O fígado é o maior órgão sólido do corpo humano, representando. sistema circulatório e perfundido por duplo suprimento sanguíneo (cerca de

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1 Fígado e Rim André Luiz da Fonseca Portratz Médica Nefrologista UNIFESP/EPM I. Introdução O fígado é o maior órgão sólido do corpo humano, representando cerca de 2,5-4,5% da massa corporal total 1. Estrategicamente situado no sistema circulatório e perfundido por duplo suprimento sanguíneo (cerca de 20% provenientes da artéria hepática e por outros 80% da veia porta), este órgão recebe cerca de 25% do débito cardíaco, o que lhe permite desempenhar funções essenciais à manutenção da homeostase 1,2. À semelhança dos rins, cabe mencionar que o fígado é um dos elementos-chave na manutenção do equilíbrio orgânico, principalmente no que diz respeito à sua importante capacidade de metabolização, conjugação e excreção das diversas substâncias tóxicas circulantes no organismo em sua maioria oriundas da dieta, sobretudo a amônia, proveniente do metabolismo de aminoácidos, que é convertida a ureia, a qual é menos tóxica e mais facilmente excretável 2. Além disso, entre os diversos aspectos que tornam os rins e o fígado um tripé ímpar, não se pode deixar de mencionar o papel desempenhado por este órgão na síntese de todas as proteínas séricas (garantindo a pressão coloidosmótica intravascular necessária para boa perfusão esplâncnica), na hidroxilação inicial da vitamina D (garantindo aos rins o substrato para a

2 transformação da vitamina D em sua forma ativa), no metabolismo lipídico e glicêmico (mantendo um ambiente propício para os demais órgãos e sistemas desempenharem suas funções), entre outros 2,3. Desta maneira, é possível entender que situações de disfunção hepática de caráter agudo ou crônico podem comprometer a função renal. II. O fígado e a lesão renal aguda LRA e insuficiência hepática aguda. Sabe-se que a injúria hepática aguda está relacionada ao surgimento da disfunção renal em pacientes com função renal preservada. Neste contexto, alguns estudos tem tentado demonstrar significância estatística ao comparar os diferentes mecanismos de agressão aos hepatócitos em pacientes que posteriormente desenvolveram injúria renal aguda, apontando a intoxicação por acetaminofeno como principal fator agressor, em detrimento de outros fatores, tais como a isquemia hepática, o consumo de álcool, entre outros 4,6. Todavia, ainda se questiona se é possível encarar uma possível nefrotoxicidade direta pela droga como fator confundidor; há, também, controvérsias sobre se a disfunção renal é dose-dependente ou não 4. O quadro clínico clássico das injúrias renais agudas no contexto das intoxicações por acetaminofeno gerando insuficiência hepática é a instalação de uma necrose tubular aguda oligúrica iniciada 24 a 48 horas após a intoxicação, com pico entre o sétimo e o décimo dias 4. Curiosamente, a persistência da lesão renal durante várias semanas após a resolução da lesão hepática também sugere um insulto tubular único, mas recuperável 4,5. 2

3 É tranquilizador que até mesmo pacientes que necessitam de terapia renal substitutiva (TRS) quase sempre recuperam a função renal dentro de quatro semanas após a ocorrência do fator agressor, a menos que haja outros preditores desfavoráveis a um bom desfecho 4,5. Assim, há um impacto mínimo na função renal em longo prazo em pacientes que necessitam de transplante hepático. Neste contexto, cabe mencionar que a N-acetilcisteína desempenha um papel crucial no retardo da lesão hepática, mas não parece apresentar impacto na instalação e na progressão da lesão renal LRA e insuficiência hepática crônica/ cirrose hepática. Sabemos que mais da metade dos pacientes portadores de cirrose hepática e LRA evoluem a óbito dentro de um mês após o diagnóstico da disfunção renal 7. Para exemplificar este contexto, estudos demonstram que 79% dos pacientes com encefalopatia hepática de graus III e IV apresentam também disfunção renal 7. Com isso, vê-se que a injúria renal aguda é extremamente comum na falência hepática: entre pacientes hospitalizados com cirrose hepática e ascite, cerca de 20% desenvolvem LRA 8. Convém lembrar, todavia, que a utilização da creatinina sérica para o diagnóstico de LRA pode não ser adequada para pacientes hepatopatas, uma vez que fatores confundidores tais como desnutrição, expansão do volume extracelular e aumento desproporcional da secreção tubular da creatinina em relação a sua filtração glomerular podem tornar desprovido de acurácia o diagnóstico de lesão renal aguda por meio da dosagem deste biomarcador. Neste cenário, outros biomarcadores poderiam ganhar 3

4 importância (a saber: inulina, cistatina C e NGAL); porém, a despeito disso, o fácil acesso e o baixo custo embutidos na dosagem da creatinina sérica a tornaram a ferramenta de elegibilidade para a estratificação da LRA pelo ADQI e pelo Clube Internacional de Ascite entre os pacientes cirróticos, em detrimento, por exemplo, da diurese ainda usada pela classificação de LRA de 2012 do KDIGO 9,11. Todavia, independentemente do biomarcador utilizado, é notório que a presença de disfunção renal está associada a pior prognóstico na insuficiência hepática. Recentemente, aliás, tem-se demonstrado que pequenas modificações nos níveis séricos de creatinina tem impacto na mortalidade dos pacientes criticamente enfermos 10. Os mecanismos que levam ao desenvolvimento da lesão renal nos pacientes hepatopatas, em sua maioria, estão ligados à hipoperfusão esplâncnica tão necessária para o desenvolvimento da síndrome hepatorrenal (SHR) 11, A Síndrome Hepatorrenal (SHR). A síndrome hepatorrenal, classicamente dividida em tipos I e II, pode se desenvolver entre pacientes portadores de cirrose, hepatite alcoólica grave ou, menos frequentemente, tumores metastáticos No entanto, doentes com insuficiência hepática fulminante de qualquer causa podem desenvolvê-la também. Sua incidência varia entre as diversas populações, e pacientes com hiponatremia e elevada atividade de renina plasmática apresentam maior risco de a desenvolver. O Clube Internacional de Ascite atualizou os critérios diagnósticos da síndrome em 2007, que datavam de Classicamente, todo paciente 4

5 com suspeita deste diagnóstico, para a confirmação, deve preencher todos os seguintes critérios, a saber: 1) Presença de cirrose e ascite; 2) Creatinina sérica > 1,5 mg/dl (ou 133 micromoles/l); 3) Ausência de melhora da creatinina sérica (diminuição igual ou inferior a 1,5 mg/dl) após 48 horas de retirada de diurético e expansão volêmica com albumina (dose recomendada: 1 g/kg/dia até um máximo de 100 g/dia); 4) Ausência de choque; 5) Nenhum tratamento recente com drogas nefrotóxicas; e 6) Ausência de doença renal parenquimatosa evidenciada por proteinúria (> 500 mg/dia), de microhematúria (> 50 hemácias/campo) e/ou ultrassonografia renal anormal 11. A SHR tipo I se caracteriza por uma insuficiência renal de instalação rápida, definida por uma duplicação da creatinina sérica inicial para um nível superior a 2,5 mg/dl ou 220 μmol/l em menos de duas semanas 11,12. Embora possa surgir espontaneamente, a SHR tipo I desenvolve-se frequentemente na vigência de um evento precipitante, particularmente a peritonite bacteriana espontânea, e ocorre no contexto de uma deterioração aguda da função circulatória (hipotensão arterial e ativação dos sistemas vasoconstritores endógenos), estando frequentemente associada a um rápido comprometimento da função hepática e da encefalopatia; portanto, é de se esperar que apresente um prognóstico muito reservado 15. A SHR tipo II, por outro lado, caracteriza-se por insuficiência renal moderada (creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl ou 133 μmol/l), que segue um curso estável ou lentamente progressivo. Aparece espontaneamente na maioria dos casos e normalmente está associada a ascite refratária. A sobrevida dos pacientes portadores de SHR tipo II é menor do que a dos 5

6 pacientes com ascite sem insuficiência renal, mas apresenta melhor prognóstico em relação à SHR tipo I 15,16. O tratamento ideal para a síndrome é a restauração da função hepática seja por meio de tratamento clínico, quando possível, seja por meio do transplante hepático. Na impossibilidade da recuperação da função hepática em curto prazo, a melhor conduta passa a ser instituir medidas que combatam o mecanismo de lesão causador da SHR, isto é, a vasodilatação esplâncnica 17. Neste contexto, o arsenal terapêutico se fundamenta da associação entre a administração de albumina (dose: 1g/kg no primeiro dia e g/dia nos dias subsequentes) concomitantemente a um vasoconstrictor esplâncnico, a saber: 1) Terlipressina (1-2 mg EV a cada 4-6 horas); 2) Midodrina (7,5-12,5 mg VO 3x ao dia); 3) Octreotide ( μg SC 3x ao dia); ou 4) noradrenalina (0,5-3 mg/h em infusão contínua). A duração do tratamento varia de cinco a quinze dias, e a resposta positiva ocorre em caso de queda nos valores de creatinina < 1,5 mg/dl 17,18. A despeito do tratamento instituído, se houver necessidade de TRS, a literatura ainda não é capaz de nos responder se devemos manter ou não as drogas supracitadas O escore CLIF-SOFA. No que diz respeito ao prognóstico de pacientes hepatopatas crônicos, no contexto de uma descompensação aguda da hepatopatia e consequente desenvolvimento de injúria renal, verificou-se que não havia, até recentemente, um escore capaz de predizer, com acurácia, mortalidade para estes pacientes. Em 2012, portanto, o consórcio European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure (EASL-CLIF) propôs a validação de 6

7 um escore com este objetivo. O novo escore, denominado The Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment score o CLIF-SOFA, passou a traduzir mais fidedignamente o status clínico e o prognóstico destes pacientes, e ajudou na solidificação do conceito de uma nova entidade clínica, chamada acute-on-chronic liver failure (ACLF) conceito criado pelo consórcio europeu, após análise de 1343 pacientes participantes do estudo CANONIC, para identificar doentes cirróticos com deterioração aguda da função hepática 19. O CLIF-SOFA consiste em um escore cuja escala varia entre 0 e 24, em que os pacientes recebem pontos para as seguintes variáveis: insuficiência hepática (bilirrubinas > 12 mg/dl), LRA (creatinina > 2 mg/dl ou TRS), confusão mental (encefalopatia graus III ou IV), discrasia sanguínea (INR > 2,5 e/ou plaquetas < 20000/mm 3 ), falência circulatória (necessidade de uso de vasopressores, incluindo a terlipressina) e hipóxia (PaO2/FiO2 < 200). Tais variáveis passaram a servir de substrato para classificar os pacientes como portadores de ACLF estágios zero (isto é, pacientes não- ACLF) e estágios I, II e III; também foram importantes para a consolidação não apenas do escore, mas sim da validação da ACLF como uma entidade clínica própria, diferenciando-a de uma simples cirrose descompensada 19. III. O rim e as hepatites virais Hepatite B e doença renal. Entre pacientes portadores crônicos do vírus B, a disfunção renal pode ocasionalmente estar presente. Normalmente, encontramos nestes pacientes 7

8 glomerulopatias imunomediadas (sobretudo a nefropatia membranosa, mas também outras doenças: GN membranoproliferativa, GN proliferativa mesangial, nefropatia por IgA, glomerulosclerose segmentar e focal e, menos frequentemente, poliarterite nodosa) 20,21. Nestes casos, ainda, embora haja resolução espontânea em crianças, adultos raramente atingem este desfecho espontaneamente, mas o podem atingir com o uso de terapia imunossupressora e antiviral combinada. Na nefropatia membranosa, três são os antígenos virais que podem estar envolvidos em sua patogênese: o HBsAg, o HBcAg e o HBeAg 21. O depósito de IgG pode ser ocorrer diretamente na forma de imunocomplexo, ou pode ocorrer primeiro o depósito antigênico seguido pelo depósito da imunoglobulina no espaço subepitelial do glomérulo. De todos os oito, o genótipo A parece ser o mais ligado ao desenvolvimento de glomerulopatias membranosa (NM) e membranoproliferativa (GNMP) 21. Na NM relacionada ao vírus B, aliás, há progressão para DRC terminal em 25-35% dos casos entre adultos, comparados a uma progressão inferior a 5% entre crianças 21. Na GNMP (segundo tipo mais frequente de nefrite associada ao vírus B), o antígeno envolvido na patogênese é o HBsAg complexado a uma IgG; o imunocomplexo resultante se aloja no espaço subendotelial 21. As GNMP dos tipos I e III são encontradas nos casos relacionados ao vírus B, e há relatos recentes de que uma das causas de GNMP tipo I pode ser crioglobulinemia mista; em uma série de casos, a maior parte destes pacientes (>75%) desenvolveu, após dez anos de infecção pelo vírus, quadro de crioglobulinemia mista do tipo III, o que pode ser comparável à incidência de 8

9 crioglobulinemia do tipo II majoritariamente associada a infecção pelo vírus C 21. O tratamento antiviral está indicado em todos os pacientes HBsAg positivos com evidência de doença hepática ativa (elevação de transaminases, detecção de partículas virais ou biópsia hepática). O arsenal terapêutico antiviral compreende interferon-alfa 20 (peguilado ou não contraindicado em pacientes portadores de DRC), análogos de nucleosídeos (lamivudina, telbivudina e entecavir) e análogos de nucleotídeos (adefovir, tenofovir e fumarato de disoproxil) 20,21. A escolha da droga depende de vários fatores, a saber: idade, viremia basal, tipo de doença renal, risco de resistência viral, terapia imunossupressora concomitante e perfil de segurança da droga 20. A lamivudina está entre as drogas mais utilizadas, associada a remissão da viremia e resolução da NM em 75-80% dos pacientes, embora associada a uma taxa anual de aproximadamente 20% de resistência 21. Em suma, a terapia medicamentosa para pacientes portadores de doença renal baseia-se em estratificar o risco para a perda rápida de função renal. Pacientes com taxa de filtração glomerular preservada e proteinúria de 24 horas inferior a 3,5g podem ser tratados conservadoramente com antivirais em monoterapia 20. Pacientes que se apresentam num contexto de nefrite rapidamente progressiva devem receber antivirais, corticoterapia EV e ciclofosfamida (ou rituximabe) 20. Pacientes que se apresentarem com poliarterite nodosa devem receber antivirais, corticoterapia EV e plasmaférese. Pacientes com idade inferior a 50 anos, sem cirrose, doença autoimune ou psicose são candidatos a interferon peguilado em monoterapia. 9

10 Para todos os pacientes, deve-se objetivar reduzir a proteinúria (com ou sem auxílio de drogas antiproteinúricas, quando seu uso for possível, bem como manter PA < 130x80 mmhg) 20. No que diz respeito a todos os pacientes, de forma geral, cabe lembrar a importância da imunização contra o vírus B 20. Para pacientes dialíticos portadores crônicos do vírus, poucos são os estudos que definem qual o melhor arsenal terapêutico, mas tem-se utilizado novos antivirais (entecavir, tenofovir e telbivudina) 20. Com relação aos transplantes renais, cabe mencionar que o interferon está proibido em pacientes candidatos a receptor, devido ao risco aumentado de rejeição aguda e devido à baixa potência antiviral nestes pacientes imunossuprimidos. Desde 2009, o KDIGO recomenda profilaxia antiviral com entecavir, tenofovir ou lamivudina e, desde então, a sobrevida do enxerto tem-se mostrado mais prolongada Hepatite C e doença renal. Assim como o HBV, o vírus C também causa glomerulopatias devido a deposição de imunocomplexos no espaço subendotelial glomerular. A grande marca deste agente, aliás, é a ocorrência de GNMP tipo I secundaria a crioglobulinemia mista tipo II. Além disso, outras glomerulopatias descritas em portadores crônicos do vírus englobam poliarterite nodosa, GN proliferativa mesangial e nefropatia por IgA 23. O vírus é capaz de se ligar a células B CD5+ e CD81+ (que carreiam atividade de fator reumatoide), ocasionando a síntese da IgM κ. Este 10

11 componente, mais tarde, liga-se às porções Fc de IgG1 e IgG3 anti-hcv, ocasionando a formação de crioglobulinas 23. Após 5-10 anos, cerca de 35-50% dos portadores do vírus, independente do genótipo, desenvolvem crioglobulinemia mista tipo III. Após anos de viremia, cerca de 10% desenvolvem crioglobulinemia tipo II e vasculite sistêmica de pequenos vasos 23. Tais pacientes podem se apresentar com síndrome nefrítica e/ou nefrótica 23. Todavia, a disfunção renal que acomete pacientes portadores do HCV raramente está relacionada às nefrites; encontra-se muito mais relacionada às complicações da hepatopatia crônica 23. O tratamento consiste em reduzir a carga viral, visando diminuir a incidência de imunocomplexos nefritogênicos, o que tem sido alcançado graças à ação dos novos antivirais de ação direta, em detrimento do antigo tratamento a base de interferon/ interferon peguilado, cujo uso tem conferido menor incidência de resposta virológica sustentada e menor versatilidade (uso contraindicado para transplantados) 22,23. Para pacientes renais crônicos terminais em diálise e potenciais receptores de transplante renal que são portadores crônicos do vírus C, o esquema de tratamento não deve conter INF-peg e, se possível, tampouco ribavirina. Todavia, há poucos dados com os novos medicamentos nesta população, o que leva a recomendar cautela para o uso de sofosbuvir e daclatasvir, sem diferença no tempo de tratamento em relação a pacientes sem disfunção renal 22. IV. Conclusões 11

12 O fígado é um órgão essencial na fisiologia do corpo humano, extremamente valioso para manter a homeostase papel este que compartilha sobretudo com os rins, entre outros órgãos. Neste contexto, cabe-nos enxergá-lo como um aliado, reconhecer as limitações ao desempenho de um dos dois órgãos quando o outro estiver disfuncionante, e, sobretudo, propor maneiras de contornar as descompensações orgânicas com precocidade, visando impedir ou retardar a progressão da lesão e, portanto, a necessidade de TRS. V. Referências bibliográficas. 1. Winita Hardikar and Frederick J. Suchy. Hepatobiliary function. In: Walter F. Boron, Emile L., Boulpaep, editors. Medical physiology, ed 1, Saunders, 2003; Chap.45: pp Henry J. Blinder and Adrian Reuben. Nutrient Digestion and Absorption. In: Walter F. Boron. Emile L. Boulpaep, editors. Medical physiology, ed 1, Saunders, 2003; Chap.4: pp Howard C. Kutchai. Gastrointestinal Secretions. In: Berne RM, Levy MN, editors. Physiology, ed 5, Mosby, 2004; Chap.32: Shannan R. Tujios, Linda S. Hynan, Miguel A. Vazquez et al. Risk Factors and Outcomes of Acute Kidney Injury in Patients with Acute Liver Failure. Clinical Gastroenterology and Hepatology, Feb;13(2): pp Ozkaya O, Genc G, Bek K, et al. A case of acetaminophen (paracetamol) causing renal failure without liver damage in a child and review of literature. Ren Fail 2010;32:

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