08/10/2015. Sistema Nervoso. Sistema Nervoso. Sistema Nervoso Central. Periférico. Sistema Nervoso. Sistema Nervoso Somático.
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- Nathalie Mendes Duarte
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1 Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo Colinérgico e Sistema Nervoso Somático Prof. Dr. Gilda Angela Neves UFRJ 2015 Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Somático 1
2 Nervos cranianos III - óculomotor V trigêmeo VII facial IX - glossofaríngeo Nervos pélvicos 2
3 Síntese de Acetilcolina Colina Acetiltransferase Localização: citoplasma dos terminais nervosos H N + + C H 3 S CoA C H 3 N + 3
4 Receptores Acetilcolina Muscarínicos Acoplados a proteína G Cinco tipos: M 1 a M 5 Agonista clássico: Amanita muscaria H H H 3 C H H 3 C N + H (+)-Muscarina Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M 1 M 3 M 5 Proteína Gα q/11 Ativação da fosfolipase C (PLC) 4
5 Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M 2 M 4 Proteína Gα i/o Inibição da adenilato ciclase (AC) Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros M 2 M 4 Proteína Gβγ Abertura de canais de K + 5
6 Receptores Muscarínicos Localização M 1 SNC, autorreceptor gânglios antonômicos (SNS) M 2 coração, músculo liso, SNC autorreceptor M 3 glândulas exócrinas músculo liso M 4 SNC M 5 SNC Receptores Acetilcolina Nicotínico Receptor ionotrópico Pentâmero (subunidades α, β, δ, ε, γ) Permeáveis a íons Na + e Ca 2+ Agonista clássico: N H N Nicotiana tabacum S(+)-Nicotina 6
7 Receptores Nicotínicos N m Músculo esquelético (α 1 ) 2 β 1 εδ N n Gânglios, medula adrenal (α 3 ) 2 (β 4 ) 3 N SNC (α 4 ) 2 (β 2 ) 3 (α 7 ) 5 Degradação da Acetilcolina Acetilcolinesterase Localização: membrana pós-sináptica, citoplasma, plasma CEREBRAL EMBRINÁRIA INTRACELULAR PLASMA MUSCULAR C H 3 N + + N CH CH H 3 C H H
8 Funções do Sistema Nervoso Parassimpático Sistema de reserva de energia Prepara o organismo para a sobrevivência futura Acetilcolina - Músculo Liso M 3 M 2 8
9 Acetilcolina Células Secretórias lho Órgão Efetor Músculo circular da íris Músculo ciliar Glândula lacrimal Efeito Parassimpático Contração (miose) Contração (visão próxima) Secreção Principal Receptor M 3, M 2 M 3, M 2 M 3, M 2 9
10 Pulmões Órgão Efetor Músculo liso Glândulas Trato Gastrointestinal Musculatura lisa Esfíncter Secreções Trato Genitourinário Musculatura lisa bexiga Trígono e Esfíncter Ureter Efeito Parassimpático Contração Secreção Contração ( motilidade) Relaxamento Contração Relaxamento Tônus e motilidade Principal Receptor M 3, M 2 M 3, M 2 M 3, M 2 M 3, M 2 M 3, M 2 M 3 M 3, M 2 M 3 Órgão Efetor Glândulas salivares Glândulas nasofaríngeas Glândulas sudorípadaras Efeito Parassimpático Secreção de água e K + Secreção Secreção Principal Receptor Medula Suprarrenal Secreção adrenalina Nn M 3 M 3 M 3 10
11 Coração Órgão Efetor Nodo sinoatrial Átrio Nodo atrioventricular Ventrículo Efeito Parassimpático Cronotropismo negativo Inotropismo negativo Dromotropismo negativo Pouco efeito Principal Receptor M 2 M 2 M 2 M 2 Coração Órgão Efetor Nodo sinoatrial Átrio Nodo atrioventricular Ventrículo Efeito Parassimpático Bradicardia Inotropismo negativo Dromotropismo negativo Pouco efeito Principal Receptor M 2 M 2 M 2 M 2 11
12 Órgão Efetor Efeito Parassimpático Principal Receptor Endotélio vascular Sem efeito M 3 X Efeito da Administração de Acetilcolina sobre a Pressão Arterial 12
13 Efeito da Acetilcolina na Placa Motora Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos 13
14 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Acetilcolina e Receptor Muscarínico 14
15 Agonistas Muscarínicos machr nachr AChase C H 3 N CH + 3 Acetilcolina C H 3 N CH + 3 Metacolina N H 2 N CH + 3 Carbacol N H 2 N CH + 3 Betanecol Pilocarpina N N Usos Clínicos: Agonistas Muscarínicos Hipotonia do trato gastrointestinal ou urinário - betanecol Xerostomia (Síndrome de Sjögren) - pilocarpina, cevimelina Glaucoma - pilocarpina, carbacol Reações Adversas: Ativação de úlcera péptica Cólica abdominal Hipotensão Broncoespasmo Cevimelina Seletivo M 3 Contra-indicações: obstrução do trato intestinal ou urinário, úlcera péptica, bradicardia, arritmia cardíaca, asma 15
16 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Acetilcolinesterase - Sítio Catalítico- 16
17 Hidrólise da Acetilcolina 17
18 Arilcarbamatos H 3 C H N Fisostigmina Protótipo < Estabilidade química N CH N 3 H 3 C N H 3 C + H 3 C N Neostigmina BD v.o. (1-2%) H 3 C N H 3 C N+ Piridostigmina BD v.o. (10-20%) H 3 C H 3 C N N Rivastigmina Inibidor pseudo-irreversível utros Inibidores Reversíveis Não são substratos da acetilcolinesterase. Apenas se ligam ao sítio catalítica da enzima, impedindo a ligação da acetilcolina NH 2 N Tacrina (Cognex ) H N Galantamina (Reminyl ) H H 3 C Donepezila (Eranz ) N 18
19 Inibidores da Acetilcolinesterase Usos Clínicos: Glaucoma fisostigmina, neostigmina Hipotonia do trato gastrointestinal ou genitourinário neostigmina Miastenia gravis neostigmina, piridostigmina Intoxicação por antimuscarínicos - fisostigmina Reversão do efeito de bloqueadores musculares nãodespolarizantes neostigmina Doença de Alzheimer rivastigmina, galantamina, donepezila Inibidores da Acetilcolinesterase Reações Adversas: Salivação Ativação de úlcera gástrica Cólica abdominal Hipotensão (induzida apenas pela redução no débito cardíaco) Broncoespasmo Contra-indicações: bstrução do trato gastrointestinal ou urinário Úlcera péptica Bradicardia Arritmia cardíaca Asma 19
20 Inibidores Irreversíveis São substratos da acetilcolinesterase. Reagem com a enzima formando uma forma fosfatada da mesma muito mais estável rganofosforados Uso: inseticidas e gases bélicos H 3 C P F Ésteres ou tioésteres do ácido fosfórico Extremante estáveis à hidrólise Moléculas muito lipofílicas Intoxicação por rganofosforados Ações muscarínicas periféricas: broncoconstricção sudorese miose bradicardia incontinência urinária diarréia Ações nicotínicas periféricas: fasciculações taquicardia hipertensão Ações centrais: inquietação, insônia, convulsão depressão respiratória e colapso cardiovascular 20
21 Intoxicação por rganofosforados Tratamento farmacológico: antagonista muscarínico (atropina) regenerador da AChE (pralidoxima) anticonvulsivante (diazepam) Envelhecimento AChE-Ser R P R envelhecimento AChE-Ser P R envelhecimento Clivagem de uma ou mais ligações fosfoéster, originando um ânion fosfato AChE-Ser P 21
22 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Atropa belladona Datura stramonium H 3 C N H 3 C N Atropina (±)-hiosciamina H Escopolamina (-)-hioscina H 22
23 Antagonistas Muscarínicos Competitivos, reversíveis, a maioria não seletivo M 1, M 4 Atropina x Acetilcolina 23
24 Efeitos Antimuscarínicos Diminuição das secreções (ex: salivar, brônquica, sudorese) Midríase Broncodilatação (especialmente em pacientes asmáticos) Relaxamento musculatura intestinal, trato biliar, trato urinário Taquicardia SNC: sedação, amnésia Atropina: Relação ocupação x efeito 24
25 Sensibilidade Diferenciada ao Bloqueio Muscarínico salivação veloc. de micção freq. card. acomodação visual ATRPINA ESCPLAMINA Usos: Parada cárdio-respiratória Bradicardia sinusal Reversão do bloqueio AV Pré-anestésico: bloqueio de reflexos vagais gerados pela intervenção cirúrgica, prevenção do aumento de secreção brônquica causada por anestésicos inalatórios Intoxicação por organofosforados Colírio midriático Usos: Colírio midriático Cinetose (uso transdérmico em crianças) Antiespasmódico Comercializada na forma de N-butilbrometo 25
26 Ipratrópio e Tiotrópio Emprego: broncodilatação em casos de DPC e asma Uso inalatório Ipratrópio 3 x dia (solução/aerossol) Tiotrópio 1 x dia (pó) Baixa absorção por via oral Principal reação adversa: boca seca Antimuscarínicos usados no Tratamento da Bexiga Urinária Hiperativa xibutinina Trospium Tolterodina Seletividade tecidual Solifenacina Seletivo M 3 Darifenacina Seletivo M 3 Fesoterodina Seletivo M 3 26
27 Antimuscarínicos usados no Tratamento da Bexiga Urinária Hiperativa Antimuscarínicos usados em ftalmologia Emprego: indução de midríase e cicloplegia em exames oftálmicos Preferir uso de fármacos de curta duração de ação Fármaco Duração de Efeito (dias) Concentração de Uso (%) Atropina ,5 1 Escopolamina 3 7 0,25 Homatropina Ciclopentolato 1 0,5 2 Tropicamida 0,25 0,5 1 Ciclopentolato Tropicamida 27
28 Antagonistas Muscarínicos de Ação Central N N H H Biperideno (Akineton ) Triexifenidil (Artane ) Emprego Terapêutico: Tratamento sintomático da doença de Parkinson (terapia de segunda linha) Utilizados como monoterapia ou em associação Moléculas mais lipofílicas Importantes reações adversas (ações periférica) Antimuscarínicos Contra-indicações: Glaucoma Retenção urinária/constipação intestinal Xerostomia Gravidez, lactação Atenção com idosos (memória recente) Sinais de intoxicação: xerostomia, constipação, retenção urinária, palpitação (taquicardia), agitação psicomotora, hipertermia, visão turva, ataxia, alucinações, coma Tratamento medidas de suporte, fisostigmina, benzodiazepínicos 28
29 Agentes Colinérgicos Diretos Agentes Colinérgicos Indiretos Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Nicotínicos Antagonistas Nicotínicos Bloqueadores Ganglionares Bloqueadores Neuromusculares 29
30 Bloqueadores Neuromusculares Fármacos que interferem seletivamente com a transmissão de impulsos na placa motora, propiciando relaxamento muscular. Bloqueadores Despolarizantes Bloqueadores Não-Despolarizantes 30
31 Bloqueadores Não-Despolarizantes Curare veneno de flechas indígenas utilizado na caça TUBCURARINA Muito pouco absorvida por via oral Primeiro bloqueador neuromuscular utilizado na terapêutica Superada por fármacos sintéticos e semi-sintéticos Bloqueadores Não-Despolarizantes MECANISM DE AÇÃ Antagonismo competitivo reversível de receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular PARALISIA MTRA 31
32 Bloqueadores Não-Despolarizantes PRGRESSÃ D EFEIT Músculos oculares extrínsecos Pequenos músculos da face Extremidades (dedos) Faringe... Músculos intercostais e diafragma Bloqueadores Não-Despolarizantes PRINCIPAIS FÁRMACS Benzilisoquinolinas: metocurarina, doxacúrio, atracúrio, cisatracúrio, mivacúrio, Aminoesteróides: pancurônio, vecurônio, pipecurônio, rocurônio, alcurônio utros: galamina Não apresentam diferença de eficácia Diferem quanto ao perfil farmacocinético e de efeitos adversos 32
33 Bloqueadores Despolarizantes MECANISM DE AÇÃ Agonismo de receptores nicotínicos musculares Bloqueadores Despolarizantes PRINCIPAL FÁRMAC Suxametônio (Succinilcolina) Efeitos adversos importantes: aumento da pressão intra-ocular, hipertermia maligna (condição genética que leva à um intenso espasmo muscular e dramática elevação da temperatura corporal) Não apresenta diferença de eficácia em relação aos não-despolarizantes 33
34 Bloqueadores Despolarizantes Bloqueadores Não-Despolarizantes Relaxamento inicialmente expressa-se na forma fasciculações musculares Efeito potencializado pela administração de anticolinesterásicos Induz relaxamento flácido imediato Efeito bloqueado pela administração de anticolinesterásicos Indicações Clínicas Intubação Endotraqueal Suxametônio Início rápido (30 60 s) Duração curta (5 10 min) UTI's Controle da Ventilação Último recurso no manejo de situações clínicas graves Pancurônio Contra-indicação: disfunção hepática ou renal Atracúrio ou Cisatracúrio Relaxamento Cirúrgico Critérios de escolha: Início e duração de efeito Perfil de efeitos adversos (cardiovasculares) 34
35 Fármaco Metabolismo (%) Eliminação Renal Curta duração Suxametônio Colinesterases (98) < 2 % Mivacúrio Colinesterases (98) < 5 % Ação intermediária Atracúrio Eliminação de Hoffman (75) % Cisatracúrio Eliminação de Hoffman (77) 16 % Vecurônio Fígado (35) 45 % Rocurônio Não < 10 % Longa Ação Pancurônio Fígado (15) 85 % Pipercurônio < 10% > 90 % Metocurarina Não > 98 % Doxacurônio Não > 90 % Alcurônio Não 85 % Galamina Não 100 % Eliminação de Hofmann 35
36 Perfil de Efeitos Adversos Hipotensão (aumento da liberação de histamina): tubocurarina, alcurônio, atracúrio, mivacúrio, suxametônio Broncoespasmo (aumento da liberação de histamina): atracúrio, mivacúrio, cisatracúrio Hipertensão e taquicardia (bloqueio ganglionar): pancurônio, rocurônio, alcurônio, galamina Arritmias (estímulo de receptores muscarínicos): suxametônio Hipercalemia: suxametônio Perfil de Efeitos Cardiovasculares Fármacos Ação nos Ação Muscarínica Liberação Gânglios de Histamina Suxametônio estímulo estímulo leve Atracúrio não não leve Cisatracúrio não não não Doxacurônio não não não Metocurarina pq bloqueio não leve Mivacúrio não não moderada Tubocurarina pq bloqueio não moderada Pancurônio não bloqueio não Pipecurônio não não não Rocurônio não pq bloqueio não Vecurônio não não não Galamina não bloqueio ++ não 36
37 Toxina Botulínica Proteínas produzida pelo bacilo gram (-) Clostridium botulinum (A, B, C a, C b, D, E, F, G) Botulismo Paralisia motora progressiva, ressecamento da boca, turvação da visão, dificuldade de deglutição, paralisia respiratória Pertence ao grupos das mais potentes exotoxinas bacterianas, ao lado da toxina tetânica e da diftérica. tratamento com a antitoxina só é eficaz se realizado precocemente. Toxina botulínica A Botox Toxina botulínica B - Myobloc Toxina Botulínica MECANISM DE AÇÃ A toxina liga-se à membrana pré-sináptica colinérgica e cliva proteínas envolvidas na exocitose da acetilcolina 37
38 Toxina Botulínica EMPREGS Aplicação local da toxina botulínica na musculatura esquelética é utilizada no tratamento de: Blefarospasmos e outros espasmos locais; Distúrbios espásticos generalizados; Distonias; Hipersudorese; Estrabismo; Cefaléia tensional; Redução das linhas de expressão. 38
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