Análise crítica do tratamento atual para o carcinoma espinocelular precoce de língua oral e soalho com invasão perineural

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1 Artigo Original Análise crítica do tratamento atual para o carcinoma espinocelular precoce de língua oral e soalho com invasão perineural Critical assessment of the current treatment for initial squamous cell carcinoma of tongue and floor of mouth with perineural invasion Daniel Marin Ramos Elaine Stabenow 3 Raquel Ajub Moyses Marília D Elboux Guimarães Brescia Stênio Roberto Santos Renata Regina da Graça Lorencetti Gustavo Philippi de los Santos Lana Leime Samo Okada Hugo Lenardo de Moura Luz Rubens Kenje Aisawa 4 Cirene Silva 5 Cláudia Kliemann Schmerling 6 Alberto R. Ferraz Pedro Michaluart Júnior RESUMO ABSTRACT Introdução: o espaço perineural é reconhecido como rota de propagação do carcinoma espinocelular (CEC) e, quando acometido, tem sido relacionado com pior prognóstico, maior recorrência e menor tempo de sobrevivência. Contudo, seu papel nos tumores precoces de cavidade oral ainda não está totalmente esclarecido. Objetivos: comparar a sobrevivência global e livre de doença entre pacientes com carcinoma espinocelular precoce de língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural; comparar a ocorrência de fatores clínicos e anátomo-patológicos entre os grupos; e descrever os casos de óbito para análise crítica da realização do tratamento radioterápico adjuvante. Métodos: foi realizado estudo retrospectivo longitudinal de caso-controle, de 4 pacientes operados por CEC precoce (T/T N0) de língua oral e soalho de boca, divididos em dois grupos: com invasão perineural (n=6) e sem invasão (n=6). Variáveis clínicas, anátomopatológicas e de seguimento, incluindo realização de tratamento adjuvante foram comparadas. Resultados: no grupo com invasão perineural houve maior freqüência de homens (p=0,008), óbito relacionado (p=0,05), quantidade de cigarro consumida (p=0,04) e menor freqüência de não etilistas. As médias do maior diâmetro (p=0,046) e da espessura (p=0,00) do CEC primário foram maiores nesse grupo. Conclusões: houve menor sobrevivência global no grupo de doentes com CEC precoce de língua oral e soalho com invasão perineural (p=0,09), apesar da maior freqüência de radioterapia adjuvante. Todos os óbitos relacionados ocorreram no grupo com invasão perineural, por recidiva local, sendo que, em dois casos, nenhuma outra característica de mau prognóstico foi observada. À análise multivariada, a presença de invasão perineural foi indicada como fator associado ao óbito correlacionado, de maneira não significante (p=0,75). Os resultados favorecem a indicação de tratamento radioterápico adjuvante. Introduction: perineural space is known as a pathway for spreading of the squamous cell carcinoma (SCC). Its invasion has been associated with worse prognosis, greater rates of recurrence and lower survival rates. However, its impact on the initial oral cavity tumors is not well established. Objectives: to compare global survival and disease free survival between patients with initial SCC of tongue and floor of mouth, with and without perineural invasion; to compare clinical and pathological features between the two groups; and to describe the cases of death for a critical analysis of the use of adjuvant radiotherapy. Methods: retrospective longitudinal case-control study of 4 patients surgically treated for initial SCC (T/T N0 UICC-00) of oral tongue and floor of mouth. The patients were divided into two groups: with (n=6) and without (n=6) perineural invasion. Clinical and pathological features, as well as the follow-up and treatment information were compared. Results: the group with perineural invasion presented a higher frequency of male patients (p=0.008) and of tobacco use (p=0.04) and lower frequency of non users of alcohol. The mean of greater tumor diameter (p=0.046) and thickness (p=0,00) were higher in this group. Those patients also had higher disease specific death (p=0.05) and a lower survival (p=0.09), regardless of a higher frequency of adjuvant treatment with radiotherapy. All disease specific deaths occurred in this group and, in two of these cases, no other known features of worse prognosis were observed. At the multivariate analysis, the perineural invasion was related to disease-specific death in a non significant manner (p=0.75). Conclusion: These results point out the perineural invasion as a feature of worse prognosis, even in initial tumors and despite more aggressive treatment. Key words: Carcinoma, Squamous Cell. Peripheral Nerves. Survival. Descritores: Carcinoma de Células Escamosas. Nervos Periféricos. Sobrevivência. ) Médico Residente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. ) Doutor em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 8, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 3) Doutorando em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 8, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 4) Pesquisadora do LIM 8, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 5) Médico Patologista do Departamento de Anatomia Patológica do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 6) Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Instituição: Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), LIM 8, São Paulo, Brasil Correspondência: Daniel Marin Ramos, Rua João Moura, 9 apto São Paulo, SP, Brasil. daniel.marin@terra.com.br Recebido em: 5/09/007; aceito para publicação em: 9//007; publicado online em: /0/008. Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 37, nº, p , janeiro / fevereiro / março 37

2 INTRODUÇÃO O espaço perineural é amplamente reconhecido como uma rota de propagação do carcinoma espinocelular (CEC). Consiste em um trajeto com pequena resistência que, quando comprometido, tem sido relacionado com a piora do prognósti-, co, maior recorrência e menor tempo de sobrevivência. A invasão perineural ocorre quando o espaço perineural ou epineuro, um espaço compreendido pelo tecido conjuntivo que circunda o nervo, é invadido pelo tumor. Acredita-se que esse espaço é formado durante a diferenciação tecidual no período embrionário. O primeiro relato de invasão perineural por carcinoma foi feito por Cruveilhier, em 835. Especificamente na região maxilofa- cial foi realizado em 86 por Neuman. A invasão pode ocorrer em pequenos ramos nervosos até grandes troncos. Na região da língua oral e soalho de boca, os mais comumente comprometidos são o nervo lingual, hipoglosso e alveolar inferior, porém, ramos do glossofaríngeo, vago e plexo simpático podem ser acometidos. Não se sabe se o comportamento da doença é semelhante quando a invasão ocorre em grandes troncos ou ramos menores. Alguns trabalhos mostram associação com pior prognóstico, mesmo quando pequenos 3 ramos (menores que mm) são acometidos. A forma de invasão do carcinoma tem sido associada com a presença de invasão perineural. Quanto mais infiltrativo o 4 tumor, maior a incidência de invasão nervosa. Presume-se que, uma vez invadido o espaço perineural, ocorra propagação do tumor, e este pode ultrapassar as margens cirúrgicas, mesmo quando estas estão livres no exame anátomo- 5 patalógico. Habitualmente, a invasão perineural, ocorre por trechos menores que cm, todavia, já foram relatados casos com 6 invasão bem mais extensa com até cm, o que, em cabeça e pescoço, pode ser uma via de disseminação intracraniana dos tumores. A incidência de invasão perineural em CEC de cavidade oral,5,7-9 varia muito na literatura, mais comumente entre 6% e 30%, contudo, dependendo do método de análise, a incidência pode 0 chegar a 8%, podendo chegar a 7,6% dos tumores precoces de cavidade oral (T/T N0). Alguns estudos têm avaliado o impacto de novos métodos imunoistoquímicos para a identificação de invasão perineural 0 utilizando marcadores como S00 e Laminina-5 e outros tentam associar o aumento da expressão de ICAM-5 (molécula 3 de adesão intercelular) ou p63 com a presença de invasão perineural, no entanto, seu valor clínico ainda é questionável. A ocorrência de invasão neural detectada no exame anátomopatológico é uma das indicações de tratamento adjuvante, 7,8,4-6 principalmente radioterapia, mas nos tumores precoces isso não é totalmente estabelecido. O período aceito como ideal para início do tratamento adjuvante é de até seis semanas 4,7 após o tratamento cirúrgico e a dose preconizada, segundo a literatura, é de 50 Gy (tumores com baixo risco) até 60 a 70 Gy 4,6 (alto risco para recidiva). Existe associação entre presença de invasão neural e maior 8 9- índice de recidivas locais, regionais (inclusive contralate- 3 ral ), metástase hematogênica e diminuição da sobrevivênci- 5,4 a, mas o verdadeiro papel da invasão perineural e seu impacto no prognóstico dos tumores de cavidade oral, principalmente precoces, não está totalmente esclarecido. Desse modo, ainda não há consenso quanto a melhor forma de conduzir esses casos. Os objetivos foram comparar a sobrevivência global e livre de doença entre os doentes com CEC precoce de língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural; comparar a ocorrência de fatores clínicos e anátomo-patológicos entre os grupos; e descrever os casos de óbito para análise crítica da realização do tratamento radioterápico adjuvante. MÉTODOS Após aprovação pela Comissão de Ética em Pesquisa, foi feito estudo retrospectivo longitudinal de caso-controle de pacientes consecutivos operados por CEC precoce (T/T N0) de língua oral e soalho de boca em uma única instituição, no período de 004 a 007. Os doentes foram distribuídos em dois grupos: portadores de carcinoma com e sem invasão perineural, que foram comparados quanto à idade, gênero, raça, IMC (índice de massa corpórea), tabagismo, etilismo, dados anátomo-patológicos como diâmetro máximo, espessura, grau de diferenciação, invasão vascular, invasão linfática, margens cirúrgicas, tratamento adjuvante e seguimento. Critérios de inclusão e exclusão Foram avaliados 57 casos operados de CEC de cavidade oral, sendo 30 de língua oral e soalho de boca. Destes, 45 eram precoces (T/T N0 segundo critério da USJCC United States Joint Committee on Cancer). Três casos foram excluídos por falta de dados quanto à ocorrência de invasão perineural e 4 casos foram eleitos para análise e divididos em dois grupos, o primeiro sem invasão perineural diagnosticada no exame anátomo-patológico do produto de ressecção do tumor primário (grupo controle) e o segundo com invasão neural (grupo caso) - figura. Coleta de dados clínicos Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido, que foi previamente preenchido no pré-operatório imediato, no pósoperatório e durante o seguimento, por profissional habilitado. Os seguintes dados foram incluídos no estudo: identificação, idade, gênero, origem étnica, localização do carcinoma e seu estadiamento, data e tipo de tratamento, bem como os antecedentes de terapia oncológica. Os doentes foram classificados em não tabagistas, extabagistas (que pararam de fumar há mais de 0 anos), tabagistas que cessaram o hábito há menos de 0 anos e os que ainda fumam. A mesma classificação foi adotada para o etilismo. Além disso, foram calculadas a quantidade de cigarro consumida, em número de anos fumando um maço por dia (anos/maço), do etilismo em anos de consumo de 00mL de álcool puro por dia (anos/00ml) e o índice de massa corpórea. Os dados de seguimento considerados no estudo foram data da última consulta e se o doente estava livre de doença ou com recidiva. Para os que morreram, as informações consideradas foram data e causa do óbito, classificado como relacionada ou não ao CEC. Coleta de dados anátomo-patológicos Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido, preenchido após o tratamento cirúrgico. Foram consideradas no estudo as características histológicas do carcinoma primário: o grau de diferenciação, classificado como bem diferenciado, moderadamente e pouco diferenciado; presença de invasão sangüínea, perineural e linfática. Também foram analisados maior diâmetro e espessura do tumor primário e a presença de margem comprometida na primeira ressecção cirúrgica. Em seis casos de interesse particular para a discussão, foram realizadas revisões de lâminas de anátomo-patológicos, visando avaliar de forma quantitativa o grau de invasão nervosa e a espessura dos ramos nervosos acometidos. Foi utilizado critério baseado no número de nervos acometidos observados em três lâminas revisadas em cada caso. Quando até três ramos estavam acometidos, a invasão foi definida como focal e quando apresentava mais de três, como difusa. Análise estatística Os dados obtidos foram organizados com auxílio do programa Excell (Microsoft Corporation, Califórnia, USA). O programa 38

3 estatístico SPSS versão 0.0 (SPSS Inc; Ilinois, USA) foi empregado para realizar os testes estatísticos. Os valores obtidos de cada variável contínua de distribuição paramétrica foram organizados e descritos através da média e do desvio-padrão, para as não paramétricas a mediana e amplitude inter-quartis. Para as categorizadas, utilizaram-se freqüências absolutas e relativas. A comparação entre as médias de duas populações amostrais paramétricas foi feita pelo teste t de Student e, entre as médias de três ou mais populações, pela análise de variância (ANOVA) com teste auxiliar de Bonferroni. Para as populações não paramétricas, a comparação das medianas foi feita pelo teste de Mann-Whitney. Comparações da freqüência de um fenômeno entre grupos de variáveis categorizadas foram realizadas com aplicação do teste exato de Fisher e teste do chi-quadrado de Pearson. As taxas da sobrevivência global e livre de doença foram obtidas pelo método de Kaplan-Meier. Para o cálculo do risco da ocorrência de óbito e recidiva da doença se aplicou a análise multivariada, por regressão de Cox. Para todos os testes empregados adotou-se o valor de significância estatística menor ou igual a 5% (p=0,05)5. estatisticamente significante entre os grupos quanto ao tabagismo (tabela ). Os resultados da análise das variáveis anátomo-patológicas referentes ao produto de ressecção do tumor primário estão apresentados na tabela 3. O diâmetro máximo da lesão mostrou diferença estatisticamente significante entre os dois grupos, sendo menor nos casos sem invasão nervosa (p=0,0460) gráfico. A espessura do tumor também mostrou diferença estatisticamente significante entre os dois grupos, sendo 0,6±0,4cm nos casos sem invasão perineural e,0±0,3cm nos casos com invasão neural (p=0,000) gráfico 3. Os dados referentes à análise do tratamento adjuvante e seguimento estão apresentados na tabela 4. RESULTADOS Na casuística total, foram identificados 6 homens (6%) e 6 mulheres (38%), com média de idade de 59±3 anos (de 3 a 86 anos). O sítio primário mais comum foi língua oral com 6 casos (6%), seguido de soalho da boca com casos (9%) e, por último, tumores que envolveram tanto a língua como o soalho em quatro casos (9%). A média do tempo de seguimento foi de 49± meses (de 0,4 a 54 meses). Os resultados da análise das variáveis clínicas estão apresentados na tabela. Tabela Resultados da comparação das variáveis clínicas entre os grupos de CEC precoce de língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural. Gráfico Comparação da mediana e intervalo inter-quartis da quantidade de cigarros consumida (anos/maço) entre os grupos com e sem invasão perineural. Tabela Análise comparativa entre fatores de risco para carcinoma epidermóide de boca e gênero. Sem invasão perineural (n=6) Com invasão perineural (n=6) p Idade (anos) 6±4 58± 0,5000 a Gênero masculino 46% (/6) 88% (4/6) 0,0080 b* Índice de massa corpórea 6±4 5±4 0,7400 a Raça Branco 88% (3/6) 00% (6/6) Negro 8% (0/6) - Oriental 4% (0/6) - 0,3700 c Tabagismo 0,070 c Ainda fuma 58% (5/6) 38% (06/6) Parou há menos de 0 anos % (03/6) 3% (05/6) Parou há mais de 0 anos 4% (0/6) 9% (03/6) Nunca fumou 7% (07/6) % (0/6) (anos/maço) 0 (0 a 06) 63 (0 a 68) 0,040 d* Etilismo: 0,0040 c* Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do Chi-quadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05. A freqüência de homens foi maior no grupo de doentes com invasão perineural (p=0,008). O hábito de beber também mostrou diferença estatisticamente significante entre o grupo com invasão perineural e sem invasão (p=0,004), mas o grau de etilismo (expresso em anos/00ml de álcool/dia) não mostrou diferença (p=0,69). Houve diferença estatisticamente significante entre a quantidade de cigarro consumida (expressa em anos/maço) nos dois grupos, 0 anos/maço no grupo sem invasão e 63 anos/maço no grupo com invasão (p=0,04) (gráfico ). Ao comparar a prevalência dos fatores de risco mais relacionados ao CEC de boca entre homens e mulheres, observamos diferença Legenda : *teste t de Student. Tabela 3 Resultados da comparação das variáveis anátomopatológicas entre os grupos de CEC precoce de língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural. Sem invasão perineural (n=6) Com invasão perineural (n=6) Grau de diferenciação: Bem diferenciado 63% (5/4) 38% (06/6) Moderadamente diferenciado 9% (07/4) 63% (0/6) Pouco diferenciado 8% (0/4) - Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do Chiquadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05. p 0,0830 c Maior diâmetro (cm),0±0,8,5±0,8 0,0460 a* Espessura (cm) 0,6±0,4,0±0,3 0,000 a* Invasão sanguínea 4% (0/6) 6% (0/6) 0,600 b Invasão linfática 9% (0/3) 3% (0/6) 0,5500 b Margem comprometida 4% (0/6) - 0,690 b 39

4 Gráfico Comparação da média e seu intervalo de confiança (95%) do maior diâmetro do tumor primário (centímetro) entre os grupos com e sem invasão perineural. grupos durante o seguimento (p = 0,960). A sobrevivência livre de doença em toda a casuística foi de 56±8% em 54 meses. No grupo sem invasão perineural, foi de 66±% em 5 meses e, no grupo com invasão perineural, foi de 4±6% em 5 meses (Breslow = 0,; p = 0,639). A sobrevivência global de toda casuística foi de 85±7% em 54 meses. No grupo sem invasão perineural a sobrevivência global foi de 00±0% em 5 meses (nenhum óbito relacionado com o tumor). No grupo com invasão nervosa a sobrevivência global foi de 65±5% em 5 meses, ocorreram quatro óbitos por causa relacionada ao tumor, todos por recidiva local. (Breslow = 5,53; p=0,087) gráfico 4. Não foi notada diferença estatisticamente significante entre as medidas do maior diâmetro e da espessura do carcinoma, ao comparar os pacientes vivos (dos dois grupos) com aqueles falecidos por causa relacionada à doença (Tabela 5). Também não houve diferença na sobrevivência global ao compararmos os pt (93±6%) e pt (76±3%) (Breslow = 0,88; p=0,347) gráfico 5. Os resultados da revisão de lâmina, bem como de seguimento dos quatro pacientes falecidos por causa relacionada ao tumor são mostrados na tabela 6. Os resultados da revisão de lâmina, bem como de seguimento dos pacientes que não foram submetidos a tratamento radioterápico adjuvante são mostrados na tabela 7. Gráfico 3 Comparação da média e seu intervalo de confiança (95%) da espessura do tumor primário (centímetro) entre os grupos com e sem invasão perineural. Tabela 4 Resultados da comparação das variáveis de seguimento e tratamento adjuvante entre os grupos de CEC precoce de língua oral e soalho de boca com e sem invasão perineural. Sem invasão Perineural (n=6) Com invasão perineural (n=6) Tratamento pós-operatório: Radioterapia - 75% (/6) 0,000 b* Quimioterapia - 33% (05/5) 0,0460 b* p Gráfico 4 Comparação das curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência global entre os grupos com e sem invasão perineural. Seguimento: Óbito correlacionado - 5% (04/6) 0,050 c* Óbito não correlacionado % (03/6) - 0,050 c* Recidiva 8% (07/5) 47% (07/5) 0,960 b Legenda: a. Teste-T de Student; b. teste Exato de Fisher; c. teste do Chi-quadrado de Pearson; d. teste de Mann-Whitney. *p<0,05. No grupo com invasão perineural, apenas quatro pacientes não receberam tratamento adjuvante com radioterapia (5%) e cinco (33%) receberam tratamento concomitante com radioterapia e quimioterapia. Não houve diferença da média do tempo de seguimento entre os grupos com e sem invasão perineural (p = 0,979). No grupo sem invasão perineural, o seguimento foi de 0,4 a 5 meses. Apenas dois pacientes tiveram seguimento menor que seis meses, ambos por óbitos não relacionados ao tumor. Em um deles o óbito ocorreu dois meses e seis dias após a cirurgia e outro dias após a cirurgia. No grupo com invasão perineural, o seguimento foi de oito a 54 meses. Não houve diferença estatisticamente significante na freqüência de recidiva (local, regional ou hematogênica) entre os Gráfico 5 Comparação das curvas de Kaplan-Meier para sobrevivência global entre os grupos pt e pt. 40

5 Tabela 6 Dados descritivos das características histológicas e de seguimento dos pacientes falecidos por causa relacionada à doença no grupo com invasão perineural. regressão de Cox para ocorrência de óbito correlacionado (tabela 8). Paciente 3 4 Local soallho língua língua língua Idade a 54 anos 60 anos 35 anos 76 anos História prévia de CEC não não sim b sim c Diferenciação bem dif. bem dif. mod. dif. bem dif. Diâmetro máximo,5,5 3,5 3,0 Espessura 0,5 0,7 0,8 0,8 Invasão vascular /linfática não não não não Margens cirúrgicas livres livres livres d livres Estadio ptpn0m0 ptpn0m0 ptpn0m0 ptn0m0 e Invasão perineural f focal focal difusa focal Diâmetro do nervo <mm <mm <mm <mm Tratamento adjuvante RDT RDT - - Tempo até a recidiva 7,5 meses meses,5 meses meses Local da recidiva local local local local Tratamento da recidiva reoperação/qt reoperação QT paliativo Legenda: Seta grossa mostra ramo nervoso rodeado por tumor (seta fina). Legendas: a. idade no momento do tratamento cirúrgico inicial, b. submetido anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor primário), c. submetido 3 anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor primário), d. margens livres após ampliação, e. não submetido a esvaziamento cervical eletivo, f. análise quantitativa da invasão perineural. Tabela 7 Dados descritivos das características histológicas e de seguimento dos pacientes que não realizaram radioterapia adjuvante no grupo com invasão perineural. Paciente Local língua língua soalho soalho Idade a 35 anos 76 anos 5 anos 67 anos História prévia de CEC Sim b Sim c não não Diferenciação bem dif. mod. dif. mod. dif mod. dif. Diâmetro máximo (cm) 3,5 3,0,3, Espessura (cm) 0,8 0,8,, Invasão vascular /linfática não não não não Margens cirúrgicas livres d livres livres livres Legenda: Seta grossa mostra ramo nervoso parcialmente cercado por lesão tumoral (seta fina). Estádio ptpn0m0 ptn0m0 e ptpn0m0 ptpn0m0 Diâmetro do nervo <mm <mm <mm <mm Invasão perineural f difusa focal focal difusa Tempo até a recidiva,5 meses meses * 3 meses Local da recidiva local local regional Tratamento da recidiva QT paliativo - reoperação Óbito relaciondo ao CEC sim sim não não Legendas: a. idade no momento do tratamento cirúrgico inicial, b. submetido anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor primário), c. submetido 3 anos antes a tratamento com RDT e QT para CEC de orofaringe (segundo tumor primário), d. margens livres após ampliação, e. não submetido a esvaziamento cervical eletivo, f. análise quantitativa da invasão perineural, * sem evidência de doença, com seguimento de anos e meses. Dois desses pacientes também foram referidos na tabela 6 (pacientes 3 e 4), pois em ambos os casos trata-se de segundo tumor primário, que não realizaram tratamento adjuvante e faleceram por causa relacionada. Os pacientes 5 e 6 recusaram o tratamento radioterápico e na evolução um permanece livre de doença e o outro apresentou recidiva da lesão (figuras, 3 e 4) Análise Multivariada As variáveis com diferença estatisticamente significante, à análise univariada, entre os grupos com e sem invasão perineural foram consideradas à análise multivariada por Legenda: ramos nervosos (setas grossas) envolvidos em lesão tumoral apontada pela seta fina. Figura,3 e 4 Fotografias de lâmina corada com hematoxilina-eosina de CEC primário de soalho de doente que não foi submetido à radioterapia adjuvante e apresentou recidiva regional (Tabela 7, paciente 6). Tabela 8 - Resultado da análise multivariada por regressão logística de Cox para indicar fatores associados à ocorrência de óbito correlacionado. Legenda: *teste de regressão logística de Cox, em degraus ; =?coeficiente de magnitude de risco; SE = erro padrão; Exp () = exponencial neperiano de. 4

6 Presença de invasão perineural foi indicada como fator associado ao óbito correlacionado, de maneira não significante. As demais variáveis não foram indicadas. DISCUSSÃO Foi observada maior incidência de tumores com invasão perineural em homens (tabela ), sendo que isso pode ser explicado, em parte, por maior exposição aos fatores de risco mais associados ao CEC (tabagismo e etilismo, principalmente) tabela. Quanto ao tabagismo, observou-se associação significativa entre a quantidade de cigarro consumida (anos/maços) e presença de invasão perineural (tabela e gráfico ). O hábito de beber também teve diferença estatisticamente significante entre os grupos, sendo maior no grupo com invasão nervosa (tabela ). Isso parece estar associado à alta incidência de não etilistas no grupo sem invasão perineural. Essa associação entre exposição aos principais fatores de risco para o CEC de língua oral e soalho de boca e a presença de invasão perineural não foi encontrada na literatura pesquisada e pode ajudar a entender a diferença de comportamento biológico observada em alguns tumores. Quanto à análise dos dados anátomo-patológicos, ela sugere maior chance de invasão nervosa com o aumento das dimensões do tumor (tabela 3 e gráficos e 3), o que está de acordo com outras séries e pode levar a crer que é o tamanho maior da lesão e não a presença de invasão perineural, que estaria contribuindo para piora do prognóstico. Entretanto, embora o diâmetro e a espessura do carcinoma sejam maiores no grupo com invasão perineural, quando comparamos os pacientes vivos (dos dois grupos) com aqueles falecidos por causa relacionada ao tumor, não notamos diferença estatisticamente significante entre as medidas de diâmetro e espessura dos tumores (tabela 5). E quando comparamos a sobrevivência global dos pacientes classificados como pt e pt, independente da presença de invasão nervosa, não notamos diferença estatística significante (gráfico 5). Isso pode indicar que a invasão perineural, apesar de mais incidente em tumores maiores, funciona como fator de piora do prognóstico, independentemente do tamanho e da profundidade da lesão. Observamos que os quatro pacientes que faleceram por causa relacionada ao tumor (grupo com invasão perineural) tiveram recidiva local que levou ao óbito e em nenhum caso foi verificada margem comprometida, invasão vascular ou linfática (tabela 6). Em dois casos trata-se de segundo tumor primário (pacientes 3 e 4), o que pode indicar associação com outro fator de piora do prognóstico como exposição aumentada aos fatores de risco, imunodepressão ou susceptibilidade genética. Outro dado relevante é que um desses pacientes tem apenas 35 anos, o que demonstra comportamento biológico mais agressivo da doença. Entretanto, nos outros dois casos (pacientes e ), que correspondem a metade de todos os óbitos relacionados ao tumor da nossa casuística, nenhum fator de pior prognóstico foi observado além da presença de invasão perineural. Isso sugere que a invasão perineural está contribuindo com a má evolução desses casos aumentando o índice de recidivas locais, em concordância com a teoria de que a invasão perineural funciona como margem comprometida ao 3,7 aumentar a chance de tumor residual microscópico. Em todos os casos de óbito relacionado ao tumor, a invasão perineural ocorreu em pequenos ramos (menores que mm) e em três casos apenas focalmente constatada. Isso fortalece dados de literatura que observaram piora do prognóstico de pacientes com invasão mesmo que somente de pequenos 3 ramos e favorece a importância de exame anátomo-patológico minucioso da peça cirúrgica para identificar invasão perineural em ramos menores e estratificar pacientes com maior chance de recidiva e atrai a atenção para pesquisa de marcadores que consigam quantificar a invasão perineural de forma objetiva e, assim, aumentar a sensibilidade e especificidade do diagnóstico. Na comparação dos dois pacientes que não tinham história prévia de carcinoma de trato aerodigestivo alto e que não foram submetidos a tratamento radioterápico adjuvante (tabela 7, pacientes 5 e 6), nota-se que o caso pt foi tratado com sucesso, enquanto o pt apresentou recidiva e observou-se que esse último tinha invasão perineural difusa (figuras, 3 e 4). Análises de casuísticas maiores poderão investigar se a quantificação da invasão perineural influencia a evolução. À análise multivariada, a presença de invasão perineural foi indicada como possível fator independente associado ao óbito relacionado à doença, porém, de maneira não significante (tabela 8). Esse dado é concordante com a literatura sobre,3,7 invasão perineural e favorece a idéia de maior agressividade e necessidade de condução diferenciada destes casos. É possível que um estudo com maior número de pacientes possa verificar de forma mais expressiva esta associação. Quanto ao tratamento adjuvante no CEC precoce de língua oral e soalho com invasão nervosa, sua indicação é controversa na literatura. Alguns estudos sugerem não haver benefício dessa 6 modalidade de tratamento. A conduta recomendada na instituição onde o presente estudo foi realizado é indicação de radioterapia quando é diagnosticada invasão perineural no exame anátomo-patológico. Isso explica em parte a grande diferença encontrada na realização de tratamento adjuvante radioterápico entre os grupos com invasão neural (75%) e sem invasão (5%) tabela 4. Quando analisamos os pacientes do grupo com invasão perineural que não foram submetidos a tratamento adjuvante com radioterapia (tabela 7), observamos dois óbitos e uma recidiva tratada. Isso, associado ao fato de que todos os óbitos ocorreram por recidiva local, pode justificar a indicação de radioterapia para tentativa de melhora da sobrevivência global e controle loco-regional. Mas, apesar de os pacientes do grupo com invasão perineural terem realizado mais tratamento adjuvante (principalmente radioterápico), houve significantemente mais óbitos relacionados à doença nesse grupo (tabela 4). Isso indica que o atual tratamento para os tumores precoces de língua oral e soalho, que apresentam invasão perineural, talvez não seja suficiente para controle efetivo. Outras modalidades de tratamento podem ser consideradas, como braquiterapia ou ampliação de margem e novas abordagens terapêuticas devem ser analisadas. Métodos diagnósticos como marcadores celulares e PCR poderão ajudar na detecção e quantificação da invasão perineural e serem úteis no futuro, tanto para o diagnóstico préoperatório da invasão nervosa e programação do tratamento cirúrgico, como para guiar esquemas mais agressivos de radioterapia adjuvante em pacientes com maior risco de recidiva. CONCLUSÃO Houve menor sobrevivência global no grupo de doentes com CEC precoce de língua oral e soalho com invasão perineural, apesar da maior freqüência de realização de radioterapia adjuvante nesses casos. Todos os óbitos relacionados ocorreram por recidiva local, sendo que em dois casos, nenhuma outra característica de mau prognóstico foi observada. O gênero masculino, quantidade de cigarro, etilismo, maior diâmetro da lesão e espessura foram fatores com maior freqüência no grupo com invasão perineural. 4

7 Agradecimentos Agradecemos a Fga. Cristiana Paraventi e Sra. Olinda Ramos, funcionárias do LIM 8 da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FMUSP, pelo auxílio na inclusão dos doentes e obtenção dos dados clínicos. REFERÊNCIAS. Zupi A, Mangone GM, Piombino P, Califano L. Perineural invasion of the lower alveolar nerve by oral cancer: a follow-up study of cases. J Craniomaxillofac Surg. 998;6(5):38-.. Rahima B, Shingaki S, Nagata M, Saito C. Prognostic significance of perineural invasion in oral and oropharyngeal carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 004;97(4): Fagan JJ, Collins B, Barnes L, D'Amico F, Myers EN, Johnson JT. Perineural invasion in squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 998;4(6): Altemani AM, Guimarães P, Metze K, Queiroz LS. Quantitative analysis of modes of invasion and lymph node metastases in oral squamous cell carcinoma. Neoplasma. 999;46(5): Brown B, Barnes L, Mazariegos J, Taylor F, Johnson J, Wagner RL. Prognostic factors in mobile tongue and floor of mouth carcinoma. Cancer. 989;64(6): Ballantyne AJ, McCarten AB, Ibanez ML. The extension of cancer of the head and neck through peripheral nerves. Am J Surg. 963;06: O O'Brien CJ, Lahr CJ, Soong SJ, Gandour MJ, Jones JM, Urist MM, Maddox WA. Surgical treatment of early-stage carcinoma of the oral tongue--wound adjuvant treatment be beneficial? Head Neck Surg. 986;8(6): Soo KC, Carter RL, O'Brien CJ, Barr L, Bliss JM, Shaw HJ. Prognostic implications of perineural spread in squamous carcinomas of the head and neck. Laryngoscope. 986;96(0): Maddox WA. Hayes Martin lecture. Vicissitudes of head and neck cancer. Am J Surg. 984;48(4): Kurtz KA, Hoffman HT, Zimmerman MB, Robinson RA. Perineural and vascular invasion in oral cavity squamous carcinoma: increased incidence on re-review of slides and by using immunohistochemical enhancement. Arch Pathol Lab Med. 005;9(3): Anderson TD, Feldman M, Weber RS, Ziober AF, Ziober BL. Tumor deposition of laminin-5 and the relationship with perineural invasion. Laryngoscope. 00;(): Maruya SI, Myers JN, Weber RS, Rosenthal DI, Lotan R, El-Naggar AK. ICAM-5 (telencephalin) gene expression in head and neck squamous carcinoma tumorigenesis and perineural invasion! Oral Oncol. 005;4(6): Lo Muzio L, Santarelli A, Caltabiano R, Rubini C, Pieramici T, Trevisiol L, Carinci F, Leonardi R, De Lillo A, Lanzafame S, Bufo P, Piattelli A. p63 overexpression associates with poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma. Hum Pathol. 005;36(): Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer SP, Cassisi NJ, Million RR. An analysis of factors influencing the outcome of postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the oral cavity. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 997;39(): Lydiatt DD, Robbins KT, Byers RM, Wolf PF. Treatment of stage I and II oral tongue cancer. Head Neck. 993;5(4): Hinerman RW, Mendenhall WM, Morris CG, Amdur RJ, Werning JW, Villaret DB. Postoperative irradiation for squamous cell carcinoma of the oral cavity: 35-year experience. Head Neck. 004;6(): Vikram B. Importance of the time interval between surgery and postoperative radiation therapy in the combined management of head & neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 979;5(0): Brandwein-Gensler M, Teixeira MS, Lewis CM, Lee B, Rolnitzky L, Hille JJ, Genden E, Urken ML, Wang BY. Oral squamous cell carcinoma: histologic risk assessment, but not margin status, is strongly predictive of local disease-free and overall survival. Am J Surg Pathol. 005;9(): Kowalski LP, Medina JE. Nodal metastases: predictive factors. Otolaryngol Clin North Am. 998;3(4): Sparano A, Weinstein G, Chalian A, Yodul M, Weber R. Multivariate predictors of occult neck metastasis in early oral tongue cancer. Otolaryngol Head Neck Surg. 004;3(4): Woolgar JA, Scott J. Prediction of cervical lymph node metastasis in squamous cell carcinoma of the tongue/floor of mouth. Head Neck. 995;7(6): Martínez-Gimeno C, Rodríguez EM, Vila CN, Varela CL. Squamous cell carcinoma of the oral cavity: a clinicopathologic scoring system for evaluating risk of cervical lymph node metastasis. Laryngoscope. 995;05(7 Pt ): González-García R, Naval-Gías L, Sastre-Pérez J, Rodríguez- Campo FJ, Muñoz-Guerra MF, Usandizaga JL, Díaz-González FJ. Contralateral lymph neck node metastasis of primary squamous cell carcinoma of the tongue: a retrospective analytic study of 03 patients. Int J Oral Maxillofac Surg. 007;36(6): Hosal AS, Unal OF, Ayhan A. Possible prognostic value of histopathologic parameters in patients with carcinoma of the oral tongue. Eur Arch Otorhinolaryngol. 998;55(4):6-9. nd 5. Dawson B, Trapp R. Basic and clinical biostatistics, ed. Norwalk: Lange; van Es RJ, van Nieuw Amerongen N, Slootweg PJ, Egyedi P. Resection margin as a predictor of recurrence at the primary site for T and T oral cancers. Evaluation of histopathologic variables. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 996;(5):