Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos
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- Margarida Silveira Minho
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1 Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Agonistas Colinérgicos Profa. Elisabeth Maróstica
2 SISTEMA NERVOSO CENTRAL I.Introdução SNA: transmissores e efetores Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco Glândulas Músc. liso Músc. cardíaco
3 II.Transmissão Colinérgica NEURÔNIO COLINÉRGICO COLINA ACETIL COENZIMA A COLINA Hemicolínio 1. Síntese e Liberação da Acetilcolina Mg ++, Mn ++,Co ++ aminoglicosídeos Ca ++ a- latrotoxina M 2 ACh Toxina botulínica Vesamicol ACh Colina Acetil Transferase ACh 4-aminopiridina ACh, ATP vesiculina a 2 Colina + AChE Acetato Anticolinesterásicos COLINORRECEPTOR
4 2. Sítios de Ação da Acetilcolina membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares parassimpáticas Muscarínicos membranas celulares dos tecidos inervados por fibras pós-ganglionares simpáticas colinérgicas (gl. sudoríparas e vasos musc. esquelética) membrana pré-sináptica de terminações nervosas simpáticas e parassimpáticas Nicotínicos gânglios autonômicos placa motora células da supra-renal
5 3. Receptores de Acetilcolina Nicotínicos canais iônicos (Nm e Nn) Muscarínicos acoplados à proteína G (M 1 a M 5 ) Ag
6 III. Agonistas Colinérgicos (Muscarínicos) Amanita muscaria
7 Alcalóides naturais e sintéticos Ésteres de colina 1. Agonistas Colinérgicos (ação direta) (sintético) Arecolina
8 Agonistas Colinérgicos Propriedades farmacológicas de agonistas colinérgicos Atividade Muscarínica Agonista muscarínico Suscetibilidade à colinesterase Cardio vascular Gastro intestinal Bexiga urinária Olhos (tópico) Antagonismo p/ Atropina Acetilcolina * Metacolina * Carbacol * Betanecol - ± Muscarina Pilocarpina * Ação em receptores nicotínicos
9 2.Mecanismo de Ação dos Agonistas Muscarínicos M 1, M 3, M 5 M 2, M 4 G q (+) PLC IP3 DAG PKC PKC proteínas proteínas-po 4 AC (-) AMPc ATP proteínas-po 4 PKA PKA Ca ++ Ca ++ proteínas Podem ativar outros sistemas enzimáticos como PLA 2 e PLD
10 Outras vias de transdução podem ativar outros efetores através de bg como MAPK e canais de K + machr Rac-1 MLK? Ras Raf sos Grb2 S h c Src b PI3k g g a MEKK Citoplasma SEK JNK Fatores de transcrição MEK MAPK P P Núcleo Proliferação e diferenciação celular
11 3.Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos / (M 2 ) / M 1
12 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.1. Sistema Cardiovascular Efeito inotrópico negativo ( força de contração cardíaca- M 2 ) Efeito cronotrópico negativo ( frequência cardíaca- M 2 ) Efeito dromotrópico negativo ( taxa condução-nódulos sinoatrial, atrioventricular)- M 2 Vasodilatação (todos os leitos vasculares- M 3 / NO) 3.2. Sistema Gastrointestinal Contração do músculo liso do TGI M 3 : PLC, IP3/DAG e abertura canal de Ca ++ L Estimulação da secreção ácida (M 1 ) (M 2 : PI3quinase, Src, ERK, p38 MAPK)
13 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.3. Sistema Genitourinário Contração do músculo destrusor da bexiga urinária Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal e próstata TR feminino contração do miométrio Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli e secreção da próstata e epidídimo.
14 Efeitos Farmacológicos dos Agonistas Colinérgicos 3.4. Sistema Nervoso Central Regulação de funções cognitiva (memória e aprendizagem), comportamental, sensorial e motora. Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, entre outras (agonistas M 1 em estudo cevimelina, milamelina, talsaclidina, sabcomelina, xanomelina) 3.5. Outros efeitos Pulmão broncoconstrição e da secreção traqueobrônquica Glândulas da secreção salivar, sudorípara e lacrimal Olho contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual)
15 Efeitos de Agonista Colinérgico Sobre o Olho
16 4. Usos Terapêuticos dos Agonistas Colinérgicos Betanecol (urecolina) estimular músculo liso do TGI e bexiga em certos quadros neurológicos ou pós-cirúrgicos de atonia. (v.o mg/3xdia, ou s.c.) Pilocarpina glaucoma (sol. oftálmica 0,5-4%) xerostomia (v.o mg/3xdia) Cevimelina xerostomia (v.o. ap, - ef. colaterais) Agonistas M 1 -seletivos (em estudo) dç de Alzheimer (agonista M 1 reduz síntese de b-amilóide s/ M 2 pré-sináptico q/ lib. ACh)
17 5. Efeitos Adversos de Agonistas Colinérgicos Sudorese Cólicas abdominais Dificuldade de acomodação visual Salivação, vômito Dor de cabeça
18 Agonistas Colinérgicos Contra-indicações: Asma Distúrbios pépticos ácidos Hipotensão (reduz o fluxo sg) Insuficiência coronariana Hipertireoidismo (fibrilação atrial) Intoxicação por cogumelos: Inocybe, Clitocybe sint.colinérgicos (atropina 1-2 mg IM/cada 30min) A. Muscaria, Psilocybe e Panaeolus sp halucinógenos (diazepam) Amanita phalloides 90% fatal
19 Inocybe amygdalospora Clitocybe geotropa Amanita muscaria Psilocybe fimetaria Panaeolus foenisecii Amanita phalloides
20 Agonistas Colinérgicos de Ação indireta: Anticolinesterásicos
21 Transmissão Colinérgica e AChE
22 1. Interação entre ACh e AChE Acetato + Colina ACh AChE Sítio aniônico Sítio esterásico (CATALÍTICO)
23 2. Acetilcolinesterase e Inibidores Anticolinesterásico reversível Enzima ativada Anticolinesterásico irreversível histidina Sítio catalítico Serina Glutamato Sítio aniônico Pralidoxima Carbamil-serina Hidrólise (lenta) Enzima reativada
24 Aminas e Carbamatos Reversíveis Organofosforados Irreversíveis 3. Anticolinesterásicos (Eserina) * Galantamina, Rivastigmina, Donepezila SNC * Sarin, Soman, Tabun gases dos nervos
25 Acetilcolinesterásicos reversíveis
26 6. Usos Terapêuticos dos AntiAChEs Ílio paralítico (neostigmina - 0,5mg s.c.) Atonia de bexiga (neostigmina) Glaucoma (refratário a outros agentes - ecotiofato) Miastenia gravis (piridostigmina, neostigmina, ambenônio) Dç de Alzheimer (galantamina, donepezila, rivastigmina) Intoxicação por anticolinérgicos (fisostigmina) Reversão do bloqueio neuromuscular (neostig + atrop) Efeitos Colaterais: semelhantes aos colinérgicos
27 4. Intoxicação por Anticolinesterásicos Sintomas colinérgicos exacerbados (muscarínicos) Fraqueza, fasciculações, paralisia (nicotínicos) SNC: confusão, depressão respiratória, convulsão Neuropatias tardias (independe da AChE) Tratamento: Cuidados não farmacológicos Antagonista muscarínico (atropina 2-4mg/10min) Pralidoxima 1-2g i.v.lenta (p/ organofosforados)
28 Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Antagonistas Colinérgicos Profa. Elisabeth Maróstica
29 Fármacos X Neurotransmissão Colinérgica ACh, ATP vesiculina 4-aminopiridina M 2 Agonistas muscarínicos Antagonistas muscarínicos machr pós-sináptico G
30 Subtipos de Receptores Muscarínicos Antagonistas seletivos Toxina MT2 Metoctramina AF-DX116 Darifenacin Zamifenacin Tropicamida
31 Antagonistas Muscarínicos Atropa belladonna Datura stramonium Scopolia carniolica Hyoscyamus niger Alcalóides naturais Atropina Escopolamina (hioscina) Semi-sintéticos Homatropina Br N-butilescopolamina Sintéticos Ipratrópio Tiotrópio, Oxitrópio
32 Antagonistas Muscarínicos ATROPINA ESCOPOLAMINA HOMATROPINA IPRATRÓPIO TIOTRÓPIO TOLTERODINA PIRENZEPINA
33 Efeitos Farmacológicos dos Antagonistas Colinérgicos Olho Coração Gl. Sudoríparas Pulmão Trato Gastrointestinal
34 Efeitos da Atropina em Relação à Dose
35 Antagonistas Muscarínicos
36 Antagonistas Muscarínicos Composto Propriedades farmacológica Uso clínico Biperideno Benzexol Antagonistas colinérgicos no SNC Doença de Parkinson tremor, salivação (ef. extrapiramidais) Oxibutinina Tolterodina Relaxa músculo liso do ureter Incontinência urinária Darifenacina (M 3 ) * Anticolinérgicos estudos como antipsicóticos??
37 Usos Terapêuticos dos Antagonistas Colinérgicos Úlcera péptica Motilidade do TGI Exame de fundo de olho Asma, Bronquite Doença de Parkinson Cinetose Medicação pré-anestésica Cólica renal Intoxicação por organofosforado
38 Efeitos Adversos de Antagonistas Colinérgicos Bôca seca Taquicardia Visão borrada Dificuldade de micção motilidade TGI Flush atropínico
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