations in childhood. Neurosurgery. 1987; 20: Kim MS, Pyo SY, Jeong YG, Lee SI, Jung YT, Sim JH. Gamma knife surgery for intracranial cavernous hemangioma. J Neurosurg Jan; 102 Suppl: Liu AL, Wang CC, Dai K. Gamma knife radiosurgery for cavernous malformation. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao Feb; 27(1): McCormack L, Petrowsky H, Clavien PA. Image of the Month. Kasabach-Merrit Syndrome in a Giant Cavernous Liver Hemangioma. Arch Surg. 2007; 142(4): McCormick, WF. The pathology of vascular ( arteriovenous ) malformations. J Neurosurg. 1966; 24: Morrison L, Akers A. Cerebral Cavernous Malformation, Familial. Sinonyms: Familial Cavernous Hemangioma, Familial Cerebral Cavernous Angioma, Familial Cerebral Cavernous Malformation. Includes: CCM1, CCM2, CCM3, CCM4. Gene Reviews Feb 24 [Updated 2011 May 31]. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; Porter PJ, Willinsky RA, Harper W, Wallace C. Cerebral Cavernous Malformations: Natural History and Prognosis After Clinical Determination With or Without Hemorrhage. J Neurosurg. 1997; 87(2): Seltmann S, Wellnitz EM. Defective Signaling Pathway Leads to Vascular Malformations in the Brain. Joint Press Release of the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum) and the University Medical Center Mannheim. Press release Nr /06/2010 (Koh). Disponível em download/dkfz_pm_10_39_e.pdf. Acessado em 05/10/ Singer RJ, Ogilvy CS, Rordorf G. Brain Arteriovenous malformations. Version 17.1 [last updated: Jan 25, 2009]. Disponível em: Acessado em 05/10/ Singer RJ, Ogilvy CS, Rordorf G. Vascular malformations of Central Nervous System. Version 17.1 [last updated: Jan 24, 2009]. Disponível em: Acessado em 05/10/ Stacey RJ, Findlay GFG, Foy PM, Jeffreys RV. Cavernomas in the central nervous system and the relevance of multiple intracranial lesions in the familial form of this disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999; 66:117.

7 The Angioma Alliance. Disponível em angiomaalliance.org/index.aspx. Acessado em 05/10/ The Cavernoma Alliance UK. Disponível em cavernoma.org.uk/home.html. Acessado em 05/10/2011. Autor Correspondente Luana Antunes Maranha Rua Desembargador Motta, 2198 CEP: Centro Curitiba PR