Artigo Original. Elaine Stabenow 2. Raquel Ajub Moysés 3. Cristina Paraventi 4. Fábio L. de Menezes Montenegro 5. Marcos Roberto Tavares 5

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1 Artigo Original Metástase linfática cervical no carcinoma espinocelular de vias aerodigestivas superiores: análise crítica de fatores preditivos, pelo modelo de regressão logística Lymph node metastasis from squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract: individual risk prediction by logistic regression model 1 Elaine Stabenow 2 Raquel Ajub Moysés 3 Cristina Paraventi 4 Fábio L. de Menezes Montenegro Marcos Roberto Tavares Vergilius J. Furtado de Araújo Filho Cláudio Roberto Cernea Lenine Garcia Brandão 6 Alberto R Ferraz 4 Pedro Michaluart Júnior RESUMO ABSTRACT Introdução: a dissecção cervical no carcinoma espinocelular (CEC) de vias aerodigestivas superiores (VADS) é preconizada com base no risco epidemiológico de metástase linfática. A indicação do esvaziamento eletivo, porém, ainda é controversa. Determinar o risco individual de metástase auxilia na escolha do tratamento mais adequado. Objetivo: verificar a possibilidade de calcular o risco individual de metástase segundo os resultados da comparação de características clínicas e anátomo-patológicas entre os doentes com e sem metástase linfática cervical do CEC de VADS. Pacientes e Método: estudo retrospectivo longitudinal de caso-controle de 209 operados no período de agosto de 2002 a janeiro de 2007, distribuídos em dois grupos: 128 casos com e 81 sem metástase (estes seguidos por mais de 12 meses). Variáveis passíveis de serem preditivas do risco de metástase linfática foram comparadas entre os grupos e analisadas pelo modelo de regressão logística. Resultados: No grupo com metástase, o CEC apresentou maior freqüência de invasão sangüínea, linfática, perineural, margem comprometida e infiltrado inflamatório escasso. Maior diâmetro e grau de diferenciação foram variáveis independentes preditivas do risco (razão de chances) de desenvolver metástase linfática respectivamente de: 4,8 vezes para o CEC moderadamente diferenciado; e 1, vezes para cada centímetro de aumento no diâmetro do carcinoma primário. Maior espessura e invasão sangüínea foram co-variáveis dependentes. O cálculo do risco individual revelou que tanto para o CEC T1/T2 de língua oral e soalho, bem diferenciado e com espessura a partir de 1cm, assim como para o CEC de laringe (não glótico) com diâmetro acima de 1,3cm, o risco de metástase foi maior de 20%, para esta casuística. Conclusão: O grau de diferenciação e o maior diâmetro do CEC de VADS foram variáveis independentes preditivas da ocorrência de metástase linfática cervical. O risco individual de metástase pôde ser calculado em função dessas características, segundo o modelo logístico. Introduction: the elective neck dissection is indicated for head and neck squamous cell carcinoma (SCC) with metastasis risk higher than 20% in epidemiological investigations, but it remains controversial in some situations. To determine the individual risk to develop node metastasis would allow the surgeons to offer a more adequate treatment case by case. Objective: to verify if it is possible to obtain an individual risk prediction model based on clinical and pathological features presented by patients with SCC of the upper aerodigestive tract. Patients and methods: retrospective longitudinal case-control study of 209 patients treated from August 2002 to January 2007, divided into two groups: 128 cases with and 81 without node metastasis followed up more than 12 months. The clinical and pathological characteristics of the primary tumor were compared between the groups and analyzed by the logistic regression model. Results: Diameter and histological grade were independent predictive variables of node metastasis risk (odds ratio = 4.8 for moderately, compared to well differentiated carcinoma; 1. per centimeter of primary carcinoma diameter). Thickness and vascular invasion were covariates related to them. The logistic prediction model revealed that the risk of node metastasis was higher than 20% for T1/T2 well differentiated SCC of the oral tongue and floor of mouth with thickness larger than 1.0cm. Laryngeal SCC (except glottic) with diameter smaller than 1.3cm presented less than 20% of risk. Conclusion: histological grade and diameter of the upper aerodigestive tract SCC were independent predictive variables of the neck node metastasis. The individual risk could be calculated in function of these factors by the logistic regression model. Key words: Squamous cell carcinoma. Cervical node metastases. Prediction models. Descritores: Carcinoma de células escamosas. Metástase neoplásica. Modelos de predição. 1) Doutor em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 2) Doutorando em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 3) Fonoaudióloga, pesquisadora do LIM 28, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 4) Doutor em Clínica Cirúrgica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; Médico do LIM 28 e Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. ) Professor Livre Docente, Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 6) Professor Titular da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Instituição: Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), LIM 28. Correspondência: Elaine Stabenow, Rua Teodoro Sampaio, 342 apto São Paulo SP. elainestabenow@hotmail.com Recebido em: 30/08/2007; aceito para publicação em: 11/10/2007; publicado on line em: 10/11/ Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 36, nº 4, p , outubro / novembro / dezembro 2007

2 INTRODUÇÃO O câncer de cabeça e pescoço representa 3% de todos os tipos de neoplasias malignas e o carcinoma espinocelular (CEC) corresponde em 90% dos casos que acometem essa região. A incidência de metástase linfática do CEC de vias aerodigestivas superiores (VADS) depende do sítio primário e estádio T do 1-4 carcinoma e varia de 1 a 8%. Características histológicas do CEC primário já foram relacionadas à ocorrência de metástase linfática, como o grau de diferenciação histológica, espessura, margens comprometidas, invasão vascular e perineural. Fatores clínicos são de 3-7 pouca utilidade para a detecção de metástase oculta. A conduta tradicional para o tratamento do CEC de cabeça e pescoço fundamenta-se em estudos de risco epidemiológico. Porém, a indicação do esvaziamento para os casos sem evidência clínica de acometimento linfático cervical, permane- 6-8 ce controversa. É preconizado esvaziamento eletivo para todos os carcinomas com risco epidemiológico de metástase estimado em 20% ou mais. Segundo esse conceito e considerando que não se conhece o risco individual de desenvolvimento de metástase linfática para cada binômio doente-carcinoma, a maioria dos centros preconiza a dissecção cervical eletiva para todos os portadores de CEC T2, T3 e T4 de cavidade oral, T3 e T4 de lábio e região glótica. Para as outras sub-regiões da laringe, para orofaringe e hipofaringe, sofrem esvaziamento linfático todos os doentes, mesmo os classificados clinicamente como 7,9 N0. Para o CEC T1 de língua oral, a conduta é controversa. Alguns autores preconizam o esvaziamento eletivo para todos 4,7,10 os acometidos de CEC desse órgão. Pela necessidade de conhecer o estadiamento linfático cervical, corre-se o risco, na ausência de indícios clínicos, de submeter a esvaziamento quem talvez não fosse desenvolver metástase. Em nosso meio, o estudo de 40 casos de CEC N0 de cavidade oral submetidos ao esvaziamento eletivo mostrou 11 apenas 14,7% de metástase oculta em linfonodos cervicais. Por outro lado, visto que a recidiva cervical associa-se a alta mortalidade, corre-se um risco ainda maior para aqueles em que o esvaziamento eletivo não é recomendado: o de não esvaziar quem deveria ter sido. Com o avanço dos recursos de diagnóstico por imagem, é possível, ainda no pré-operatório, mensurar de forma precisa as dimensões do CEC primário. A tomografia computadorizada com reconstrução tridimensional permite calcular o volume da neoplasia e a ultra-sonografia transoral ou ressonância magnética têm sido usadas para medir a espessura do CEC de 12,13 língua. A identificação do fenótipo mais agressivo de determinado carcinoma, ainda em fases iniciais de sua progressão tumoral, aumenta a possibilidade de cura, com baixa morbidade. Pela biópsia incisional, podem ser avaliados características histológicas, expressão de marcadores e o perfil genético das 2 neoplasias. Em conjunto com estudos de biologia molecular, modelos matemáticos têm sido aplicados para estabelecer o prognósti- 14,1 co de processos patológicos. Dentre eles, os mais difundidos na área médica são os modelos de predição de eventos 16 como a regressão logística e a rede neural artificial. Um 17 exemplo é o Euroscore, que permite o cálculo do risco individual de apresentar complicações após cirurgia cardiovascular. Quanto maior o número de variáveis preditivas aplicadas no modelo de regressão, maior o poder de predição do risco. Identificar quais variáveis associadas ao CEC de cabeça e pescoço com fenótipo mais agressivo, que podem ser mensuradas no pré-operatório, permitiria predizer o risco individual de desenvolver metástase linfática cervical. O cálculo do risco, em porcentagem, para cada doente, tem aplicação prática direta: indicar ou não o esvaziamento eletivo para casos clinicamente N0. A presente investigação foi idealizada no intuito de identificar características que possam auxiliar na determinação do risco individual de desenvolver metástase linfática cervical em portadores de CEC de VADS, além de sugerir fatores a serem explorados em estudos de biologia molecular, que poderão contribuir com o cálculo do risco pelos modelos de predição. Dessa forma, o objetivo dessa pesquisa foi demonstrar se há diferença de características clínicas e anátomo-patológicas entre os doentes com e sem metástase linfática cervical do CEC de VADS e se é possível calcular o risco individual da ocorrência de metástase no CEC, segundo o modelo de regressão logística, em função dessas características. CASUÍSTICA E MÉTODO Após aprovação pela Comissão de Ética em Pesquisa, foi realizado estudo retrospectivo longitudinal, de caso-controle não pareado, de 374 doentes consecutivos, seguidos e tratados por CEC da região da cabeça e pescoço em uma mesma instituição especializada, no período de agosto de 2002 a janeiro de Os indivíduos foram distribuídos em dois grupos, segundo os critérios de inclusão: grupo caso: diagnóstico histo ou citológico de metástase linfática cervical de CEC de cabeça e pescoço, no início do tratamento ou durante o seguimento; e grupo controle: ausência de doença metastática (pn0 ou N0) após período de seguimento maior que 12 meses. Variáveis independentes, clínicas e anátomo-patológicas, passíveis de serem preditivas do risco individual de metástase linfática cervical foram comparadas entre os grupos caso e controle, às análises uni e multivariada. Critérios de exclusão Foram excluídos os acometidos por CEC das seguintes regiões: pele da face e pescoço, órbita, seio maxilar, cavidade nasal e glândula parótida (3 doentes). Também se excluíram os tratados previamente do CEC primário ou outra neoplasia, por cirurgia, quimioterapia ou radioterapia e aqueles submetidos apenas ao esvaziamento cervical, sem exérese do carcinoma primário. Outro critério de exclusão foi a ausência de informação quanto ao estádio pt da neoplasia (T0 ou Tx), o que resultou em 82 exclusões. Os critérios de exclusão específicos para grupo controle foram: ocorrência de metástase hematogênica (três casos) durante o seguimento ou recidiva sem registro do local acometido (quatro doentes); N0 não esvaziados, de forma eletiva, que fizeram quimioterapia ou radioterapia pós-operatória (dois doentes). Tempo de seguimento inferior a 12 meses ocorreu em 39 doentes do grupo controle: 28 perdidos e 11 óbitos (quatro óbitos pelo CEC e sete por outras causas não relacionadas). DESCRIÇÃO DA CASUÍSTICA A casuística é composta por 209 doentes seguidos em ambulatório especializado, dos quais 8% são do gênero masculino, com proporção de homens para mulheres de 6:1 e média de idade de 8±11 anos (2 a 83). Quanto à etnia, 82% da casuística declarou-se de origem caucasóide, 7% negra, 7% mestiça, 2% oriental e 2% de origem indígena. A média do tempo de seguimento da casuística foi de 22,9±14, meses (0,1 a 4,2), maior no grupo controle (30,8±11,9 meses) teste-t de Student, p=0,0001. O grupo controle foi inicialmente composto por 11 doentes pn0 e 21 que não foram submetidos ao esvaziamento cervical (N0). As exclusões descritas anteriormente e o desenvolvimento de metástase linfática ao longo do seguimento, que obrigou a migração de sete doentes para o grupo caso (cinco pn0 e dois N0), resultou em um grupo controle de 81 doentes. O grupo caso constituiu-se de 128 indivíduos, dos quais 98% (126/128) 203

3 já haviam apresentado metástase linfática aos 12 meses de seguimento. As freqüências das regiões acometidas pelo carcinoma primário foram: cavidade oral 3% (111/209), orofaringe 8% (17/209), laringe 30% (63/209) e hipofaringe 9% (18/209). As sub-regiões acometidas na cavidade oral foram a língua oral e soalho de boca em 91 indivíduos, mucosa jugal, rebordo alveolar e trígono retromolar em nove, lábio em oito e palato duro em três doentes. Na orofaringe, as sub-regiões foram a loja amigdaliana em três doentes, base da língua em oito e palato mole em quatro (dois não mencionados). Os carcinomas da laringe foram glóticos em 12 indivíduos, transglóticos em 33 e supraglóticos em 1 (três não descritos). Na hipofaringe, o recesso piriforme esteve acometido em 14 doentes e as demais sub-regiões em quatro. Todos os doentes foram tratados por cirurgia para exérese do CEC primário. Coleta de dados clínicos Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido, que foi previamente preenchido no pré-operatório imediato, no pósoperatório e durante o seguimento, por profissional habilitado. Os seguintes dados foram incluídos no estudo: identificação, idade, gênero, origem étnica, localização do carcinoma e seu estadiamento, data e tipo de tratamento, bem como os antecedentes de terapia oncológica prévia. Os doentes foram classificados em não tabagistas, extabagistas (que pararam de fumar há mais de 10 anos), tabagistas que cessaram o hábito há menos de 10 anos e os que ainda fumam. A mesma classificação foi adotada para o etilismo. Além disso, foram calculadas a intensidade do tabagismo, em número de anos fumando um maço por dia (anos/maço), intensidade do etilismo em anos de consumo de 200mL de álcool puro por dia (anos/200ml) e o índice de massa corpórea. Os dados de seguimento considerados no estudo foram a data da última consulta e se o doente estava livre de doença, com persistência ou recidiva (reaparecimento da doença após seis meses do tratamento inicial). Para os casos de recidiva, foram avaliadas a data do diagnóstico e a região acometida: no local da lesão primária, metástase linfática cervical ou por via hematogênica e, nesse caso, qual o órgão acometido. Para os que morreram, as informações consideradas foram a data e a causa do óbito, classificada como relacionada ou não ao CEC cérvico-facial. Coleta de dados anátomo-patológicos Foi utilizado protocolo da instituição, pré-estabelecido, preenchido após o tratamento cirúrgico. Foram consideradas no estudo as características histológicas do carcinoma primário: o grau de diferenciação, classificado como bem diferenciado, moderadamente e pouco diferenciado; presença de invasão sangüínea, perineural e linfática; presença de infiltrado inflamatório peritumoral, classificado como escasso, moderado e intenso. Também foram analisados: a forma de crescimento do CEC primário, se endo ou exofítico; o seu maior diâmetro e espessura; a presença de critérios para classificar o carcinoma como T4; e a ocorrência de margem comprometida na primeira ressecção cirúrgica. 16,18 Análise estatística Após a organização dos dados, com auxílio do programa Excell (Microsoft Corporation, Califórnia, USA), os testes estatísticos foram realizados pelo emprego do programa SPSS versão 10.0 (SPSS Inc; Ilinois, USA). Os valores de cada variável contínua de distribuição paramétrica foram organizados e descritos através da média e desviopadrão e intervalo de confiança à 9% e para as não paramétricas a mediana e amplitude inter-quartis 2 e 7. Para as categorizadas, utilizaram-se freqüências absolutas e relativas, expressas em porcentagem. A comparação entre as médias de duas populações amostrais foi feita pelo teste-t de Student e entre as médias de três ou mais populações pela análise de variância (ANOVA) com teste auxiliar de Bonferroni. Para as populações não paramétricas, a comparação de duas medianas foi feita pelo teste de Mann- Whitney. Comparações da freqüência de um fenômeno entre grupos de variáveis categorizadas foram realizadas com aplicação do teste exato de Fisher e teste do qui-quadrado de Pearson. A correlação entre variáveis contínuas foi verificada pelo teste de correlação de Pearson. A sobrevivência global foi calculada pelo método de Kaplan-Meier e a comparação entre grupos pelo teste de Breslow. Para o cálculo do risco da ocorrência de metástase linfática cervical, foi computada a razão de chances e seu intervalo de confiança, à análise univariada. Para a análise multivariada, aplicou-se o modelo de regressão logística binária em degraus (forward stepwise), com codificação das variáveis categorizadas consideradas na equação. Os resultados dessa análise foram utilizados para confeccionar equação para o cálculo do risco individual da ocorrência de metástase, em função das variáveis que à análise univariada foram significantes (p=0,01). Para todos os testes empregados, adotou-se o valor de significância de? menor ou igual a % (p=0,0) e de? menor ou igual a 20%. RESULTADOS Os resultados estão apresentados em três etapas: inicialmente foram descritas as características anátomo-patológicas da casuística, em seguida a comparação de todas as características entre os grupos caso e controle e, na terceira etapa, estão apresentados os resultados da análise pelo modelo de regressão logística para o cálculo do risco individual de metástase linfática cervical. Características anátomo-patológicas A distribuição segundo a classificação T dos carcinomas primários foi de: 1% classificados com T1, 28% como T2, 33% como T3 e 41% classificados como T4. A distribuição do acometimento linfático cervical em categorias revelou: 20% de carcinomas N1, 1% de N2a, 29% de N2b, 29% de N2c, e 16% de carcinomas N3. Em sete casos não havia essa informação. Quanto à disseminação hematogênica, ao início do tratamento, todos os doentes foram classificados como M0. Durante o seguimento, 11 doentes, 8,% do grupo caso desenvolveram metástase hematogênica. O maior diâmetro do carcinoma primário possui distribuição paramétrica e sua média foi de 3,6±1,9 cm (0,2 a 13). A espessura, não paramétrica, variou de 0,1 a 7,cm, com mediana de 1, e intervalo inter-quartis de 1,0 a 2,2. Comparação entre os grupos de doentes com e sem metástase linfática cervical A freqüência das regiões acometidas pelo carcinoma primário em cada grupo é apresentada na tabela 1. Não houve diferença estatisticamente significante quanto à origem étnica (teste do quiquadrado de Pearson, p=0,801). Também não houve diferença do número de não tabagistas, extabagistas ou aqueles que ainda fumam (teste do qui-quadrado de Pearson, p=0,414). Houve maior freqüência de não etilistas no grupo sem metástase linfática (22% contra 10%), de maneira não significante (teste do qui-quadrado de Pearson, p=0,068). O resultado da comparação das demais características clínicas entre os grupos caso e controle está apresentado na tabela 2. A freqüência dos graus de diferenciação histológica, do CEC 204

4 primário, em cada grupo, está apresentada na tabela 3. A freqüência dos graus de diferenciação histológica, do CEC primário, em cada grupo, está apresentada na tabela 4. As variáveis com diferença estatisticamente significante à análise univariada, entre os grupos com e sem metástase linfática, foram testadas como variáveis preditivas da ocorrência de metástase linfática à análise multivariada por regressão logística. A análise foi controlada pelas seguintes variáveis: região acometida e realização de radioterapia ou quimioterapia complementar. Figura 2 Comparação da média e seu intervalo de confiança 9%, do maior diâmetro (cm) do CEC primário de vias aero-digestivas superiores entre os grupos com e sem metástase. (*teste-t de Student, p=0,0001). A comparação da freqüência das características anátomopatológicas (figura 1), bem como sua razão de chances para a ocorrência de metástase linfática, comparação da média do maior diâmetro (figura 2) e mediana da espessura (figura 3) do CEC primário entre os grupos estão apresentadas na tabela. A sobrevivência global do grupo de doentes sem metástase linfática foi de 88±% em 0 meses de seguimento. Para o grupo com metástase a sobrevivência foi de 0±% em 0 meses (Breslow=37, p=0,0001) figura 4. Análise multivariada pelo modelo de regressão logística 20

5 Obteve-se que o maior diâmetro do carcinoma e o grau de diferenciação são fatores preditivos do risco de metástase linfática cervical do CEC de VADS. A razão de chances para ocorrência de metástase linfática é de 1, para cada centímetro do maior diâmetro do carcinoma. A razão de chances para a ocorrência de metástase é de 4,8 para o CEC moderadamente diferenciado em relação ao bem diferenciado (tabela 6). DISCUSSÃO Nessa mesma análise, verificou-se que o carcinoma de hipofaringe, comparado às outras regiões, associa-se ao maior risco de metástase linfática, porém, de maneira dependente do grau de diferenciação (regressão logística, p=0,026). A hipofaringe apresentou proporcionalmente maior freqüência de carcinoma pouco diferenciado do que as outras regiões à análise univariada (teste do qui-quadrado de Pearson, p=0,0001). A espessura do carcinoma primário foi fator associado à ocorrência de metástase, contudo, dependente do maior diâmetro (regressão logística, p=0,009). Maior diâmetro e espessura correlacionam-se entre si (Coeficiente de correlação de Pearson= 0,613, p=0,0001). Invasão sangüínea associou-se à ocorrência de metástase, também dependente do maior diâmetro do carcinoma (regressão logística, p=0,048). Pelo modelo de regressão logística, puderam-se obter equações matemáticas para o cálculo do risco individual de desenvolver metástase, em função apenas dessas variáveis preditivas, para o CEC T1 e T2 de língua oral e soalho de boca e para o CEC de laringe (excluídos os estritamente glóticos). Estão apresentadas a seguir, curvas representativas de equações de risco específicas para os subgrupos da casuística, a fim de fazer uma análise crítica do risco de metástase e das variáveis preditivas encontradas. A figura mostra o gráfico da equação para cálculo do risco de metástase linfática do CEC T1 e T2 de língua oral e soalho de boca, em função do grau de diferenciação e espessura. A Figura 6 mostra o gráfico da equação para cálculo do risco metástase do CEC de laringe em função do maior diâmetro. Para o CEC de laringe (excluídos os estritamente glóticos) o risco individual de metástase linfática é independente do grau de diferenciação e da espessura. Com intuito de contribuir com o diagnóstico e tratamento do 7 acometimento linfático cervical do CEC de VADS, foi escolhido o desenho de estudo de caso-controle, longitudinal, que permite não apenas estimar um risco relativo aproximado de metástase (pela determinação da razão de chances), como possibilita o cálculo do risco individual, em porcentagem, pelo emprego de 14,16 modelos matemáticos de predição de risco. Partiu-se, inicialmente, de uma coorte de doentes tratados, cujos dados tinham sido coletados de forma prospectiva pelo preenchimento do protocolo de pesquisa da instituição. Em seguida, foi feita a distribuição dos doentes, segundo critérios de inclusão, a fim de que fosse formado um grupo de casos com doença metastática confirmada. Para identificar as características do CEC primário associadas ao fenômeno metastático, compararam-se os carcinomas do grupo caso com aqueles de um grupo controle constituído por doentes que seguramente não apresentaram metástase. Esse grupo foi seguido (média por 2, anos) com intuito de minimizar o possível viés de classificação pela ocorrência de metástase oculta. Não há consenso quanto ao seguimento mínimo necessário, mas é provável que o tempo adotado tenha sido adequado, uma vez que 98% do grupo caso apresentaram o fenômeno antes dos 12 meses de seguimento. Nos doentes que recidivaram após esse período, provavelmente o diagnóstico foi tardio, ou seja, houve demora pela procura do serviço médico, o que pode ter retardado o registro da data real da manifestação clínica da recidiva. Ainda que o seguimento não fosse suficiente, 11 doentes foram estagiados como pn0 pela realização do esvaziamento eletivo no tratamento inicial e houve baixa freqüência de recidiva em linfonodos cervicais no grupo inicialmente pn0 (4%). Também se tomou o cuidado de excluir aqueles que fizeram radioterapia ou quimioterapia sem a realização do esvaziamento cervical, pois não é possível saber se não houve manifestação clínica de metástase pelo tratamento adjuvante ou se o carcinoma não possuía essa capacidade. Não foram considerados os carcinomas de regiões com padrão 206

6 7 de drenagem linfática heterogêneo, como o CEC da pele. Aqueles que receberam tratamento oncológica prévio, clínico ou cirúrgico, foram excluídos uma vez que o objetivo foi avaliar as características histológicas do carcinoma primário: nos casos em que houve mais de uma cirurgia, há prejuízo da avaliação da real dimensão do CEC; a radioterapia e quimioterapia, além de interferir na resposta imunológica, retarda o diagnóstico de eventual metástase cervical, além de provavelmente alterar as características do tumor primário (seleção de 2 subclones celulares). É importante frisar que os resultados descritivos dessa casuística não têm valor epidemiológico. No entanto, é interessante notar que a proporção de sítios primários, de homens e mulheres e a média da idade são semelhantes àquelas relatadas na literatura, o que sugere que a casuística é 7 representativa da população acometida pelo CEC de CCP. Por outro lado, o número reduzido de doentes no grupo com metástase de CEC de lábio e glote não permite conclusões seguras a respeito desses sítios. No grupo caso, houve tendência ao predomínio de homens, que bebem em maior quantidade. É conhecida a maior incidência de CEC em homens e estes, em geral, apresentam doença mais agressiva. Todavia, as características clínicas estudadas não auxiliaram na identificação dos doentes com risco de acometimento cervical, conforme achados anterio- 7,8 res. A sobrevivência global inferior, observada no grupo com CEC metastático, atesta a importância do pronto diagnóstico e tratamento desses doentes. Além disso, reforça a necessidade de estudos que almejam chegar cada vez mais perto do tratamento individualizado. As características anátomo-patológicas relacionadas à invasão local pelo tumor primário foram mais freqüentes no 3,19 grupo caso, conforme relatado na literatura. A capacidade de invasão é uma característica adquirida pelas células malignas, indispensável para o processo metastático. Isso torna imperativo o desenvolvimento de linhas de pesquisa para melhor compreender e quantificar, de forma objetiva, esse fenômeno e não simplesmente apenas considerá-lo como presente ou ausente. A ocorrência de invasão sangüínea foi sete vezes maior no grupo de carcinoma metastático, que têm 9, vezes mais chance de formar êmbolos de células neoplásicas em relação ao CEC que não apresente essa característica, dado este 7,9 compatível com outros relatos. Tal achado sugere que a quantificação do grau de angiogênese, como o cálculo da densidade de microvasos neoformados no carcinoma primário, pelo emprego de marcadores como o CD34, pode auxiliar na determinação do risco de cada CEC de desenvolver metásta- 1 se. Da mesma forma, é possível a quantificação objetiva do grau de linfangiogênese pelo uso de marcadores como Lyve-1, VEGFc, o que seria interessante uma vez que a razão de chances para metástase, calculada para o CEC com invasão linfática foi de 7,3. A quantificação de tais fenômenos ligados à oncogênese e à progressão tumoral como variáveis contínuas e não sua classificação em categorias, contribuiria com o aumento do 16 poder do cálculo do risco. Uma vez que houve diferença da freqüência dessas variáveis entre os grupos, foi aplicado o modelo de regressão logística a fim de identificar quais delas são variáveis independentes preditivas do risco de metástase. Foi considerada na análise a realização de tratamento radioterápico adjuvante, uma vez que pode ter diminuído a manifestação clínica de metástase nos casos do grupo controle. É importante ressaltar que o diâmetro foi considerado no modelo em sua forma contínua e não estratificado segundo a classificação T, pois essa é uma classificação baseada em estudos epidemiológicos, com 2,1 objetivo de prever o risco de óbito (sobrevivência global).o grau de diferenciação histológica e o maior diâmetro do tumor foram fatores independentes, na presente casuística, preditivos do risco de metástase linfática cervical.o maior diâmetro é o produto da proliferação descontrolada, que pode ser quantificada pelo emprego de marcadores como o Ki-67. Assim, a alta taxa de proliferação celular em um carcinoma, ainda quando pequeno, poderia sugerir maior risco de disseminação linfática. Mesmo a diferenciação histológica, ao invés de ser expressa em três ou quatro classes de diferenciação, poderia ser expressa em função da quantificação de características específicas de cada célula neoplásica. Provavelmente exista uma gama de características subcelulares passíveis de mensuração entre uma categoria e outra. A presença de invasão sangüínea e a espessura do CEC são fatores dependentes do maior diâmetro. Esses achados corroboram os modelos de oncogênese e progressão tumoral: com o aumento do volume da massa de células malignas, aumenta sua probabilidade de invasão. A fim de fazer análise crítica de cada uma das variáveis nos sítios mais relevantes e mais freqüentes da casuística, foi calculado o risco individual apenas para as variáveis: grau de diferenciação; e maior diâmetro do carcinoma primário nessas regiões, ainda pela aplicação do modelo de regressão logística. Foram obtidas curvas de risco, em porcentagem, para cada grau de diferenciação, em função de uma escala crescente do maior diâmetro, ou seja, cada milímetro a mais dessa medida, corresponde a um risco calculado, também representado em escala crescente (figura ). É importante frisar que a baixa representatividade na presente casuística de algumas características como o carcinoma pouco diferenciado, sítios primários como lábio, orofaringe, região glótica e hipofaringe não permitiu a confecção de gráficos de risco para essas regiões. A figura mostra o risco para metástase linfática de CEC precoces (T1 e T2) de língua oral e soalho de boca, em função do grau de diferenciação e espessura. Assim, como o diâmetro foi definido (menor ou igual a 4cm), a espessura pode ser avaliada, dado que foi co-variável associada ao risco de metástase, dependente do maior diâmetro. Observou-se que esses carcinomas, quando bem diferenciados e com espessura a partir de 1cm, têm risco de metástase linfática acima de 20%. Já os moderadamente diferenciados, a partir de 1mm de espessura já possuem risco de metástase acima de 20%. Não houve nessas sub-regiões, em estádio precoce, CEC pouco diferenciado. Esse resultado tem grande importância clínica, pois sugere que para o CEC bem diferenciado menor de 1cm de espessura não é necessário o esvaziamento cervical eletivo, o que não ocorre com aqueles de menor grau de diferenciação. A aplicação prática deste resultado é que, ainda no préoperatório, a espessura pode ser mensurada por exames de imagem e o grau de diferenciação pode ser determinado pela biópsia incisional. A coleta de tecido neoplásico deve ser feita de forma criteriosa, uma vez que o grau de diferenciação pode variar nas diferentes porções do carcinoma primário. Outro aspecto é que a espessura mensurada após a inclusão em parafina é geralmente menor que a observada nos exames de imagem. Com isso, o risco calculado em função da espessura no espécime anatômico deve ser validado em estudos onde essa variável seja mensurada in vivo. Em estudo do CEC de cavidade oral, encontrou-se que aqueles com espessuras de 2mm ou mais (sem considerar o grau 20 histológico) beneficiam-se do esvaziamento eletivo. Em outros 8,13,19,21 relatos, essa medida oscila entre 3 e mm. Não há, na literatura consultada, pesquisas que considerem ao mesmo tempo espessura para cada grau de diferenciação histológica. Além disso, estudos que calculam o risco, não o fazem de forma 22,23 individual, mas categorizada ou com níveis de corte. Uma vez determinado o alto risco, indica-se o esvaziamento e, caso haja acometimento linfático, pode ser indicada a radioterapia complementar, que não seria realizada até que houvesse 7 manifestação clínica, com piora do prognóstico. 207

7 Quanto ao CEC de laringe, excluindo-se os estritamente glóticos, carcinomas menores de 1,3cm têm risco individual -7 inferior a 20% (figura 6). Talvez casuísticas maiores permitirão concluir que para alguns desses micro carcinomas de laringe não seja necessário o esvaziamento eletivo atualmente preconizado. Os resultados permitem apenas concluir que o grau de diferenciação histológica é de extrema importância e deve ser levado em conta para apreciação do risco de metástase linfática cervical. Não é possível, com esses dados, estabelecer cortes para nortear condutas, mas eles encorajam fortemente o seguimento de uma coorte com número maior de casos representativos, que poderá estabelecer uma equação para o cálculo individual do risco de metástase linfática a ser aplicada na prática clínica, para cada sítio primário. O valor preditivo do modelo logístico aumenta com o aumento da população estudada, com maior tempo de seguimento e 16 com o número e qualidade das variáveis consideradas. No CEC de VADS, são conhecidos fatores associados com a presença de metástase, mas características protetoras capazes de diminuir o risco de acometimento linfático têm sido pouco investigadas, conforme mostrado por estudo em nosso 24 meio. Um exemplo é o infiltrado inflamatório peritumoral que, quando presente em grande intensidade, parece promover efeito protetor. No presente estudo, houve apenas 13 casos de infiltrado intenso, porém, com predomínio estatisticamente significante no grupo com metástase (tabela ). Outro dado a ser levado em conta é que, durante a coleta dos dados, verificou-se que, em 68 carcinomas, não havia sido avaliado o grau de infiltrado inflamatório e 60% desses pertenciam ao grupo caso. É provável que, com o aumento do número de doentes com essa característica, tal fator possa contribuir com o cálculo do risco de metástase no modelo de predição. Uma das perspectivas dentro da linha de pesquisa é padronizar a quantificação da intensidade do infiltrado inflamatório peritumoral, pelo método digital de análise de imagem. Embora a avaliação do infiltrado seja feita segundo as normas atuais da patologia, é feita de maneira qualitativa e subjetiva. Algumas outras aplicações possíveis da predição do risco individual de metástase seriam: permitir intensificar o tratamento das cadeias linfáticas nos protocolos de preservação de órgãos para carcinomas com alto risco de disseminação linfática, determinar o nível cervical com alto risco de acometimento e, assim, auxiliar na escolha da extensão do esvaziamento cervical. A realização de investigações de biologia celular e molecular, na busca de fatores protetores contra a disseminação linfática, tanto do hospedeiro como da neoplasia, poderá permitir no futuro identificar os eventuais doentes de CEC de VADS que não possuem risco de desenvolver metástase linfática cervical, para os quais o esvaziamento cervical eletivo poderá um dia ser dispensado com segurança. CONCLUSÃO O grau de diferenciação e o maior diâmetro do CEC de VADS foram variáveis independentes preditivas da ocorrência de metástase linfática cervical. A espessura e a presença de invasão sangüínea são dependentes das anteriores. O risco individual de metástase pôde ser calculado em função dessas características, segundo o modelo logístico. Por fim, os resultados encontrados sugerem que os estudos futuros não se limitem apenas a determinar o risco epidemiológico, mas também busquem predizer o risco individual a fim de que o tratamento seja personalizado. AGRADECIMENTOS Agradecemos a Sra. Cirene Silva e Sra. Olinda Ramos, funcionárias do LIM 28 da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HC-FMUSP, pelo auxílio na inclusão dos doentes e obtenção dos dados clínicos. REFERÊNCIAS 1. Ministério da Saúde. Brasil. Atlas de mortalidade por câncer no Brasil. Instituto Nacional do Câncer INCA. Rio de Janeiro: INCA; Califano JA, Sidransky D. Basic science of head and neck cancer. In: Harrison LB, Sessions RB, Hong Wk. Head and neck cancer. A multidisciplinary Aproach. Philadelphia: Lippincott-Raven; pp Kowalski LP, Medina JE. Nodal metastases: predictive factors. Otolaryngol Clin North Am. 1998;31(4): Shah JP. Cervical lymph node metastases--diagnostic, therapeutic, and prognostic implications. Oncology (Williston Park). 1990;4(10):61-9; discussion 72, 76.. Kowalski LP, Franco EL, de Andrade Sobrinho J. Factors influencing regional lymph node metastasis from laryngeal carcinoma. Ann Otol Rhinol Laryngol. 199;104(6): Shah JP. 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