Resumo O tratamento do câncer de mama inicial começa com a obtenção do controle

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1 Revisão Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável Adjuvant radiotherapy in operable breast cancer Palavras-chave Neoplasias da mama Radioterapia Mastectomia segmentar Keywords Breast neoplasms Radiotherapy Mastectomy segmental Resumo O tratamento do câncer de mama inicial começa com a obtenção do controle locorregional. A radioterapia adjuvante é uma modalidade de tratamento local utilizada no câncer de mama para reduzir a recidiva local após o tratamento cirúrgico. A associação entre um adequado controle local e o aumento de sobrevida tem sido frequentemente observada. Os mecanismos, entretanto, através dos quais a aplicação da radiação ionizante no sítio tumoral primário pode resultar em efeitos sistêmicos, são um grande motivo de debates. Este artigo revisa dados sobre o papel da radioterapia adjuvante no câncer de mama operável, tanto pós-cirurgia conservadora quanto pós- mastectomia, assim como seus resultados locais e sistêmicos. Cássio Furtini Haddad 1 Abstract The treatment of early breast cancer begins with the locorregional control. Adjuvant radiotherapy is a local treatment modality employed in breast cancer to reduce the local recurrence following surgery. The association between optimal local control and improved survival has been commonly observed. The mechanisms however whereby the application of ionizing radiation to the primary tumor site can result in systemic effects is subject of much debate. This article reviews data about the role of adjuvant radiotherapy in operable breast cancer post-conservative surgery and post-mastectomy as well as its local and systemic results. 1 Especialista em Mastologia pelo Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais (IPSEMG) e em Ginecologia e Obstetrícia pela Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG) Belo Horizonte (MG), Brasil. Endereço para correspondência: Rua Dr. João Silva Pena, 37/201 Centro CEP: Lavras (MG), Brasil cassiohaddad@ hotmail.com

2 Haddad CF Introdução Nas últimas décadas, grandes mudanças foram observadas no tratamento locorregional do câncer de mama. A cirurgia evoluiu do conceito halstediano de retirada em bloco de toda a mama, músculos peitorais e linfonodos axilares para o conceito de preservação mamária com a ressecção parcial associada à biópsia de linfonodo sentinela. Da mesma forma, a radioterapia (RT) também evoluiu, proporcionando impacto significativo nos resultados e ocorrência de menos efeitos adversos com as novas técnicas. Estudos clínicos randomizados têm, consistentemente, evidenciado que as taxas de sobrevida após a cirurgia conservadora, seguida de irradiação da mama, são equivalentes àquelas observadas após mastectomia radical modificada 1 (A). Além disso, o rastreamento mamográfico e o diagnóstico precoce possibilitaram tratamentos menos agressivos e maiores chances de cura, com eficácia elevada frente às recidivas locais e a distância. Como consequência, o uso da cirurgia conservadora aumentou progressivamente nas três últimas décadas, com um correspondente aumento na utilização da radioterapia mamária. De acordo com o registro de tumores de Genebra, na Suíça, a proporção de cirurgias conservadoras curativas para o câncer de mama aumentou de 3%, antes de 1985, para 51% em 1990 e para mais de 70% em O tratamento cirúrgico é capaz de remover a doença localizada na mama e nos linfonodos regionais, mas depósitos residuais indetectáveis podem permanecer tanto localmente (tecido mamário restante, cicatriz cirúrgica, parede torácica e linfonodos regionais) quanto em sítios a distância, fazendo com que, se não tratados, evoluam e adquiram potencial para recorrências. Desde 1978, em uma revisão sobre o manejo do câncer de mama inicial, Hughes e Forbes delinearam o papel da radioterapia, notando que ela proporcionava efetiva redução e retardo na ocorrência das recidivas locais, tanto após mastectomias simples quanto radicais 2 (B). Estudos de meta-análises têm mostrado, também, que a mortalidade por câncer de mama pode ser significativamente reduzida pela radioterapia locorregional e que o aumento das intercorrências e da mortalidade ocasionadas pelo excesso de doença cardiovascular nos estudos antigos pode ser evitado pelas modernas técnicas atuais do tratamento radioterápico 3 (A). Assim, a maioria das pacientes com câncer de mama receberão RT como parte de seu tratamento inicial. Essas mudanças ocorreram simultaneamente ao aumento progressivo da incidência do câncer de mama em todo o mundo. Nos últimos anos, a Europa vem registrando, de acordo com dados da European Society for Medical Oncology (ESMO), um aumento de 1,5% na incidência a cada ano. No Brasil, a estimativa do Instituto Nacional do Câncer (INCA), para 2010, foi de novos casos 4. O câncer de mama, por sua elevada incidência, prevalência e mortalidade, necessita, portanto, de diagnóstico precoce e tratamentos eficazes para que possa se tornar uma doença passível de cura. A RT se apresenta como uma valiosa ferramenta nesse contexto terapêutico. O presente artigo objetiva realizar uma revisão sobre o papel da radioterapia no câncer de mama operável, tanto pós-cirurgia conservadora quanto pós-mastectomia, assim como em seu questionável efeito na mortalidade, sobrevida global e reações adversas. Metodologia Foi realizado um estudo bibliográfico em bases de informação médica (New England Journal of Medicine, Medline, Lilacs e Cochrane Library), assim como em artigos científicos internacionais publicados em periódicos de renome e pesquisa direta em buscadores como o Google. Para a obtenção dos artigos, foram realizadas pesquisas por meio da utilização de palavras-chave, entre elas: adjuvant radiotherapy, breast cancer e breast conservative surgery. Os artigos foram pré-selecionados por seus títulos e resumos e, posteriormente, analisados por meio da busca do texto completo (full text). Foram pesquisados 94 artigos, todos em idioma inglês, publicados nos últimos 35 anos, sendo selecionados 44 artigos para a elaboração do presente estudo. Excluíram-se os textos de publicação mais antiga e priorizou-se aqueles de publicação mais recente e de maior relevância quanto ao nível de evidência. Discussão Esquema terapêutico Para pacientes que não receberão quimioterapia (QT), recomenda-se que a RT se inicie dentro de um período de 8 semanas após a cirurgia 5 (D). Quando tanto RT quanto QT estão indicados, as seguintes sequências são possíveis: RT seguida de QT, QT seguida de RT, RT e QT concomitantes e RT entre os ciclos de QT (esquema sanduíche ). O início precoce de ambas as modalidades de tratamento pode ser conseguido por meio de seu uso concomitante ou do esquema sanduíche. Apesar da efetividade da RT poder ser aumentada pela QT simultânea, a toxicidade também pode se elevar. Com isso, a utilização concomitante de RT e quimioterapia com antracíclicos não é recomendada e deve ser evitada, devido ao aumento de cardiotoxicidade da associação, 296 FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6

3 Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável devendo o início da RT ser protelado para após o término da terapia sistêmica 6 (B). Existem poucos estudos prospectivos para avaliação da sequência ideal do tratamento adjuvante, havendo uma tendência a realizar a QT, quando indicada, antes do tratamento radioterápico. Entretanto, não está claro se o retardo da radioterapia até o término da quimioterapia pode ou não reduzir o controle locorregional. Estudos retrospectivos trazem resultados conflitantes. Em pacientes sem indicação de QT, alguns estudos mostram que postergar a RT por mais de 8 semanas após a cirurgia pode aumentar as taxas de recidiva local 7 (B). Em uma revisão de estudos de RT pós-mastectomia em pacientes que receberam QT, os benefícios na sobrevida foram encontrados em pacientes que iniciaram o tratamento radioterápico antes de 6 meses após a cirurgia 8 (A). O tratamento de irradiação mamária constituído de uma dose total de 50 Gy, em frações diárias de 2,0 Gy, 5 dias por semana, tem sido adotado como modelo terapêutico 9 (B). A dose de reforço no leito tumoral (boost) tem sido frequentemente recomendada, utilizando radiação externa ou braquiterapia. Estudos randomizados têm demonstrado melhora significativa no controle local com a dose de reforço quando comparado à irradiação de toda a mama apenas. A adição do boost na dose de Gy pode diminuir as taxas de recorrência local pela metade 10 (A). Os benefícios absolutos do boost ocorrem mais notadamente em mulheres jovens e está indicado em todas as pacientes com menos de 50 anos de idade. Outros fatores a serem considerados para a indicação do boost são: margens exíguas, comprometidas ou desconhecidas, tumores com alta agressividade local e presença de mais de 25% de carcinoma ductal in situ (CDIS) na peça cirúrgica. Em mulheres mais velhas, sua omissão pode ser considerada na ausência de fatores de risco para recidiva local. estão resumidos na Tabela 1. Tais estudos mostram uma taxa de recorrência de aproximadamente 10% em 5 anos, com uma redução de 47 a 60% e de 42 a 71% no risco de recorrência local na forma in situ e invasora respectivamente, com a adição da RT. O boost não foi utilizado nestes trabalhos e seu potencial papel no CDIS ainda precisa ser mais bem estudado. No estudo fase III da European Organisation for Reserch and Treatment of Cancer (EORTC) , envolvendo pacientes com CDIS, após média de seguimento de 10,5 anos, a adição da RT mostrou redução estatisticamente significativa na recorrência local e na sobrevida livre de doença. Em 10 anos, a porcentagem de pacientes sem recidiva passou de 74% no grupo submetido a lumpectomia para 85% no grupo da lumpectomia associada à RT (p<0,001). O estudo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B17 11, com 818 mulheres e 10,8 anos de seguimento, também demonstrou redução significativa das taxas de recidiva local com a adição da RT e mostrou que, havendo margens livres, a presença de comedo necrose foi o fator mais associado ao desenvolvimento das recidivas. O CDIS é, geralmente, uma lesão não palpável e mal definida, cuja extensão é frequentemente maior que a suspeita mamográfica. Acredita-se que, de modo global, a ausência de margens livres seja o principal e mais importante fator de risco para recorrência 14 (B). Os estudos randomizados indicam que a RT reduz a recidiva local em todos os subgrupos de pacientes com CDIS. Até que evidências conclusivas possam definir os subgrupos nos quais a RT pode ser omitida com segurança, a radioterapia deve fazer parte do tratamento padrão após a cirurgia conservadora para todas as pacientes com CDIS, assim como nos casos de CDI 15 (A). Radioterapia adjuvante do CDIS Desde a introdução do rastreamento mamográfico, tem havido enorme crescimento no número de diagnósticos de CDIS. O manejo tradicional compreendendo a mastectomia passou a ser considerado supertratamento para a maioria dos casos. Assim, a cirurgia conservadora ganhou espaço e passou a ser avaliada em diversos estudos clínicos, principalmente, na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá. A RT passou, então, a ser considerada um valioso componente terapêutico. Apesar de resultados positivos, a adoção rotineira da RT adjuvante após excisão local do CDIS permanece controversa. Alguns grandes estudos randomizados, prospectivos, têm demonstrado redução na incidência subsequente tanto de CDIS quanto de carcinoma ductal invasor (CDI) com a adição da RT após cirurgia conservadora para o CDIS (A). Os resultados Após cirurgia conservadora Após a cirurgia conservadora, um sítio particularmente comum de recidiva local é a própria mama preservada. O risco de recorrência na mama preservada pode ser substancial, mesmo em pacientes com axila negativa, e pode ser fortemente diminuído pela RT 16 (A). A irradiação de toda a mama é aceita, assim, como padrão-ouro no tratamento do CDI após cirurgia conservadora. Tabela 1 - Redução do risco relativo de recidiva através da adição da RT adjuvante após cirurgia conservadora no CDIS Estudo CDIS (%) CDI (%) NSABP-B EORTC UKCCR DCIS RT: radioterapia; CDIS: carcinoma ductual in situ; CDI: carcinoma ductual invasivo. FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6 297

4 Haddad CF Estudos randomizados têm mostrado que a RT reduz o risco de recidiva na mama ipsilateral em, aproximadamente, 75% (A). Os resultados estão sumarizados na Tabela 2. Em outro grande estudo europeu desenhado para avaliar a necessidade de RT após tratamento cirúrgico conservador, com longo período de seguimento (média de 13,7 anos), Ford et al demonstraram que a taxa de recidiva local, em 20 anos, caiu de 49,8 para 28,6% com a adição da RT (p=0,0001). Os benefícios ocorreram tanto em pacientes axila positiva quanto negativa. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em termos de sobrevida global (60,5x56,7%; p=0,59). Foi observado, porém, grande associação da recidiva local com o desenvolvimento de metástase a distância. As pacientes que apresentaram recidiva local desenvolveram metástases a distância mais frequentemente do que as que não apresentaram 21 (A). A recorrência local funciona como um marcador de recorrência a distância 22 (B). A hipótese de a melhora do controle local (pela adição da RT para complementação da cirurgia) ter importante papel para reduzir as chances de recorrência local e, consequentemente, de metástases a distância e de suas consequências redução da sobrevida e aumento da mortalidade tem sido cada vez mais aceita. A meta-análise do Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) 23 (A) mostrou resultados impactantes. Dados de mulheres de 78 estudos randomizados foram analisados para avaliar o efeito da RT após tratamento conservador e mastectomia. A redução na recidiva local produzida pela adição da RT foi substancial e altamente significativa (p<0,00001), com diminuição em torno de 70%, quando comparado cirurgia versus cirurgia + RT. A taxa de recidiva local passou de 25,6 para 7,2% em 5 anos. O risco de morte por câncer de mama em 15 anos (na ausência hipotética de outras causas) foi de 35,9% no grupo da cirurgia apenas e de 30,5% no grupo da cirurgia + RT (redução de 5,4%). A redução no risco de mortalidade por câncer de mama foi menos acentuada que o de recidiva local, porém altamente significativa (p=0,0002), indicando uma diminuição em torno de 1/6 na taxa anual de morte por câncer de mama. Na análise por subgrupos, a RT proporcionou maiores benefícios nos grupos de maior risco para recidiva local: pacientes com doença axilar positiva, tumores pouco diferenciados, mulheres jovens e maior tamanho tumoral. Pacientes axila negativa apresentaram redução, em 10 anos, de 29,2 para 10% nas taxas de recidiva local e de 31,2 para 26,1% na taxa de mortalidade em 15 anos (p=0,006). Nas pacientes com doença axilar positiva, a redução, em 10 anos, na recidiva local foi de 46,5 para 13,1% e a taxa de mortalidade, em 15 anos, caiu de 55 para 47,9% (p=0,01). Desde 1997, com a publicação dos estudos randomizados, British Columbia e Danish 24,25 (B), a RT tem sido vista como uma modalidade com efeito estritamente local. Entretanto, com a revisão, publicada em 2005, do EBCTCG 23, com longo período de seguimento, os benefícios em termos de sobrevida também se mostraram evidentes. A adição da RT à cirurgia conservadora para tratamento do CDI possui enorme efeito na diminuição das taxas de recidiva local, com grandes ensaios clínicos evidenciando redução, também, nas taxas de mortalidade por câncer de mama e ganhos na sobrevida global. Após mastectomia Mesmo após mastectomia total, um considerável risco de recidiva local (em parede torácica ou linfonodos regionais) pode permanecer em determinados grupos de pacientes. Se existe envolvimento linfonodal (ou se a axila não foi adequadamente avaliada), a RT após mastectomia pode produzir uma importante redução absoluta no risco de recorrência. Estudos clínicos têm mostrado que, apesar de pouco efeito na mortalidade durante os primeiros anos, pode haver uma moderada, mas definitiva, redução, a longo prazo, na mortalidade específica pelo câncer de mama 26 (A). A indicação de RT pós-mastectomia (RTPM) ainda é um tópico controverso. Enquanto estudos apontam para indicação precisa apenas em pacientes com 4 ou mais linfonodos axilares comprometidos, tumores T3 e T4 e em acometimento da pele ou parede torácia 27 (A), outros demonstram haver benefícios e indicação também para pacientes com 1 3 linfonodos positivos 28 (B). Como o risco de recorrência aumenta conforme o número de linfonodos comprometidos, tem se aplicado, classicamente, a RTPM apenas em pacientes com 4 ou mais linfonodos positivos. Tabela 2 - Taxas de recorrência local pós-cirurgia conservadora para CDI Estudo Número de pacientes Média de seguimento Tratamento Taxa de recidiva local (%) Clark et al meses Fisher et al anos Veronesi et al meses Liljegren et al anos CDI: carcinoma ductual invasivo; EA: esvaziamento axilar; RT: radioterapia. Lumpectomia + EA Lumpectomia + EA + RT Lumpectomia + EA Lumpectomia + EA + RT Quadrantectomia + EA Quadrantectomia + EA +RT Lumpectomia + EA Lumpectomia + EA + RT 25,7 5, ,7 3,3 24 8,5 298 FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6

5 Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável Nos estudos de Overgaard e Ragaz 26,29 (A), porém, a magnitude dos benefícios adquiridos pela RTPM foi similar nas pacientes com 1-3 e com 4 ou mais linfonodos positivos. Um recente estudo de Nielsen et al mostrou que, apesar de um maior ganho no controle local, no grupo de pacientes com 4 ou mais lonfonodos acometidos, os benefícios na sobrevida foram marcantes e semelhantes nos dois grupos 30 (B). Essa subdivisão das pacientes em grupos de 1-3 e 4 ou mais linfonodos positivos foi uma distinção artificial criada para estabelecer a indicação de terapia sistêmica no câncer de mama. O NSABP foi, talvez, o primeiro a realizá-la, observando benefícios apenas no grupo com 4 ou mais gânglios positivos. Estudos posteriores, entretanto, demonstraram utilidade da terapia sistêmica também em pacientes com 1-3 linfonodos comprometidos e, até mesmo, sem nenhum acometimento axilar 28 (B). Uma meta-análise de 18 estudos randomizados, com pacientes, comparando mastectomia + QT versus mastectomia + QT + RT, encontrou uma redução de 75% no risco de falha locorregional, de 31% no risco de recidiva da doença e de 17% no risco de morte no grupo que recebeu RT 8 (A). A revisão do EBCTCG 23 comparou os benefícios da RTPM em pacientes axila negativa com axila positiva. Nas mulheres com axila negativa, o risco de recorrência local em 5 anos foi de apenas 6% na ausência de RT e de 2% com a realização da RT. Apesar do ganho ser estatisticamente significativo (p=0,0002), este ganho absoluto de 4% não representou redução significativa na mortalidade por câncer de mama em 15 anos. Contrariamente, nas pacientes axila positiva, o risco de recidiva local após mastectomia e esvaziamento axilar, em 5 anos, caiu de 23 para 6% com adição da RT. Nessas pacientes, a taxa de mortalidade, em 15 anos, no grupo submetido a RTPM, caiu de 60,1 para 54,7% (redução de 5,4%; p=0,0002). Outro valioso estudo, desenhado para avaliar o impacto na sobrevida do tratamento radioterápico em pacientes prémenopausa com linfonodo positivo submetidas à mastectomia radical modificada e QT, envolveu 318 mulheres após 20 anos de seguimento 26 (A). A sobrevida livre de recidiva, a sobrevida específica do câncer de mama e a sobrevida livre de doença sistêmica foram significativamente maiores no grupo que recebeu RT (respectivamente: 25x38%, p=0.009; 38x53%, p=0,008; 31x48%, p=0,004). A sobrevida global também sofreu modificações com significado estatístico, aumentando de 37 para 47%, em 20 anos (p=0,03). Esse estudo mostrou, ainda, que a taxa de recidiva locorregional isolada caiu de 18 para 7% e que houve uma redução de 32% na mortalidade por câncer de mama e de 27% na mortalidade global, com a adição da RTPM. Os resultados dos diversos estudos confirmam que, em situações de risco para recidiva, a QT isolada após a cirurgia pode ser subótima e que a adição da radioterapia locorregional é importante para se alcançar maiores taxas de cura. Complicações da radioterapia Os efeitos colaterais agudos, como fadiga, sintomas inflamatórios locais e edema, resolvem-se rapidamente na maioria das pacientes. A ocorrência de pneumonite radioinduzida é incomum, especialmente quando o tratamento não inclui áreas linfonodais como a fossa supraclavicular, mas pode aumentar conforme o volume da irradiação pulmonar e com o uso da QT. A dor local é mais frequente em pacientes submetidas à RT do que naquelas que não recebem o tratamento, mas essa diferença desaparece em 6 a 18 meses. Fraturas de costelas sintomáticas também são raras, acometendo cerca de 1% das pacientes 31 (B). O desenvolvimento de sarcoma após irradiação da mama e parede torácica pode ocorrer, mas, felizmente, é uma complicação rara, ocorrendo em menos de 0,5% dos casos 31 (B). A cardiotoxicidade é a complicação mais discutida. Apesar de poder haver pericardite, pancardite, disfunção valvar, miocardiopatia e defeitos de condução, a principal alteração é a doença cardíaca isquêmica. Estudos de câncer de mama acometendo o lado esquerdo mostram doses de radiação consideráveis na artéria coronária descendente anterior esquerda 32 (B). O uso de frações superiores a 2 Gy pode ser um fator contribuinte para toxicidade cardíaca 33 (B). Em uma meta-análise de 36 estudos randomizados comparando cirurgia apenas (mastectomia ou lumpectomia) versus cirurgia + RT, realizada entre 1945 e 1985, a taxa de mortalidade por câncer de mama reduziu de modo considerável no grupo da RT, mas houve um aumento significativo na mortalidade por outras causas (p=0,002) 3 (A). Um estudo mais recente, com base no Registro de Câncer da Suécia, envolvendo mulheres, mostrou uma taxa de mortalidade por doença cardiovascular maior no grupo submetido à RT, porém a maioria das mortes ocorreram em pacientes tratadas na década de 70. Os resultados de tratamentos mais recentes evidenciam menos exposição cardíaca e taxas de mortalidade por doença cardiovascular bem menores 34 (A). Resultados semelhantes foram encontrados nos estudos Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) 82b e 82c, onde a análise de mais de mulheres mostrou não haver excesso de mortalidade cardíaca nem de outras causas após média de seguimento de 10 anos 35 (A). Em outro estudo desenhado para avaliar a morbidade cardíaca após longo tempo de seguimento, comparando resultados da irradiação do lado direito versus lado esquerdo, não houve diferença entre os grupos, após média de seguimento de 9,5 anos, em hospitaliza- FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6 299

6 Haddad CF ções por doença cardíaca isquêmica (9,7x9,9%), doença cardíaca valvular (2,9x2,8%), anormalidades de condução (9,7x9,6%) e insuficiência cardíaca (9,7x9,7%) 36 (A). A ocorrência de linfedema após o tratamento está relacionada a dois fatores principais: extensão da cirurgia axilar e uso da RT axilar. Enquanto cada fator separadamente leva a um risco de menos de 10%, o esvaziamento axilar completo seguido da RT axilar eleva este risco para mais de 40% 37 (B). Radioterapia hipofracionada Nos estudos de irradiação mamária após cirurgia conservadora, doses de 50 Gy, geralmente são administradas em 25 frações de 2 Gy. Alguns modelos sugerem, porém, que doses diárias mais altas podem ser dadas, com um menor período de tempo para o tratamento e com mesma efetividade 38 (B). Em um recente e importante estudo para avaliação dos resultados da radioterapia hipofracionada no câncer de mama, realizou-se a comparação do esquema padrão (5 semanas de tratamento com doses de 2 Gy 5 dias por semana) com o esquema de 15 frações de 2,5 Gy durante 3 semanas, em pacientes com axila negativa e margens cirúrgicas livres submetidas à cirurgia conservadora mais esvaziamento axilar 39 (A). A dose total do tratamento foi de 50 Gy no grupo da RT tradicional e média de 42,5 Gy no grupo do tratamento hipofracionado. Após uma média de seguimento de 12 anos, encontrou-se um risco de recorrência local, em 10 anos, de 6,7% nas 612 mulheres submetidas ao tratamento padrão e de 6,2% nas 622 mulheres submetidas ao regime hipofracionado. Além disso, não houve diferença com significado estatístico também na taxa de mortalidade, toxicidade e no resultado estético. Não se utilizou o boost em nenhum dos grupos. Na análise por subgrupos (considerando: idade da paciente, tamanho do tumor, grau tumoral, status do receptor de estrogênio e uso ou não de QT), o único que apresentou diferença nas taxas de recidiva local foi o subgrupo de tumores de alto grau, no qual a RT padrão obteve melhores resultados que a hipofracionada (4,7x15,6%; p=0,01). A conclusão do estudo foi que, após longo período de seguimento, a taxa de recidiva local foi baixa em ambos os grupos e que o regime hipofracionado não se mostrou inferior ao esquema tradicional. Outros 2 estudos realizados no Reino Unido, denominados START trial A e START trial B 40,41 (A), com seguimento de 5 e 6 anos, respectivamente, também compararam RT tradicional com RT hipofracionada e apresentaram resultados semelhantes entre os grupos, não demonstrando diferenças nas taxas de recidiva local e de efeitos adversos tardios. A radioterapia hipofracionada aparece com uma modalidade terapêutica ainda em estudo, mas que pode, futuramente, ser empregada em casos selecionados, permitindo redução do tempo total de tratamento, menores doses de irradiação, menor desgaste das pacientes e maior agilidade nas filas para o tratamento radioterápico. Radioterapia parcial da mama A evolução do tratamento do câncer de mama inicial vem permitindo menor morbidade da terapêutica e melhor qualidade de vida às pacientes. Há necessidade, contudo, de irradiação mamária externa por 4 a 6 semanas após tratamento cirúrgico conservador para se obter os resultados esperados. No seguimento das pacientes submetidas à cirurgia conservadora e radioterapia, observou-se que 65 a 95% das recidivas tumorais locais ocorrem em regiões adjacentes ao sítio de ressecção segmentar prévia e que apenas uma minoria dos casos apresenta recidiva em outros quadrantes mamários. Desse modo, acredita-se que uma irradiação mamária parcial possa ter resultados equivalentes à irradiação externa total nos casos de cirurgia conservadora da mama, com os benefícios de ser uma dose única, com menor custo e menores efeitos colaterais 42,43 (A). O pioneirismo no interesse na radioterapia intraoperatória (IORT) vem do Instituto Europeu de Oncologia, em Milão. Utilizando o sistema electron beam inta-operative radiation therapy (ELIOT), que requer um acelerador linear para geração de elétrons, iniciaram estudos para validação da técnica. Outras técnicas surgiram também na Europa e são caracterizadas na Tabela 3. Vêm sendo testadas, ainda, técnicas baseadas no implante intraoperatório de cateter para irradiação parcial da mama, como, por exemplo, o MammoSite. A irradiação parcial da mama, envolvendo o quadrante do leito tumoral, passou, então, a ser amplamente testada. No Reino Unido, o estudo Manchester envolveu 708 pacientes, comparando a RT convencional versus IORT após cirurgia conservadora. A análise geral revelou uma taxa de recorrência maior no grupo da IORT. Entretanto, quando a análise foi feita de acordo com a caracterização do tumor primário, a técnica foi inadequada apenas para pacientes com carcinoma lobular invasivo e com componente intraductal extenso. Para a grande maioria das pacientes não houve diferença significativa nas taxas de recidiva local entre os dois grupos 44 (B). Baseado na hipótese de que a maioria das pacientes se beneficiariam apenas da RT no mesmo quadrante do tumor, iniciou-se Tabela 3 - Características dos sistemas de radioterapia intraoperatória Sistema Tipo de radiação Dose Intrabeam Raios X 20 Gy 25 a 30 minutos Mobetron Elétrons 20 Gy 3 a 5 minutos Novac 7 Elétrons 20 Gy 3 a 5 minutos 300 FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6

7 Radioterapia adjuvante no câncer de mama operável um estudo multicêntrico denominado Target intra-operative radiotherapy (TARGIT) para comparação da RT padrão versus IORT, que está sendo realizado em instituições da Alemanha, Reino Unido, Itália, Estados Unidos e Austrália e que poderá trazer contribuições importantes a respeito da nova técnica. A maior desvantagem da IORT é o fato de a indicação ter de ser decidida de modo intraoperatório. Caso o resultado histológico pós-operatório definitivo não mostre resseção com margens livres e necessidade de nova resseção, a situação pode se tornar complicada e de difícil condução. Os dados demonstram, então, que a IORT é uma técnica factível para determinados subgrupos de pacientes, especialmente em tumores iniciais, com axila negativa e baixo risco para recidivas, podendo, com as evidências atuais, se tornar futuramente uma técnica segura e benéfica no tratamento do câncer de mama, visto que os estudos ainda estão com curto período de seguimento e o risco de recidivas locais tende a aumentar com maior tempo de acompanhamento. Conclusões O uso da radioterapia adjuvante no câncer de mama requer uma estrita colaboração entre cirurgião, oncologista, radioterapeuta e toda a equipe multidisciplinar envolvida no tratamento. As técnicas de tratamento conservador permitem conciliar um adequado controle local com resultados estéticos favoráveis para a maioria das pacientes. A irradiação mamária é um tratamento padrão após cirurgia conservadora, uma vez que sua omissão pode resultar em aumentos de quatro vezes no risco de recidiva mamária ipsilateral e, consequentemente, maior chance de doença locorregional descontrolada e metástases a distância. Em associação com terapia sistêmica apropriada, a radioterapia pós-mastectomia em pacientes de alto risco para recidiva reduz significativamente o risco total de recorrência local e melhora a sobrevida global. O plano de tratamento deve, fundamentalmente, minimizar a exposição do coração, dos grandes casos e do pulmão, para reduzir os riscos de complicações do tratamento. E isso é perfeitamente possível com as técnicas atuais de imaginologia. No câncer de mama inicial, a radioterapia adjuvante pode trazer, assim, consideráveis benefícios em termos de controle local e sobrevida, possibilitando que, para quatro recidivas locais prevenidas, uma morte por câncer de mama possa ser evitada ( relação 4 para 1 ). Apesar do manejo do câncer de mama operável continuar a sofrer modificações, é racional assumir o importante papel da radioterapia nessa relação 4 para 1 e continuar a considerar sua relevância nas opções terapêuticas futuras. Leituras suplementares 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer an overview of the randomized trials. N Engl J Med. 1995;333(22): Hughes LE, Forbes TF. Review article: early breast cancer: part II. Management. Br J Surg 1978;65: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 2000;355: Instituto Nacional do Câncer, INCA. [homepage na Internet]. Brasília, DF: Ministério da Saúde; Estimativa da incidência e mortalidade por câncer no Brasil. Disponível em: 5. Rutgers EJT. Quality control in the locoregional treatment of breast cancer. Eur J Cancer. 2001;37: Shapiro CL, Hardenbergh PH, Gelman R, Blanks D, Harris J, Recht A, et al. Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and radiation therapy in breast cancer patients. J Clin Oncol. 1998;16: Nixon AJ, Recht A, Neuberg D, Connolly JL, Abner A, Harris JR, et al. The relation between the surgery-radiotherapy interval and treatment outcome in patients treated with breast conserving surgery and radiation therapy without systemic therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30: Whelan TJ, Julian J, Wright J, Jadad AR, Levine ML. Does locoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis. J Clin Oncol. 2000;18: Lievens Y, Poortmans P, Van den Bogaert W. A glance on quality assurance in EORTC study evaluating techniques for internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in breast cancer. Radiother Oncol. 2001;60: Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, Coquard R, Ardiet JM, Mamelle N, et al. Role of a 10 Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol. 1997;15: Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Costantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol. 1998;16: Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, Peterse JL, Delledonne V, Rouanet P, et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet. 2000;355: UKCCR DCIS working party. Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast treated in the UK, Australia, and NewZealand: randomised controlled trial. Lancet. 2003;362: Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, Waisman JR, Lewinsky BS, Martino S, et al. The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med. 1999;340: Kurtz J. The curative role of radiotherapy in the treatment of operable breast cancer. Eur J Cancer. 2002;38: Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Fisher ER, Jeong JH, et al. Twentyyear follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347: Clark RM, McCulloch PB, Levine MN, Lipa M, Wilkinson RH, Mahoney LJ, et al. Randomized clinical trial to assess the effectiveness of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1992;84: Fisher B, Anderson S, Redmond CK, Wolmark N, Wickerham DL, Cronin WM. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. New Engl J Med. 1995;333: Veronesi U, Salvadori B, Luini A, Greco M, Saccozzi R, del Vecchio M, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer. 1995;31A: Liljegren G, Holmberg L, Bergh J, Lindgren A, Tabar L, Nordgren H, et al. 10- Year results after sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1999;17: FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6 301

8 Haddad CF 21. Ford HT, Coombes RC, Gazet JC, Gray R, McConkey CC, Sutcliffe R, et al. Long-term follow-up of a randomised trial designed to determine the need for irradiation following conservative surgery for the treatment of invasive breast cancer. Annals of Oncology. 2006;17: Whelan T, Clark R, Roberts R, Levine M, Foster G, et al. Ipsilateral breast tumour recurrence postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomised trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;30: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of sugery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;366: Ragaz J, Jackson SM, Le N, Plenderleith IH, Spinelli JJ, Basco VE, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in nodepositive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med. 1997;337: Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med. 1997;337: Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Philips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia Randomized Trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97: Pierce LJ. The use of radiotherapy after mastectomy: a review of the literature. J Clin Oncol. 2005;23: Marks LB, Zeng J, Prosnitz LR. One to three versus four or more positive nodes and postmastectomy radiotherapy: time to end the debate. J Clin Oncol. 2008;26: Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Anderson M, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) 82c randomised trial. Lancet. 1999;353: Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J: Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Oncol. 2007;82: Harris JR, Morrow M. Local management of invasive breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, editors. Diseases of the breast. Philadelphia, New York: Lippincott-Raven. 1996; Fuller SA, Haybittle JL, Smith RE, Dobbs HJ. Cardiac doses in post-operative breast irradiation. Radiother Oncol. 1992;25: Gagliard G, Lax I, Rutqvist LE. Partial irradiation of the heart. Semin Radiat Oncol. 2001;11: Darby S, McGale P, Peto R, Granath F, Hall P, Ekbom A. Mortality from cardiovascular disease more than 10 years after radiotherapy for breast cancer: nationwide cohort study of Swedish women. BMJ. 2001;326: Hojris I, Overgaard M, Christensen JJ, Overgaard J. Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Lancet. 1999;354: Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF, Freeman JL, Zhang DD, Buchholz TA, et al. Cardiac Morbidity of Adjuvant Radiotherapy for Breast Cancer. J Clin Oncol. 2005;23: Larson D, Weinstein M, Goldberg I, Silver B, Recht A, Cady B, et al: Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986;12: Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol. 1989;62: Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, Julian JA, Mackenzie M, Parpia S, et al. Longterm results of hipofractionated radiation therapy for breast cancer.. N Engl J Med. 2010;362: The START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9(4): The START Trialists Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet. 2008;371(9618): Veronesi U, Salvadori B, Luini A, Banfi A, Zucali R, Del Vecchio M, et al. Conservative treatment of early breast cancer: long-term results of 1232 cases treated with quadrantectomy, axillary dissection and radiotherapy. Ann Surg. 1990;211(3): Crile G Jr, Esselstyn Jr CB. Factors influencing local recurrence of cancer after partial mastectomy. Cleve Clin J Med. 1990;57(2): Ribeiro GG, Magee B, Swindell R, Harris M, Banerjee SS. The Christie Hospital breast conservation trial: an update at 8 years from inception. Clin Oncol. 1993;5: FEMINA Junho 2011 vol 39 nº 6