Radioterapia no cancro da mama

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1 39 Radioterapia no cancro da mama Paula Soares 1. INTRODUÇÃO A radioterapia tem um papel bem estabelecido e consolidado no cancro da mama. Diversos estudos têm comprovado a sua eficácia, tanto na terapêutica conservadora como após a mastectomia radical. Tem como objectivos aumentar o controlo locorregional com um mínimo de reacções adversas, obtendo resultados cosméticos aceitáveis e proporcionando uma boa qualidade de vida às doentes. A irradiação mamária e da parede torácica tem indicações precisas e inquestionáveis, mas a radioterapia das cadeias ganglionares regionais é controversa, sobretudo para a cadeia mamária interna. A radioterapia é também utilizada a título pré-operatório em tumores localmente avançados sem condições para cirurgia, após quimioterapia neo-adjuvante. A evolução da radioterapia nos últimos anos visa reduzir os volumes tratados sem comprometer os resultados terapêuticos. 2. RADIOTERAPIA APÓS CIRURGIA CONSERVADORA O tratamento standard para o cancro da mama em estádios iniciais é a cirurgia conservadora seguida de irradiação mamária, com ou sem incremento de dose (boost) no leito tumoral. São diversos os estudos randomizados a demonstrarem que a tumorectomia sem radioterapia tem uma maior incidência de recorrências locais, com aumento tanto da mortalidade por cancro da mama como da mortalidade global 1,2 (Quadros 1 e 2). Quadro 1. Protocolo B-17 NSABP. Recorrências locais aos 8 anos (p < 0,000005) Tumorectomia Tumorectomia + radioterapia 26,8% 12,1% Quadro 2. Protocolo EORTC. Recorrências locais aos 4 anos (p < 0,005) Tumorectomia Tumorectomia + radioterapia 16% 9% Numa metanálise de 78 estudos randomizados de radioterapia versus não radioterapia, da qual fazem parte cancros da mama, foi confirmada a equivalência da terapêutica conservadora à mastectomia e evidenciada a necessidade da radioterapia após a tumorectomia 3 (Quadro 3). Trabalhos mais recentes continuaram a demonstrar a importância da radioterapia associada à cirurgia conservadora 4, e uma avaliação dos resultados aos 20 anos das doentes incluídas nos ensaios NSABP B04 e NSABP B06 veio confirmar que se mantém a diferença na incidência de recorrências locais, sendo 305

2 Quadro 3. EBCTCG Metanálise de 78 estudos randomizados. Radioterapia versus não radioterapia Tratamento Recorrência local Mortalidade aos 15 anos Tumorectomia 26% 35,9% Tumorectomia + radioterapia 7% 30,5% de 31% para as doentes submetidas a tumorectomia, versus 11% para as que fizeram tumorectomia seguida de radioterapia 5. Também, numa análise de custo-benefício se concluiu que doentes com carcinoma da mama em estádios iniciais submetidas a cirurgia conservadora devem fazer radioterapia. O custo da radioterapia é largamente compensado pela magnitude do benefício, sendo muito maior o custo do tratamento das recorrências 6. Para além da irradiação mamária, alguns estudos randomizados vieram demonstrar o benefício de um incremento de dose no leito tumoral, reduzindo o número de recidivas 1,7-9. Esta vantagem é estatisticamente significativa para as doentes com menos de 60 anos e muito marcada para aquelas que estão abaixo dos 40 anos 5,8,10. As margens de ressecção livres mas inferiores a 10 mm e a presença de um componente intraductal extenso, assim como o grau de diferenciação histológico, são factores que se associam a uma maior incidência de recorrência local, justificando a realização de boost ao leito tumoral RADIOTERAPIA APÓS MASTECTOMIA O objectivo da radioterapia após a mastectomia radical é reduzir o risco de recorrência locorregional e aumentar a sobrevivência. É incontestável o papel da irradiação da parede torácica em caso de margens invadidas ou insuficientes. Sabe-se que o risco de recorrência está directamente relacionado com o número de gânglios axilares metastizados e foi demonstrado que, quando há gânglios axilares invadidos, a irradiação após cirurgia reduz a incidência de recidivas. Este benefício está claramente comprovado para a existência de quatro ou mais gânglios axilares metastizados, sendo importante a dimensão dos gânglios e a invasão da cápsula Ultimamente, a avaliação dos resultados aos 15 anos veio revelar um benefício significativo para a radioterapia após mastectomia em doentes com menos de quatro gânglios invadidos, com 27% de recorrências locorregionais para as doentes que apenas fizeram cirurgia, versus 4% para as que também fizeram radioterapia (p < 0,001). A sobrevivência global foi, respectivamente, 48 e 57% (p = 0,03) 16. Todos os estudos têm revelado um aumento do controlo locorregional, com uma diminuição do número de mortes por cancro da mama, mas sem um aumento da sobrevivência global. Existe um risco acrescido de morte por doença cardiovascular, em particular na irradiação da parede torácica esquerda e cadeias ganglionares regionais homolaterais. Para doentes com grande risco de recidiva locorregional, o benefício da radioterapia é superior ao risco das complicações que lhe estão associadas, sendo estas actualmente menores e mais raras devido à utilização do planeamento computorizado tridimensional (3D) e de novas técnicas de radioterapia 17. Assim, os tumores localmente avançados têm indicação para radioterapia após mas- 306 Capítulo 39

3 tectomia, havendo também indicação para os que têm margens invadidas ou insuficientes e para aqueles que apresentam gânglios axilares positivos, sendo considerada obrigatória se houver quatro ou mais gânglios invadidos, se um dos gânglios tiver pelo menos 2 cm de diâmetro ou se houver disrupção da cápsula RADIOTERAPIA DAS CADEIAS GANGLIONARES REGIONAIS A irradiação das cadeias ganglionares regionais continua a ser controversa, não estando em geral indicada quando foi realizado um esvaziamento axilar e este é histologicamente negativo. Há diversos estudos apontando para um benefício real quando se faz irradiação das cadeias regionais, mostrando aumento do intervalo livre de doença e da sobrevivência global, no entanto, não existe um consenso e a irradiação dos gânglios regionais continua em discussão, quer na terapêutica conservadora, quer após a mastectomia radical 12,14,18. Num estudo envolvendo cancros da mama nos estádios I e II tratados com terapêutica conservadora, a irradiação ganglionar reduziu o risco de recidiva em doentes com 4 gânglios metastizados (p < 0,001), e foram factores de risco independentes e com significado estatístico o número de gânglios excisados, o tamanho dos gânglios e a idade das doentes 19. Quando se considera que o esvaziamento axilar é incompleto ou quando existem quatro ou mais gânglios infiltrados, é geralmente aceite fazer irradiação das cadeias ganglionares axilar e supraclavicular, não havendo evidente benefício na irradiação da cadeia mamária interna, que só deve ser efectuada em casos muito seleccionados 20. Num questionário enviado a 435 centros europeus e 702 americanos conclui-se que há uma variação muito grande na irradiação da cadeia mamária interna, e aqueles que a fazem baseiam-se na tradição e não em evidência clínica. O ensaio fase III da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) , para avaliar o impacto da irradiação das cadeias mamária interna e supraclavicular média na sobrevivência global em doentes com cancro da mama de localização central ou mediana, estádios I-III, N0-N+ após tumorectomia com esvaziamento axilar ou mastectomia radical modificada, foi encerrado em 2004 e encontra-se ainda em follow-up para avaliação de resultados aos 10 anos. Pretende-se com esta irradiação obter um aumento de 5% na sobrevivência aos 10 anos, sem aumento da toxicidade cardíaca e pulmonar 21,22. A técnica de biopsia do gânglio sentinela, usualmente utilizada nas axilas clínica e ecograficamente negativas, pode evitar o esvaziamento axilar e a morbilidade a ela associada, mas só é aceitável radioterapia das cadeias ganglionares sem esvaziamento axilar e com gânglio sentinela positivo em protocolos de investigação, estando actualmente a decorrer um ensaio na EORTC ( AMAROS) 23, TÉCNICAS DE IRRADIAÇÃO É fundamental uma tomografia computorizada (TC) de planeamento para a delimitação dos volumes de irradiação e dos órgãos de risco, sendo a aquisição das imagens realizada na posição escolhida para o tratamento. A doente deve estar deitada num plano inclinado que permita excluir dos feixes de radiação a maior parte do pulmão, numa posição confortável e com sistemas de imobilização. Deve ser feito o alinhamento com LASER e a intersecção destes deve ser tatuada na pele. Só assim é possível garantir o rigor na reprodutibilidade diária do tratamento (Fig. 1). Radioterapia no cancro da mama 307

4 5.1. IRRADIAÇÃO MAMÁRIA Figura 1. Doente posicionada para o tratamento num plano inclinado, com o braço apoiado a 90 e a cabeça rodada para o lado contrário, para permitir a irradiação das cadeias ganglionares regionais. Só para a irradiação mamária a doente poderia apoiar os dois braços no suporte fixado atrás da cabeça. A gantry do acelerador está com uma inclinação de 15 para que o feixe de radiação não atinja a medula cervical. Os principais órgãos de risco são o pulmão e a mama contralateral, sendo também considerado o coração quando se irradia a mama ou a parede torácica esquerdas e, principalmente, os gânglios regionais deste lado. Na irradiação da mama e parede torácica direitas o fígado é também um órgão de risco. Deve ser utilizado um planeamento computorizado 3D e de acordo com os critérios de qualidade definidos no Comissão Internacional de Medidas e Unidades de Radiação (ICRU) É tida em consideração a homogeneidade de dose no volume de irradiação para o qual esta é prescrita e avaliadas as doses nos órgãos de risco, sendo realizados histogramas de dose volume (DVH) para todos os estudos dosimétricos (Fig. 2). A utilização de técnicas especiais, como a radioterapia com intensidade modulada, pode optimizar a homogeneidade de dose e diminuir a dose nos órgãos de risco. Na irradiação mamária inclui-se toda a mama, geralmente com campos tangenciais à parede torácica para minimizar a dose nos órgãos de risco. Utilizam-se aparelhos de megavoltagem, com fotões de 4 ou 6 Mv. Em mamas muito volumosas e com grande espessura pode ser necessária a utilização de fotões de maior energia 27 (Fig. 3). A dose prescrita na mama é de Gy em 25 fracções, com um fraccionamento clássico de 1,8-2 Gy por fracção diária, 5 dias por semana, durante 5 semanas. Na irradiação da mama com tumor localmente avançado, sem condições para cirurgia após quimioterapia, pode-se chegar a uma dose de 60 Gy em 30 fracções, em 6 semanas, se aos 50 Gy ainda não houver condições para realizar uma mastectomia, e é possível ainda, se necessário, fazer uma sobre impressão de dose no tumor residual 25. Sempre que estiver indicado na terapêutica conservadora, após irradiação de toda a glândula mamária com a dose de 50 Gy/25 fracções, deve realizar-se um boost ao leito tumoral. Para uma melhor delimitação do volume do boost o cirurgião deve deixar clips metálicos na loca tumoral, sendo aconselhável clips de titânio para não interferirem com a ressonância magnética (Fig. 4). O volume e a dose podem variar dependendo das margens serem microscopicamente livres ou não, de qual a sua distância ao tumor e da existência dum componente intraductal extenso. Se as margens estão livres define-se um volume com 1,5-2 cm em redor da loca tumoral, e se não houver margens de segurança este volume deverá ter 3 cm à volta da loca. O boost poderá ser efectuado com radioterapia externa, com electrões, que são mais favoráveis para tumores superficiais, ou com radioterapia externa com fotões ou com braquiterapia, em tumores mais profundos. Estes diferentes tipos de boost não têm relação com o aparecimento de recidivas, sendo 308 Capítulo 39

5 Figura 2. DVH dum estudo dosimétrico para irradiação da parede torácica esquerda. Podem-se observar as doses no PTV (volume que inclui a doença subclínica ou CTV com uma margem de segurança para as variações diárias que possam existir). Figura 3. Irradiação conformal 3D duma mama direita muito volumosa utilizando campos tangenciais com fotões de 6 e 18 Mv. Estudo dosimétrico com DVH. Radioterapia no cancro da mama 309

6 Figura 4. PTV para o boost, vendo-se dois clips no plano de TC com o volume delimitado à sua volta com margem. Observa-se nas imagens da direita que o boost corresponde a um pequeno volume, devendo este ser muito maior se não houvesse clips cirúrgicos, devido à incerteza na localização do leito tumoral. os resultados equivalentes desde que a técnica seja devidamente executada, podendo haver melhor resultado estético com a escolha da técnica mais apropriada para cada caso (Fig. 5). As doses com radioterapia externa variam desde os 10 Gy em cinco fracções numa semana até os 20 Gy em 10 fracções em 2 semanas. Para braquiterapia existem variadíssimos protocolos, com baixa, média e alta taxa ou dose pulsada 25,28, IRRADIAÇÃO DA PAREDE TORÁCICA Na parede torácica após mastectomia incluem-se a pele, os músculos grande e pequeno peitoral, a parte superficial da grelha costal, os resíduos glandulares e o tecido celular subcutâneo. Para delimitar o volume a irradiar estabelece-se uma comparação com a mama restante, cujos limites são transpostos simetricamente para a parede torácica contralateral. Deve-se incluir a cicatriz de mastectomia completa e a grelha costal subjacente. Usam-se as mesmas técnicas de irradiação que para a mama, e a dose prescrita é de Gy em 25 fracções em 5 semanas, com um incremento de dose na cicatriz em casos seleccionados que apresentem grande risco de recidiva 25, IRRADIAÇÃO DAS CADEIAS GANGLIONARES A irradiação mamária com campos tangenciais já engloba todos os gânglios do nível I e parte dos do nível II. Quando se irradiam as cadeias ganglionares incluem-se os gânglios supra e infraclaviculares e os do ápex da axila. 310 Capítulo 39

7 A A Figura 5. Em A observa-se um boost efectuado com radioterapia externa com fotões e em C um outro boost numa lesão menos profunda, também com radioterapia externa mas utilizando electrões. Observa-se em B um implante com agulhas para braquiterapia. Em muitos centros utiliza-se ainda a simulação convencional e prescreve-se a dose na região supraclavicular a 3 cm de profundidade, sendo necessário dar um incremento de dose na axila, para os gânglios que se encontram a maior profundidade 27. Com realização de TC e definição dum volume único englobando todos os gânglios, procedendo-se a um planeamento computorizado 3D, consegue-se uma optimização da dosimetria e, consequentemente, da dose dada nas cadeias ganglionares 27,30-32 (Fig. 6). Para irradiação da cadeia mamária interna deve ser sempre utilizada TC para planeamento e dosimetria 3D. Para diminuir a toxicidade cardiopulmonar deverão usar- -se feixes oblíquos de electrões. Há alguma B C controvérsia sobre o volume na irradiação da cadeia mamária interna, não havendo também consenso sobre a sua utilidade 33. A dose habitualmente prescrita nas cadeias ganglionares é de Gy em 25 fracções, em 5 semanas IRRADIAÇÃO PARCIAL DA MAMA Na terapêutica conservadora do cancro da mama, standard para os estádios iniciais, a principal desvantagem é o tempo necessário para a radioterapia. Os tratamentos decorrem diariamente durante 5-7 semanas e têm o inconveniente da deslocação diária das doentes ao hospital. Têm sido estudados métodos alternativos de irradiação Radioterapia no cancro da mama 311

8 Figura 6. Planeamento computorizado 3D com PTV único englobando a mama esquerda e gânglios axilares homolaterais para irradiação conformal. mamária para diminuir o tempo total de tratamento. A irradiação acelerada de toda a mama, algumas vezes utilizada por conveniência das doentes, principalmente doentes idosas ou que habitam longe de um serviço de radioterapia, usa fraccionamentos diferentes do fraccionamento convencional para encurtar o tempo de tratamento, mas tentando obter o mesmo controlo local, sem aumentar as complicações e sem piorar o efeito cosmético 34,35. É na irradiação parcial da mama que a investigação mais tem investido nos últimos anos, com a intenção de seleccionar grupos de doentes que venham a beneficiar duma radioterapia mais rápida e que incida num menor volume. Têm sido usados múltiplos métodos de radioterapia para irradiação parcial da mama quer seja com radioterapia externa conformacional 3D ou com intensidade modulada (IMRT), quer seja com radioterapia intraoperatória com electrões ou com ortovoltagem, ou ainda com braquiterapia. Há cada vez mais centros a utilizar a irradiação parcial da mama, apesar de ser considerado um tratamento experimental, aguardando-se os resultados dos ensaios fase III que estão a decorrer do Grupo Europeu de Curieterapia da Sociedade Europeia de Radioterapia Oncologia (GEC-ESTRO) e do Grupo de Radioterapia Oncologia (RTOG) 29, e que incluem milhares de doentes e um longo follow-up. Devido aos bons resultados obtidos em grupos seleccionados de doentes, a braquiterapia com alta taxa de dose tem sido a modalidade escolhida pela maioria. Após os ensaios fase I e II, a dose total mais utilizada tem sido a de Gy/8-10 fracções, com uma irradiação do implante 2/dia, com um intervalo de pelo menos 6 h, durante 4-5 dias seguidos. Procede-se à execução do implante na braquiterapia intersticial depois da tumorectomia e localizando o leito tumoral com o auxílio dos clips deixados pelo cirurgião, colocando agulhas ou tubos plásticos. A outra técnica de braquiterapia também muito em uso é a que utiliza um balão de silicone, conhecido por Mammosite, que é colocado no mesmo acto operatório da tumorectomia e com a loca tumoral à vista 29 (Fig. 7). No futuro, após os resultados definitivos dos vários ensaios que estão a decorrer, admite- -se que para grupos seleccionados de doentes submetidas a terapêutica conservadora o tempo da radioterapia possa ser encurtado, nomeadamente fazendo irradiação mamária com hipofraccionamento ou irradiação parcial da mama com braquiterapia. 312 Capítulo 39

9 A B Figura 7. Braquiterapia para irradiação parcial da mama, observando-se em A um corte de TC com um implante e respectivo estudo dosimétrico, para braquiterapia intersticial. Em B vê-se o Mammosite colocado na loca tumoral e a dosimetria respectiva. Bibliografia 1. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med. 1997;337: Antonini N, Jones H, Horiot JC, et al. Effect of age and radiation dose on local control after breast-conserving treatment EORTC trial Radiother Oncol. 2007;82(3): Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCCG). Effects on radiotherapy and differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet. 2005;366: Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breastconserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med. 2002;347: Fisher B, Anderson S, Bryan J, et al. Twenty-year followup of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347: A B 6. Warren Suh W, Hillner B, Pierce L, et al. Cost-effectiveness of radiation therapy following conservative surgery for ductal carcinoma in situ of the breast. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2005;61(4): Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med. 2001;345: Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al. Role of a 10 Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol. 1997;15: Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Impact if a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10- year results of the randomized boost versus no boost EORTC trial. J Clin Oncol. 2007;25: Omlim A, Amicheti M, Azria D, et al. Boost radiotherapy in young women with ductal carcinoma in situ: a multicentre retrospective study of the Rare Cancer Network. Lancet Oncol. 2006;7: Guinot JL, Roldan S, Maronas M, et al. Breast conservative surgery with close or positive margins: can the breast be preserved with high-dose-rate brachytherapy boost? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(5): Radioterapia no cancro da mama 313

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