1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA 2. Histórico 3. Definição 4. Síntese e Liberação da ACh

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1 DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS

2 1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA 2. Histórico 3. Definição 4. Síntese e Liberação da ACh 5. Classificação - Tipo de Receptor - Mecanismo de Ação das Drogas 6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas

3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

4 NeuroBiol/SNA.jpg

5 SNA - Divisão Anatômica S N C S N P C T L S S N S Ó R G Ã O E F E T O R

6 SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore S N C ACh Rec. Musc ACh SNP ACh ACh Rec. Nicot SNS Nor Rec. Adren (, ) Rec. Musc ACh ACh Rec. Nicot SE Somático ACh Rec. Nicot

7 HISTÓRICO Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais Reid Hunt: PA colina Taveau e Hunt: ACh vezes mais ativa na diminuição da PA Dale: receptores colinérgicos

8 : digilander.iol.it/fungocenter/ il d i l it/f t / fungocenter/amanita1.htm Amanita muscaria : Nicotiana_tabacum.html Nicotiana tabacum

9 COLINÉRGICOS Drogas que mimetizam os efeitos da ACh ANTICOLINÉRGICOS Drogas que antagonizam os efeitos da ACh

10 SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA

11 colina Transportador de colina Síntese da Acetilcolina AcCoa CAT CoA Transportador Acetilcolina ACh colina ACh ACh exocitose ACh

12 PA despolarização Ca 2+ Sinapse Colinérgica- Ca 2+ Liberação da ACh Ca ACh (+) ACh exocitose

13 Destino da ACh Acetilcolina exocitose ACh Colina + acetato Rec. Musc. AChE Coração TGI Glânds ACh ACh Rec. Musc. Rec. Nicot.

14 RECEPTORES COLINÉRGICOS

15 SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

16 Ações da Acetilcolina ACh Receptores Muscarínicos M 1 M 1 G q SNC Estômago ACh ACh ACh PLC DAG IP 3 Ca 2+ Excitação Secreção HCl

17 Ações da Acetilcolina M 2 Receptores Muscarínicos M 2 M 2 Coração Pré-sinapse ACh Gi AC AMP c ACh ACh ACh (-) Ca 2+ cond.k + Hiperpolarização Inibição neural Inibição cardíaca

18 Ações da Acetilcolina ACh ACh ACh Receptores Muscarínicos M 3 Glândulas M 3 Músc. Liso Cél. endotelial G q PLC ACh IP 3 DAG Ca 2+ Secreção Contração Síntese NO

19 RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS MECANISMOS MOLECULARES M 1 GÂNGLIOS AUTÔNOMOS SNC DESPOLARIZAÇÃO IP 3 /DAG Ca 2+ DESPOLARIZAÇÃO M 2 CORAÇÃO DURAÇÃO DE AÇÃO VELOCIDADE DE CONDUÇÃO AMP c K + FORÇA CONTRÀTIL M 3 MÚSCULO LISO GLÂNDULAS SECRETORAS CONTRAÇÂO SECREÇÂO IP 3 /DAG Ca 2+ M 4 AMP c K + M 2+ 5 IP 3 /DAG Ca

20 CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos - nicotínicos 2) INDIRETOS - anticolinesterásicos ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos

21 COLINÉRGICOS DIRETOS

22 AGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Ésteres de colina: - acetilcolina - metacolina - betanecol -carbacol 2) Alcalóides: - pilocarpina 2) Alcalóides: pilocarpina - muscarina

23 ACETILCOLINA E ÉSTERES DE COLINA

24 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE ACETILCOLINA O CH 3 CH 3 C O CH 2 CH 2 N CH 3 + GRUPO ÉSTER CH 3 GRUPO AMÔNIO GRUPO AMÔNIO QUATERNÁRIO

25 Acetilcolina O CH 3 H 3 C C O N+ CH 3 CH 3 Grupo éster Grupo amônio quaternário hidrólise pela colinesterase grupos substituintes afinidade por receptores nicotínicos

26 0 CH 3 + CH 3 C O CH CH 2 N CH 3 CH 3 METILCOLINA CH 3 NH 2 O CH 3 + C O CH 2 CH 2 N CH 3 CARBACOL CH 3 O CH 3 NH 2 C O CH CH 2 N CH 3 + CH 3 CH 3 BETANECOL

27 ALCALÓIDES

28 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE H 5 C 2 CH CH CH 2 C N CH 3 O C CH 2 HC CH O PILOCARPINA N CH O H 2 C C COCH 3 H 2 C CH 2 N ARECOLINA CH 3 HO CH CH 2 + H 3 C CH CH CH 2 N O MUSCARINA CH 3 CH 3 CH 3

29 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS VASODILATAÇÃO EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO AUMENTO DO TONO AUMENTO DA PERISTALSE AUMENTO DAS SECREÇÕES AUMENTO DA PERISTALSE CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

30 Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento Bradicardia, FC, vasodilatação PA Broncoconstrição, secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

31 Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos Glaucoma Pilocarpina (amina 3 ária ) Esvaziamento vesical Carbacol, Betanecol

32

33 Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos PA Bradicardia Cólicas do TGI secreção glandular

34 COLINÉRGICOS INDIRETOS

35 COLINÉRGICOS INDIRETOS Anti-colinesterásicos reversíveis : - edrofônio - carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...) irreversíveis : - organofosforados inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...) gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)

36 ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio 2) Média Duração - Carbamatos IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados (diflos; ecotiofato)

37 MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE AChE Ex.: Acetilcolina His Local esterático N N Local aniônico HO COO - acetato Ser Glu colina Local esterático

38 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS Grupo carbamil Ex.: fisostigmina (derivado carbamato) HO COO - Ser Local esterático Glu Local aniônico

39 MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS P Ex.: Diflos (organofosforado) HO Ser Local esterático fosforiladof

40 Mecanismo de recuperação da AChE pela pralidoxima i +

41 Principais Efeitos Anticolinesterásicos Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento FC, força, vasodilatação PA Broncoconstrição, secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

42 Principais Efeitos Anticolinesterásicos - SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência - JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória - Gânglios Estimulação bloqueio

43 Usos Clínicos Anticolinesterásicos Glaucoma fisiostigmina / ecotiofato Anestesia neostigmina (reversão de bloqueador neuromuscular) Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM) edrofônio / neostigmina / piridostigmina Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticos organofosforados

44 Exemplos de Organofosforados -Tabun; Sarin; Soman; Agente VX Gases dos Nervos -DFP(Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos Potente inativador irreversível; Inalação e absorção pela pele ; SNC - Paration Inseticida agrícola Envenenamentos acidentais Absorção pelas mucosas e pele - Malation Inseticida de rápida detoxicação Pulverizações aéreas

45 Intoxicação por Organofosforados - Causa: Exposição à inseticidas Gases bélicos - Efeitos: bradicardia intensa hipotensão dificuldades respiratórias sudorese salivação miose micção e diarréia incont. Cólicas excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória

46 Intoxicação por Organofosforados Procedimentos: - Ventilação artificial i - Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico - Recuperação da enzima com pralidoxima - Reforço adrenérgico - Anticonvulsivante

47 ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

48 HISTÓRICO Idade Média: Envenenamento Mein: Isolamento da atropina Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacos Heidenhain: Inibição da secreção salivar

49 FONTES Atropa belladonna Datura stramonium Hyoscyamus niger Scopolia carniolica

50 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Alcalóides (atropina, escopolamina) 2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio) 3) Antagonistas com estrutura de amina terciária (tropicamida e ciclopentolato) 4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

51 ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS Antagonistas muscarínicos : Atropina (Atropa belladonna) Hioscina = escopolamina Pirenzepina Tropicamida aminas 3 árias Ciclopentolato Benztropina Ipratrópio amina 4 ária

52 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE N CH 3 O CH 2 OH O C CH N CH 3 ATROPINA O O CH 2 OH O C CH ESCOPOLAMINA

53 MECANISMO DE AÇÃO ATROPINA

54 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS TAQUICARDIA SONOLÊNCIA AMNÉSIA EUFORIA MIDRÍASE CICLOPLEGIA BRONCODILATAÇÃO INIBIÇÃO DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL RESSECAMENTO DA BOCA E PELE

55 Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico Midríase (dilatação das pupilas) Cicloplegia (paralisia da acomodação) Taquicardia Broncodilatação, secreções Relaxamento musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

56 Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos Dilatação da pupila tropicamida, ciclopentolato Tratamento de bradicardia sinusal atropina Asma ipratrópio Pré anestesia atropina, hioscina

57 Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos secreção ácida gástrica pirenzepina ep Relaxamento musculatura lisa hioscina, diciclomina cinetose cinetose hioscina Parkinsonismo benztropina

58 Efeitos colaterais Antagonistas Muscarínicos PIO e ciclopegia Retenção urinária e constipação Taquicardia Inibição das secreções

59 Taquicardia temperatura corporal Boca seca Intoxicação por Atropa belladona Midríase e visão embaçada Constipação e retenção urinária SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão alucinações e delírio coma Morte por parada respiratória

60 Tratamento Impedir absorção intestinal Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas) Diazepam (sedação e controle das convulsões) Ventilação artificial Compressas com gelo ou álcool

61 ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS

62 Drogas que interferem e e com a Síntese e Liberação de Ach AcCoa CAT CoA colina ACh Hemicolínio (-) colina (-) vesamicol ACh ACh ACh (-) Toxina botulínica

63 Receptor nicotínico (Ach)

64 Nicotiana tabacum Curandeiros indígenas - enaltecer seus poderes Jean Nicot - cura de úlcera na perna Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de Médicis Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicot Sobrenome tem duas origens Trinidad Tobagum - terras descobertas por Colombo Tabacum - Instrumento utilizado por nativos para aspirar fumaça

65 Estimulantes ganglionares Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição, taquicardia e PA SNC estimula CNS (euforia) Eti Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)

66 Estimulantes ganglionares Nicotina TGI gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia ½ vida após inalação 2 hs

67 Glândulas Olhos simpático Mm ciliar parassimpático Iris parassimpático parassimpático simpático bexiga parassimpático TGI parassimpático

68 Efeitos Bloqueadores Ganglionares OLHOS CORAÇÃO ciclopegia midríase taquicardia TGI ARTERÍOLAS GLs. SALIVAR SUDORÍPARA BEXIGA Motilidade e Secreções Vasodilatação e hipotensão (postural) Xerostomia ANHIDROSE Retenção urinária

69 Como foi visto, essa é uma parte da Farmacologia muito vasta e de importância fundamental, tanto clinicamente i quanto na área da pesquisa, onde estudos muito atuais tem focado seu emprego ego em doenças como o o Alzheimer, dentre outras.