INSTITUTO SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE- NORTE. Mestrado em Análises Clínicas

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1 INSTITUTO SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SAÚDE- NORTE Mestrado em Análises Clínicas Estudo comparativo dos doentes da consulta de hipocoagulação oral do Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e o primeiro semestre de 2012, relativo à avaliação e monitorização da terapêutica com anticoagulantes orais. Marina da Conceição Pereira da Rocha Gandra, 2013

2 Marina da Conceição Pereira da Rocha Estudo comparativo dos doentes da consulta de hipocoagulação oral do Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e o primeiro semestre de 2012, relativo à avaliação e monitorização da terapêutica com anticoagulantes orais. Dissertação apresentada no Instituto Superior de Ciências da Saúde Norte, para obtenção do grau de Mestre em Análises Clínicas Trabalho de tese realizado sob a orientação de Dra. Fátima Lamas Instituto Superior de Ciências da Saúde Norte Departamento de Ciências

3 AGRADECIMENTOS Desejo agradecer a todas as pessoas que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização deste trabalho de projeto de Mestrado, especialmente: - A minha orientadora a Doutora Fátima Lamas; - A todos os meus colegas, a todas as médicas, aos administrativos e à auxiliar de ação médica do Serviço de Imunohemoterapia pelo estímulo e encorajamento que me dispensaram, presto a mais profunda gratidão; - Aos meus colegas de mestrado pelos momentos passados nestes 2 anos; - A todos os professores e convidados do mestrado de Análises Clínicas por me terem acolhido; - À minha família pelos insubstituíveis apoios e ajuda que me prestaram; - Aos meus amigos pela grande ajuda na elaboração deste trabalho; A todos um muito obrigada, pois sem este apoio e ajuda este trabalho nunca teria sido uma realidade. 3

4 1-INTRODUÇÃO ENQUADRAMENTO TEÓRICO Hemostase normal Resposta vascular Hemostase primária Hemóstase secundária Via intrínseca Via extrínseca Via comum Inibidores fisiológicos da coagulação Sistema fibrinolítico Avaliação laboratorial da função hemostática Testes de rastreio e específicos da coagulação Alteração da função hemostática Doenças Hemorrágicas Doenças Trombóticas Terapêutica Anticoagulante Anticoagulação oral Heparinas APRESENTAÇÃO PRÁTICA Objetivo Material e Métodos Caraterização da população em estudo Amostra Equipamento Reagentes Análise estatística Parâmetro ético Resultados Distribuição por sexo no primeiro semestre de cada ano Distribuição por faixa etária no primeiro semestre de cada ano Distribuição por diagnóstico principal e por semestre de cada ano Distribuição por fármaco e por semestre de cada ano Distribuição do número de consultas por semestre de cada ano Número de consultas por doente e por semestre de cada ano Número de novas consultas por semestre de cada ano :Percentagem de consultas dentro da margem terapêutica de INR por semestre :Percentagem de consultas com risco trombótico acrescido por semestre :Percentagem de consultas com risco hemorrágico acrescido por semestre :Percentagem de consultas fora da margem terapêutica não críticos por semestre

5 4. Discussão CONCLUSÃO BIBLIOGRAFIA

6 Lista de abreviaturas: ACO-Anticoagulantes Orais ADP-Adenosina Difosfato AIT-Acidente Isquémico Transitório APS-Síndrome Fosfolipídeo AT-Antitrombina AVC- Acidente Vascular Cerebral AVK-Antagonistas da Vitamina K CHTS-Centro Hospitalar Tâmega e Sousa CID-Coagulação Intravascular Disseminada CHO-Consulta de Hipocoagulação Oral EAM-Enfarte Agudo Miocárdio FA-Fibrilação Auricular GPIb-Glicoproteína Ib GPIIb- Glicoproteína IIb GPIIa- Glicoproteína IIa GPIIIa- Glicoproteína IIIa HBPM-Heparina de Baixo Peso Molecular HMWK-Cininogénio de Alto Peso Molecular HNF-Heparina Não Fracionada INR-International Normalized Ratio ISI-Índice de Sensibilidade Internacional ICC-Insuficiência Cardiaca 6

7 MI-Membro Inferior MS-Membro Superior PAI-Inibidor do Ativador do Plasminogénio PC-Proteína C PCA- Proteína C Ativada PT-Tempo de Protrombina PS-Proteína S SAM- Sistema de Apoio Médico SIH-Serviço de Imunohemoterapia TAO-Terapêutica Anticoagulante Oral TEV-Tromboembolismo Venoso TFPI-Fator Inibidor da via do Fator Tecidual tpa-ativador do Plasminogénio tecidual TTPA- Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado TXA2-Tromboxano A2 USG-Unidade São Gonçalo UPA-Unidade Padre Américo upa-ativador do Plasminogénio urinário uk-urocinase vwf-fator de von Willebrand WHO- World Health Organization 7

8 Lista de Figuras Figura 1: Principais mecanismos envolvidos na Hemóstase Primária... 5 Figura 2: Visão clássica da cascata da coagulação... 8 Figura 3: Visão atual da cascata da coagulação Figura 4: Sistema Fibrinolítico Lista de quadros Quadro 1: Fatores da coagulação.6 Quadro 2:Classificação funcional e bioquímica dos fatores da coagulação...7 Quadro 3:Farmococinética da coagulação e acenocumarol.20 Quadro 4:Niveis terapêuticos recomendados de INR..21 Lista de Tabelas Tabela 1: Cardiopatia não valvular Tabela 2: Arteriopatias Tabela 3: Doença tromboembólica Tabela 4: Cardiopatia valvular 34 Tabela 5:Percentagem de consultas dentro da margem terapêutica 37 Tabela 6:Percentagem de consultas com risco trombótico acrescido 37 Tabela 7: Percentagem de consultas com risco hemorrágico acrescido.38 Tabela 8:Percentagem de consultas com risco moderado de trombose..38 Tabela 9:Percentagem de consultas com risco moderado de hemorragia..39 Tabela 10: Percentagem de consultas de baixo risco..39 Lista de Gráficos Gráfico 1 Distribuição por sexo no primeiro semestre de cada ano Gráfico 2 Distribuição por faixa etária no primeiro semestre de cada ano Gráfico 3 Distribuição por diagnóstico principal e por semestre de cada ano Gráfico 4/5 :Distribuição por fármaco e por semestre Gráfico 6: Número de consultas por semestre.35 Gráfico 7: Média de consultas por doente e por semestre..36 Gráfico 8: Número de novas consultas por semestre.36. 8

9 Resumo Com base na eficácia demonstrada no tratamento e prevenção de doenças tromboembólicas venosas e arteriais, o uso da terapêutica anticoagulante generalizou-se, significativamente, nos últimos anos. Sendo assim é de extrema importância a sua correta monitorização. A terapêutica anticoagulante oral é monitorizada segundo o Tempo de Protrombina (TP), atualmente é calculado como a Razão Normalizada Internacional (INR). Visto a terapêutica anticoagulante estar associada a algum um risco quer trombótico quer hemorrágico, é crucial que o teste laboratorial (TP-INR) reflita, o mais próximo possível, o que se passa com os doentes, para que representem com acuidade a resposta do doente aos fármacos anticoagulantes. A realização deste estudo pretende comparar, analisar e avaliar o funcionamento da consulta de hipocoagulação oral e sua evolução no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e 2012, através da monitorização contínua de todo este processo, utilizando múltiplos indicadores da qualidade de forma a contribuir para a que os doentes estejam o maior tempo possíveis em níveis terapêuticos O Serviço de Imunohemoterapia (SIH) do Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa (CHTS), certificado pela ISO 9001/2008 é constituído pelas Unidade São Gonçalo (USG) e Unidade Padre Américo (UPA) e, utiliza softwares informáticos na gestão e monitorização da terapêutica em doentes hipocoagulados nomeadamente, o HyTGold (Izasa). Neste estudo foram identificados os utentes que realizaram consulta na UPA no período definido para o presente trabalho, procedendo-se à análise e tratamento estatístico dos indicadores da qualidade. Os resultados, independentemente do indicador de qualidade analisado, testemunham da boa qualidade da monitorização da consulta de hipocoagulação oral do SIH do CHTS, tendo permitido aferir sobre o funcionamento da consulta e sua evolução nestes dois semestres. Palavras-chave: Doenças tromboembólicas venosas e arteriais, Anticoagulação oral, consulta de hipocoagulação oral, indicadores da qualidade. 9

10 Abstract Based on demonstrated effectiveness in the treatment and prevention of thromboembolic venous and arterial diseases, the use of anticoagulant therapy has become an established, significantly in recent years. Therefore it is extremely important to its correct monitoring. Oral anticoagulant therapy is monitored according to the Prothrombin time (PT), is currently calculated as the International Normalized Ratio (INR).Seen the anticoagulant therapy be associated with a significant risk, it is crucial that the laboratory test (PT-INR) reflects, as close as possible, what's up with patients so that they represent with the acuity patient response to anticoagulants. This study aims to compare, analyze and assess the functioning of the query and its evolution in the period between the first half of 2007 and 2012 by monitoring continues throughout this process, using multiple indicators of quality in order to contribute to the improvement of the quality. The Imunohemotherapy service (SIH) Hospital Center of Tâmega and Sousa (CHTS), certified by ISO 9001/2008 comprises Unit São Gonçalo (USG) and Father Américo Unit (UPA), the software used in the management and monitoring of therapy in patients its HyTGold (Izasa). In this study were identified users who query on the UPA in the period set for this work by the statistical analysis and treatment of quality indicators. The results, regardless of the quality indicator analyzed, bear witness to the good quality of monitoring oral hipocoagulation SIH query CHTS, having allowed the benchmark on the functioning of the consultation and its evolution in these two semesters Keywords: Arterial and venous thromboembolic diseases, oral anticoagulants, oral hipocoagulation query, indicators of quality. 10

11 1-Introdução Atualmente, a esperança de vida da população aumentou devido a melhores condições de vida, que vão desde um melhor regime alimentar, quer em qualidade quer em quantidade, a melhores condições de higiene pessoal e ambiental, e também devido a melhores cuidados de saúde, a nível curativo e preventivo. Em Portugal, a principal causa de morte são as doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. Acredita-se que através da prevenção, onde se enquadra a prevenção de ocorrência dos fenómenos tromboembólicos, se poderá reverter esta situação (Roca RA, 2006). A evidência científica é unânime em afirmar que a anticoagulação oral pode desempenhar um papel decisivo na redução do impacto das doenças cardiovasculares e cerebrovasculares (DGS, 2004). Os anticoagulantes orais são fármacos prescritos frequentemente em todo o mundo devido à sua ação efetiva na profilaxia de fenómenos tromboembólicos, há mais de 70 anos, desde a primeira utilização clínica da heparina em 1937, no tratamento de embolia pulmonar (Campos & Morais, 2010). As indicações abrangem um leque muito variado de situações e patologias, que incluem entre outras a fibrilação auricular; a prótese valvular mecânica cardíaca; os antecedentes de trombose venosa profunda; o tromboembolismo pulmonar ou o acidente vascular cerebral. A maior parte dos doentes hipocoagulados têm patologia de origem cardíaca e necessitam de anticoagulação ao longo de toda a vida. Em Portugal estima-se que existam cerca de doentes hipocoagulados, estando este número a aumentar a um ritmo próximo de 14% ao ano, segundo dados do IMS (Intercontinental Marketing Services) de 2005 (Roca RA, 2006). A terapêutica anticoagulante oral apresenta uma especificidade própria, pois está sujeita a variações intra e inter-individuais consideráveis. Este aspeto condiciona a respetiva monitorização e controlo laboratoriais, no sentido de conseguir o nível de hipocoagulação desejável para evitar o desenvolvimento de acidentes tromboembólicos sem risco hemorrágico significativo (Calisto & al, 2005).

12 Em Portugal, esta monitorização é realizada em centros especializados geralmente inseridos em contexto hospitalar, a maioria das consultas de anticoagulação, é efetuada nos Serviços de Imunohemoterapia (SIH). Esta terapêutica apresenta assim características especiais, pela necessidade de controlo da dose diária (variável em cada doente), pela curta separação entre a dose insuficiente e excessiva, pela interferência com outros medicamentos, pelas complicações hemorrágicas e tromboembólicas, e pela necessidade de controlo analítico frequente. O presente trabalho pretende comparar, analisar e avaliar o funcionamento da consulta de hipocoagulação oral do (SIH) do Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa (CHTS), sua evolução no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e 2012 através da monitorização continua de todo este processo, utilizando múltiplos indicadores da qualidade de forma a contribuir para a melhoria da eficácia terapêutica destes fármacos e obter-se os melhores resultados na prevenção das doenças tromboembólicas. Sendo assim, seguidamente se fará um enquadramento teórico, procedendo-se a uma revisão da literatura, seguido da apresentação prática, discussão e conclusão dos resultados relativos ao tema retratado. 2

13 2-Enquadramento teórico 2.1-Hemostase normal O sistema hemostático é constituído por um endotélio vascular íntegro onde as plaquetas e os fatores da coagulação presentes na corrente sanguínea, protegem o sistema vascular e permitem que, em caso de lesão, os tecidos sejam reparados e as suas funções restabelecidas. (Correia, Rocha, & Almeida, 1996). O processo é rápido e eficiente que depende de complexas interações entre a parede do vaso, as plaquetas, os processos de coagulação e fibrinólise. Estritamente auto-regulado pelo organismo, evita o desenvolvimento de coágulos extensos conseguindo dissolve-los logo após a reparação do dano, preservando a integridade da circulação sanguínea, e limitando a perda de sangue nos locais de lesão vascular. A sequência de eventos que ocorre nos locais de lesão termina no controlo da hemorragia, este processo define-se como hemóstase. A variedade de elementos envolvidos neste processo permite uma resposta progressiva que pode ser dividida em três fases: resposta vascular, hemóstase primária e secundária (Vander, J., & D., 1998) Resposta vascular Quando um vaso é lesado a sua resposta imediata é a constrição, permitindo a redução do fluxo sanguíneo e a manutenção das superfícies endoteliais justapostas. Esta resposta é transitória e apenas se mostra eficaz nos pequenos vasos da microcirculação. A diminuição do fluxo sanguíneo facilita a ativação de contacto das plaquetas e dos fatores de coagulação (Lee & Foerster, 1999). 2.3-Hemostase primária Hemóstase Primária é a designação atribuída ao processo de formação do trombo plaquetário nos locais da lesão vascular. Ocorre poucos segundos após a lesão vascular e é de extrema importância na limitação da perda de sangue pelos capilares, pequenas arteríolas e vénulas (Vander, J., & D., 1998). Uma hemóstase primária eficaz envolve essencialmente três acontecimentos críticos; adesão, secreção e agregação plaquetárias. No seu estado basal, as plaquetas

14 tem um contorno discoidal e não apresentam interações com o meio envolvente. Porém, após uma lesão vascular iniciam, rapidamente uma série de alterações estruturais e metabólicas. A membrana das plaquetas é constituída basicamente por uma dupla camada fosfolipídica com extremos hidrófobos localizados no centro da mesma. Durante a ativação das plaquetas um reordenamento molecular ocorre com transferência do fosfolípido fosfatidilserina para a superfície da membrana da plaqueta, criando um suporte de carga negativa, sobre o qual se vai desenrolar o processo de coagulação (hemóstase secundária).alguns destes fosfolípidos participam também na síntese de mediadores essenciais para a agregação plaquetária como por exemplo o tromboxano A2 (Owen, William, & Bowie, 2001) (Figura 1). De uma forma simplificada a hemóstase primária compreende: a. Alterações da sua morfologia, as plaquetas passam da forma discoide à forma espiculada, expressando à sua superfície fosfolípidos de carga negativa. b. As plaquetas aderem ao subendotélio através da Glicoproteína Ib (GPIb). c. Dá-se a libertação de granulações citoplasmáticas existentes no conteúdo das plaquetas (grânulos α e densos), assim como a libertação de Adenosina difosfato (ADP) permitindo a amplificação do processo de agregação. d. A expressão de recetores de superfície (GP IIb/IIa- GPIIb/GPIIIa) possibilitam a ligação a outras plaquetas por intermedio do fibrinogénio e do fator de (vwf).a trombina, tromboxano A2 e ADP são os principais responsáveis pela amplificação do processo, que resulta na formação dum trombo plaquetário suscetível de momentaneamente parar a hemorragia. 4

15 Figura 1 Principais mecanismos envolvidos na Hemóstase Primária (Lee & Foerster, 1999) 2.4- Hemóstase secundária Para o coágulo se tornar hemostaticamente eficaz é necessário juntar-se ao trombo plaquetário uma rede de fibrina, esta vai formar-se através da coagulação do sangue. A coagulação sanguínea é um processo auto-catalítico e auto-limitado que termina na formação de trombina em quantidades suficientes para a conversão do fibrinogénio em fibrina. Efeito que resulta da ativação sequencial dos fatores da coagulação (que circulam no plasma na forma inativa -zimogénios) e da formação de 5

16 complexos membranares. Os fatores da coagulação encontram-se sumariados no quadro 1 (Lee & Foerster, 1999). Quadro 1 Fatores da Coagulação (Lee & Foerster, 1999) 6

17 O quadro 2 apresenta a sua divisão funcional e bioquímica. Grupo Funcional Exemplos Estrutura Bioquímica FIIa Enzimas FVIIa FIXa FXa Proteases da serina dependente da vitamina K Co-fatores Proteínas estruturais Proteínas reguladoras Pré calicreína FXIa FXIIIa Fator tecidual FVa FVIII Fibrinogénio AT Co-fator II da heparina Inibidor da Proteína C Proteína S e Trombomodulina Inibido da via do Fator tecidual (TFPI) Proteína C ativada Proteases da serina Proteases da cisteína Serpinas Inibidor tipo Kunitz Protease da serina Quadro 2:Classificação funcional e bioquímica dos fatores da coagulação (Correia, Rocha, & Almeida, 1996) As proteases da serina IIa, VIIa, IXa e Xa, contêm resíduos de ácido γ- carboxiglutâmico, em que os dois grupos carboxilo estão ligados ao carbono γ do ácido glutâmico. Para esta ligação é necessário a vitamina K, daí que também sejam designados geralmente por fatores dependentes da vitamina K. Classicamente, a cascata da coagulação é dividida numa Via intrínseca ou de contacto, em que todos os fatores necessários estão presentes em circulação e a reação inicial é o contacto com superfícies carregadas negativamente, e numa Via extrínseca ou dependente do fator tecidual que é ativada na sequência de uma lesão vascular (Correia, Rocha, & Almeida, 1996). 7

18 Após a ativação do fator X, as duas vias convergem numa só, a Via comum que conduz à formação de trombina (Figura 2). Figura 2 Visão clássica da cascata da coagulação (Owen, William, & Bowie, 2001) Via intrínseca A pré-calicreína, o fator de Hageman e o cininogénio de alto peso molecular (HMWK) formam, um complexo com o colagénio subendotelial (ativação por contacto). O fator XII liga-se ao HMWK e é convertido lentamente numa protease ativa (FXIIa) a qual converte a pré-calicreína em calicreína e o fator XI na sua forma ativa (FXIa). O fator IXa, juntamente com o fator VIIIa, os iões cálcio e os fosfolípidos prócoagulantes (presentes na membrana das plaquetas ativadas ou de células tecidulares) são as unidades catalíticas necessárias para a ativação do fator X, sendo designadas, no seu conjunto, por tenase intrínseca. Estas interações estão bem caracterizadas in vitro mas, pensa-se que exista um mecanismo alternativo para a ativação do fator XI, uma vez que doentes com deficiência hereditária em fator XII, em HWWK ou em précalicreína apresentam risco de trombose e não de hemorragia. Pelo contrário, doentes sem o FVIII ou sem o FIX apresentam um grande risco hemorrágico, pelo que estes fatores parecem ser essenciais para uma hemóstase normal. (Owen, William, & Bowie, 2001) 8

19 Via extrínseca O fator VII, o ião cálcio e o fator tecidual (lipoproteína ubiquitária presente nas membranas celulares) formam um complexo que permite a ativação do fator VII. O complexo formado pelo FVIIa/FT/Ca2+, ativa os seus substratos fisiológicos nomeadamente os fatores IX e X. Há evidência crescente de que esta via do fator VII está permanentemente ativa, sendo determinante para a coagulação basal Via comum Esta é uma via que se inicia com a ativação do fator X pela ação de proteases geradas nas reações anteriores. Na via intrínseca, o fator X é ativado pelo fator IXa e pelo fator VIIIa ao nível de superfícies fosfolipídicas, principalmente na membrana das plaquetas. Na via extrínseca, o fator VIIa ativa diretamente os fatores IX e X e a superfície fosfolipídica é o componente lipídico do fator tecidual. As duas vias convergem numa só, para a conversão de pró-trombina em trombina pelo fator Xa, na presença de cálcio, do fator Va e de fosfolípidos prócoagulantes (complexo pró-trombinase ou ativados da pró-trombina) Esta conversão da pró-trombina ocorre muito mais rapidamente na superfície de plaquetas ativadas, apesar de poder ocorrer em várias membranas (naturais ou artificiais) ricas em fosfolípidos (Correia, Rocha, & Almeida, 1996). Após a degradação do fibrinogénio pela trombina, libertam-se dois fibrinopeptídeos A e dois fibrinopeptídeos B, dando origem à fibrina solúvel. O fator XIII permite a formação de ligações covalentes entre os monómeros de fibrina, conduzindo à formação de fibrina insolúvel (que é menos sensível à ação lítica da plasmina). Esta é a visão clássica da cascata da coagulação e a de maior utilidade do ponto de vista clínico, porém a constatação de que os indivíduos deficientes em fator XII não têm hemorragias, e que a deficiência em fator XI conduz a uma heterogeneidade de sintomas hemorrágicos e de que deficiências nos fatores VIII (Hemofilia A) ou IX (Hemofilia B) produzem hemorragias graves, levou a uma reformulação da hipótese clássica do processo de coagulação Na nova hipótese da coagulação sanguínea in vivo, 9

20 começa a ser cada vez mais evidente a existência de apenas uma via em que todos os fatores interatuam e onde a fase de contacto tem cada vez menor importância (Fauci, et al., 1998). (Figura 3) Figura 3 Visão atual da cascata da coagulação (Fauci, et al., 1998) Diferenças relativamente à hipótese clássica: 1) A iniciação da coagulação sanguínea faz-se pelo sistema extrínseco. 2) A formação inicial dos fatores IXa e Xa, por ação do complexo FVIIa/FT, é insuficiente para uma hemóstase normal porque a atividade catalítica deste complexo é inibida à medida que o processo da coagulação prossegue. 3) O FXIa é importante como fator amplificador e não como iniciador da coagulação sanguínea. 10

21 4) O FX requer uma ativação dupla, uma vez que é ativado diretamente pelo complexo FVIIa/FT e indiretamente pelo complexo FIXa/FVIIIa/fosfolípidos. 5) O fator inibidor da via do fator tecidual (TFPI) liga-se ao FXa e o complexo resultante (TFPI/FXa) inativa o complexo FVIIa/FT. Este mecanismo inibitório explica provavelmente por que razão os hemofílicos têm hemorragias. 6) A formação de trombina não é apenas o passo que antecede a formação do coágulo de fibrina mas também um passo intermédio necessário para desencadear mecanismos de amplificação e assim consolidar o estímulo prócoagulante iniciado pelo complexo FVIIa/Fator Tecidual. A trombina tem como principal função a conversão do fibrinogénio em fibrina mas, também participa na ativação dos fatores XI, IX, VIII, X e XIII, estimulando a agregação e secreção plaquetárias promovendo também vários efeitos celulares, como quimiotaxia, proliferação, renovação da matriz extracelular e libertação de citocinas. Deste modo, o processo de coagulação sanguínea deve ser encarado, não como uma simples cascata de fatores, mas como um mecanismo de sinalização celular que participa em todos os processos de resposta inflamatória do hospedeiro (Correia, Rocha, & Almeida, 1996) Inibidores fisiológicos da coagulação A coagulação tem um estreito sistema de regulação de grande importância na focalização da resposta hemostática ao local da lesão. A fluidez sanguínea é mantida pelo próprio fluxo do sangue mas, também pela adsorção dos fatores de coagulação às superfícies celulares ativadas e pela presença de vários inibidores plasmáticos com modos de atuação distintos (Lee & Foerster, 1999). A Antitrombina (AT) é o principal inibidor circulante da coagulação e é sintetizada no fígado e nas células endoteliais, inativa diretamente a trombina bem como as outras proteases da serina (fatores IXa, Xa, XIa e XIIa), assim como a plasmina e a calicreína. A taxa de formação do complexo trombina-at é francamente potenciada pela presença de heparina ou glicosaminoglicanos sulfatados. A AT liga-se também ao sulfato de heparano, expresso normalmente pelas células endoteliais, impedindo desta forma a formação de fibrina em áreas não 11

22 danificadas. O co-factor II de heparina é outro inibidor da trombina, embora menos potente que a AT (Vander, J., & D., 1998). A proteína C (PC) é ativada pela trombina após a ligação desta à trombomodulina (presente nas superfícies endoteliais intactas). A PC ativada (PCA) inativa os fatores Va e VIIIa (por proteólise) bem como os recetores plaquetários para o FXa. A PC pode também estimular a libertação do ativador do plasminogénio tecidual pelas células endoteliais. A proteína S (PS) é como a PC, uma proteína dependente da vitamina K que existe no plasma na forma livre e ligada à proteína de ligação do C4b. A forma livre atua como co-factor da PC ativada, juntamente com fosfolípidos pró-coagulantes. A α2-macroglobulina e a α1-antitripsina são inibidores da coagulação fisiologicamente menos importantes. O fator inibidor da via do fator tecidual (TFPI) é uma proteína que inibe, por feedback o complexo FVIIa/FT, originando uma diminuição da ativação dos fatores IX e X, a sua atividade é potenciada pela heparina. Na ausência dos fatores VIII e IX, o TFPI impede a ativação da cascata, o que explica as hemorragias nos indivíduos com deficiências do fator VIII ou fator IX (Fauci, et al., 1998). Níveis reduzidos ou formas disfuncionais destes inibidores, nomeadamente de PS, PC e AT, originam estados hipercoagulantes. Um defeito hereditário particularmente comum associado a estados de hipercoagulação é o Fator V de Leiden que é resistente à inibição pela PCA. Cerca de 20 a 50% dos doentes com tromboembolismo venoso inexplicado podem apresentar este defeito (Fauci, et al., 1998). 2.6 Sistema fibrinolítico A fibrinólise é o processo fisiológico pelo qual a fibrina é dissolvida. De modo semelhante à coagulação, o sistema fibrinolítico plasmático é constituído por uma série de proteínas (ativadoras e inibidoras) produzidas essencialmente pelo fígado, endotélio vascular e plaquetas (Vander, J., & D., 1998). Os principais ativadores fisiológicos da fibrinólise são o ativador do plasminogénio tecidual (tpa) e o activador do plasminogénio urinário (upa) ou urocínase (UK) que são libertados pelas células endoteliais e convertem o 12

23 plasminogénio (adsorvido ao coágulo de fibrina) em plasmina. A plasmina degrada a fibrina polimerizada em fragmentos grandes (X e Y) e depois em fragmentos mais pequenos (D e E). A produção de plasmina confina-se à área de trombose porque o tpa e certas formas de upa ativam, eficazmente, o plasminogénio que se encontra ligado à fibrina. A plasmina tem também a capacidade de degradar o fibrinogénio mas, a reação permanece localizada. O tpa é um activador fraco quando livre em solução mas eficaz quando se liga ao plasminogénio ligado à fibrina. A urocínase existe em duas formas com propriedades funcionais distintas. As células endoteliais libertam a urocínase de cadeia simples que apenas ativa o plasminogénio ligado à fibrina. A partir de determinada concentração, a plasmina degrada a urocínase de cadeia simples em urocínase de cadeia dupla que é igualmente potente na ativação do plasminogénio livre e do ligado à fibrina. As células epiteliais que revestem os ductos excretores, como os túbulos renais e os ductos mamários, segregam também urocínase que parece ser o activador da fibrinólise nestes canais. A estreptocínase é um potente activador do plasminogénio mas, como é um produto bacteriano não se encontra normalmente no organismo. (Vander, J., & D., 1998) O plasma contém inibidores dos ativadores do plasminogénio (PAI) e inibidores da plasmina que limitam a fibrinólise. O PAI-1 é libertado pelo endotélio vascular e pelas plaquetas ativadas inibindo diretamente o tpa. O inibidor da plasmina inativa eficazmente a plasmina livre que escapa do coágulo de fibrina. Encontra-se também ligado à fibrina pelo FXIIIa, onde regula a atividade do plasminogénio ligado à fibrina e ativado em plasmina. O tpa e a urocínase têm uma semi-vida intravascular reduzida pela pronta inativação através do PAI-1 e pelo rápido clearance que sofrem para o fígado. A atividade do tpa e da urocínase de cadeia simples são potenciadas pelo plasminogénio ligado à fibrina, que limita a fibrinólise ao coágulo. Por fim, a plasmina que escapa da superfície da fibrina é quase imediatamente neutralizada pelo seu inibidor (Vander, J., & D., 1998). (Figura 4) 13

24 Figura 4 Sistema Fibrinolítico (Vander, J., & D., 1998) 2.7.Avaliação laboratorial da função hemostática Hoje em dia a evolução tecnológica tem permitido, o desenvolvimento de novas metodologias em laboratórios de análises clínicas proporcionando uma variedade de testes laboratoriais que avaliam a função hemostática. Os testes de rastreio são comummente utilizados para avaliar os efeitos combinados de fatores que influenciam uma fase particular da hemóstase, ao passo que os específicos são um complemento que auxiliam na avaliação do nível ou função de um fator da coagulação ou da função plaquetária, permitindo que se faça um diagnóstico correto e definitivo. (I.MACKIE, 2012) Para esta avaliação, é primordial a qualidade da amostra, a colheita de sangue deve ser a menos traumática possível, com o mínimo de estase venosa, dado que a 14

25 punção expõe o fator tecidual, capaz de ativar a coagulação. O citrato de sódio é utilizado como anticoagulante na proporção 9:1. O sangue citratado é depois centrifugado durante 10 minutos a 3500rpm, de modo a obter-se plasma pobre em plaquetas, a partir do qual se faz o estudo laboratorial da coagulação. (I.MACKIE, 2012) Os testes utilizados na avaliação da hemóstase classificam-se em funcionais (determinam a atividade das proteínas a maior parte das vezes por coagulometria ou turbidimetria) e imunológicos (detetam a presença de proteínas com base em anticorpos específicos por imuno-ensaios) (Roca RA, 2006). De seguida serão descritos de forma sumaria alguns dos testes usados na avaliação da coagulação Testes de rastreio e específicos da coagulação Tempo de Protrombina (TP) Permite avaliar a via extrínseca e comum da cascata da coagulação, nomeadamente os fatores dependentes da vitamina K (II,VII, X), do fibrinogénio e do fator V, è usado na monitorização dos anticoagulantes orais. Consiste na adição de tromboplastina completa (semelhante a tromboplastina tecidular) a plasma ctitratado e na avaliação do tempo de coagulação, após a adição de cálcio Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) Possibilita o estudo da via intrínseca (fatores XII,X, IX e VIII) e via comum (fatores X,V, II e I) da coagulação. O plasma sanguíneo é anticoagulado com citrato. É adicionado um material para ativação de superfície do fator XII ou do fator XI, como o caulino, posteriormente é acrescentada uma emulsão de fosfolípidos, para as reações da via intrínseca que requerem uma superfície fosfolipídica. O plasma é então recalcificado medindo o tempo que leva a coagular. Pode estra prolongado em situações de hepatopatias, administração de heparina, deficiência dos fatores de coagulação exceto o VIII Tempo de Trombina Este teste permite avaliar a velocidade de conversão do fibrinogénio presente na amostra de fibrina, através da adição de trombina bovina purificada ao plasma. 15

26 Avalia a coagulação intravascular disseminada (CID), podendo estar prolongado devido a fibrinogénio anormal ou pela inibição da trombina Proteína C É uma glicoproteína dependente da vitamina K, que está presente no plasma, esta é ativada in vitro por uma fração proteica, sendo depois quantificada utilizando um substrato cromogénico. A paranitroanilina é libertada e medida, sendo que a atividade da proteína C é diretamente proporcional à atividade da proteína na amostra. Um défice desta proteína está diretamente ligada à ocorrência de tromboses venosas recorrentes (KA, FR, & JA, 2002) Fibrinogénio Utiliza um excesso de trombina para converter o fibrinogénio em fibrina no plasma diluído, de modo que, num intervalo de amplo, o tempo de coagulação seja independente da concentração desta. Avalia o estado da coagulação intravascular disseminada, disfunções hepáticas, tumores malignos e quadros inflamatórios e pode estar aumentado na gravidez D- Dímeros Os D-Dímeros são o produto de degradação do coágulo da fibrina. A fibrina estabilizada pelo fator XIIIa é degradada pela plasmina, levando assim à formação de derivados solúveis que contêm neo-antigénio. É um teste utilizado na monitorização de terapêuticas tromboliticas (trombose venosa profunda e embolia pulmonar) (Ratnoff & Forbes, 1991). 2.8 Alteração da função hemostática Sob condições fisiológicas, a coagulação sanguínea e fibrinólise estão em constante equilíbrio dinâmico com objetivo de manter o sangue num estado liquido dentro do sistema vascular. Uma alteração nestes mecanismos quer através da redução da coagulação ou aumento da fibrinólise podem apresentar tendência hemorrágica, por outro lado o aumento da coagulação ou diminuição da fibrinólise podem desencadear fenómenos de trombose. Uma hemóstase perfeita seria nem hemorragia nem trombose. (Ratnoff & Forbes, 1991) 16

27 Doenças Hemorrágicas Podem ser devidas a alterações ao nível das plaquetas, da coagulação sanguínea, da fibrinólise ou dos vasos sanguíneos Alteração da função plaquetária Nos distúrbios de plaquetas, podem existir plaquetas em excesso (trombocitose) ou pode existir carência de plaquetas (trombocitopenia), ou as plaquetas podem não funcionar como suposto. A alteração da função plaquetária pode ser hereditária provocando doenças como por exemplo a trombastenia de Glazman, e, podem ser adquiridas devido a doenças mieloproliferativas por exemplo (Ratnoff & Forbes, 1991). Qualquer que seja o distúrbio que causa alteração da função plaquetária, a coagulação do sangue é afetada Causa vascular Estas podem ser devidas a várias situações, hereditárias (ex.: Síndrome de Ehlers-Danlos), alérgicas (ex.: Lupus sistémico eritematosos), atróficas (ex.: Escorbuto) ou infecciosas (ex. Rickttesia) Coagulopatias Surgem sempre que existe alteração qualitativa ou quantitativa nos fatores da coagulação nomeadamente no XI,IX, X, VIII, VIIa, Va, Protrombina, fibrinogénio e XIIIa. As mais frequentes são as relacionadas com o fator IX (Hemofilia B) e sobretudo com o fator VIII (Hemofilia A) (RM, 1997) Doença de von Willebrand A doença de Von Willebrand é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum nos humanos. Pessoas com esta doença têm um défice ou anomalia da proteína do vwf no sangue, tornando a coagulação mais demorada e por conseguinte as hemorragias demoram mais tempo a estancar. (Diniz, 2012) O vwf é um fator multimérico, cujas variações dão origem a vários subtipos da doença, por exemplo o Tipo I, é caraterizado por uma deficiência quantitativa parcial do vwf, o Tipo II é caraterizado por um vwf disfuncional e o Tipo III tem uma deficiência quase completa do vwf. (AJ, 1966) 17

28 Coagulação Intravascular Disseminada (CID) Determinados estímulos patológicos como por exemplo as complicações obstétricas, a sepsis ou trauma, podem levar secundariamente a uma resposta exagerada da coagulação, que ultrapassa a capacidade dos anticoagulantes fisiológicos (AJ, 1966) Doenças Trombóticas Trombose é a formação de um coágulo sanguíneo (trombo) dentro de um vaso sanguíneo, podendo apresentar-se a nível venoso, arterial ou microvascular, impedindo o fluxo de sangue através do sistema circulatório. Um conjunto de fatores de risco contribuem para o seu aparecimento nomeadamente quando mais que um destes fatores estão presentes como a trombofilia hereditária ou adquirida, imobilidade, inflamação, doenças malignas, estrogénios (anticoncecionais orais e gravidez), cirurgia ou trauma (KA, 2001). A trombose venosa e arterial, conjuntamente com a embolia, constitui ainda hoje um importante problema de saúde pública a nível mundial, pelo seu impacto em termos de morbilidade, mortalidade e consumo de recursos. O sistema venoso é um sistema de fluxo sanguíneo lento, em que a estase sanguínea é o principal favorecedor de trombose, ao contrário do sistema arterial que é de fluxo rápido podendo promover a lesão endotelial, sendo a trombose arterial geralmente secundaria à lesão aterosclerótica da parede vascular. (AJ, 1966) As causas principais de trombose arterial são a aterosclerose, fluxo turbilhonar, a hiperviscosidade, a hemocistinémia e a hipertensão, tendo como principais consequências a isquemia e o enfarte (Andrade E.O., 2009). 2.9 Terapêutica Anticoagulante Anticoagulação oral A anticoagulação oral com os Antagonistas da Vitamina K (AVK) constitui ainda o padrão anticoagulante oral em muitos contextos clínicos. A terapêutica anticoagulante com AVK apresenta características especiais devido a apresentarem grande variabilidade de dose individual, terem um início lento de ação farmacológica, uma estreita margem entre dosagem insuficiente, adequada ou excessiva, na interação com outros fármacos, com modificações na dieta, assim como 18

29 na possibilidade de complicações hemorrágicas ou trombóticas independentes de um correto controlo, fazendo com que seja necessário um controlo da sua dosificação e uma contínua monotorização clínica (M. & J.S., 2004). Em Portugal os principais AVK, usados na clínica como anticoagulantes orais são os derivados da 4-hidroxicumarina, sendo os mais usados a varfarina (Varfine ) e o acenocumarol (Sintrom ),um outro grupo de antagonistas, as indanedionas não são utilizadas devido à sua maior toxicidade (Campos & Morais, 2010) Farmacologia dos Antagonistas da Vitamina K Tanto a varfarina como o acenocumarol são capazes de inibir a redutase do epóxido da vitamina K, os AVK impedem a regeneração até á forma ativa da vitamina e reduzem a gama-carboxilização de certas moléculas de ácido glutâmico, situadas em pontos próximos da extremidade terminal dos fatores de coagulação, o II VII, IX e X. A varfarina, assim como o acenocumarol, inibem também a gama-carboxilação dependente da vitamina K, da proteína C ou do seu cofator proteína S (Ansel j. et al, 2001). No quadro3 estão representadas as características farmacocinéticas da varfarina e do acenocumarol. 19

30 Varfarina Acenocumarol Nome comercial Varfine Sintrom Comprimidos 5 mg 4mg Inicio de ação h h Tempo até INR terapêutico 4-5 dias 1-5 dias Semi-vida 50 horas 24 horas Absorção Intestinal Intestinal Lig.proteínas plasmáticas 97-99% 98.7% Metabolização Hepática cp450 Hepática cp450 Eliminação Renal Renal Mecanismo de ação Inibe factores:ii,vii,ix,x, Prot. C e S Inibe factores:ii,vii,ix,x, Prot. C e S Quadro 3 Farmacocinética da Varfarina e Acenocumarol (Roca RA, 2006) Indicações Clínicas Os doentes com indicação para efetuar terapia com anticoagulantes orais são: Na prevenção primária e secundária de tromboembolismo venoso (TEV); Na prevenção de embolia sistémica em doentes com, fibrilação auricular (FA) incluindo para cardioversão, prótese valvular mecânica, prótese valvular biológica, doença valvular cardíaca, enfarte agudo do miocárdio; No Acidente Vascular Cerebral (AVC) isquémico, na profilaxia de recorrência de tromboembolismo venoso, cardíaco ou arterial Níveis terapêuticos recomendados Os níveis de anticoagulação recomendados expressam-se em razão normalizada internacional (INR) (I.MACKIE, 2012). A introdução do INR pela Organização Mundial de Saúde, permitiu a segmentação dos intervalos terapêuticos de acordo com a situação clinica, de forma a otimizar a relação benefício/risco e uma melhor uniformização na expressão dos resultados. No quadro 4 estão indicados os níveis terapêuticos recomendados de INR para o tratamento ou a prevenção das patologias atrás referidas. 20

31 Níveis terapêuticos recomendados Patologia INR Tratamento de TEV (1º episódio) 2,0-3,0 Tratamento de TEV recorrente: -TEV após suspensão de ACO - TEV em tratamento com ACO 2,0-3,0 3,0-4,0 Prevenção de embolismo sistémico: -EAM -Doença cardíaca valvular - FA 2,0-3,0 - Prótese valvular biológica - Cardiomiopatia dilatada Prótese valvular mecânica 2,5-3,5 Síndrome Antifosfolipideo (APS) APS com trombose durante tratamento com ACO 2,0-3,0 3,0-4,0 Quadro 4 Níveis terapêuticos recomendados de INR (Campos & Morais, 2010) Monitorização da Anticoagulação A grande variabilidade de resposta farmacocinética à terapêutica anticoagulante oral, resulta num amplo espectro de doses requeridas. Sendo pequena a margem entre a dosagem adequada e insuficiente ou excessiva, é necessário uma monitorização estreita da anticoagulação oral. Na monitorização da terapêutica anticoagulante oral têm sido utilizados por diferentes laboratórios, uma grande variabilidade de testes. Atualmente, o teste mais utilizado é o Tempo de Protrombina (TP), embora com problemas de reprodutibilidade de resultados entre laboratórios, ou mesmo dentro do mesmo laboratório, devido a imensa variedade de tromboplastinas usadas, e a falta de uniformização na expressão de resultados. As tromboplastinas (fosfolipídeos extraídos de tecidos como o cérebro, pulmão ou placenta de mamíferos) variam na sua resposta ao efeito anticoagulante dos ACO, dependendo da sua origem ou método de preparação. 21

32 Assim, todas as tromboplastinas devem ser referenciadas com um Índice de Sensibilidade Internacional (ISI), após calibração em relação à tromboplastina preparada pela World Health Organization (WHO Primary Reference Preparation), que tem um valor convencionado de 1,0 (I.MACKIE, 2012). Uma tromboplastina sensível (ISI aproximado de 1,0) dá maior segurança na dosagem do anticoagulante, e maior precisão na monitorização laboratorial, visto que o intervalo terapêutico diminui progressivamente com o aumento do ISI. Também todas as razões dos TP (TP doente/tp pool plasmas normais) devem ser referenciadas em termos de Razão Normalizada Internacional (INR), sendo o INR assim calculado: INR= (TP da amostra/tp normal) ISI O valor do INR é a análise utilizada para a estandardização da terapia anticoagulante oral, permitindo a comparação direta das intensidades de anticoagulação, independente da tromboplastina usada (Andrade EO, 2009) Frequência de monitorização Conforme o que foi descrito atrás de acenocumarol ou varfarina, a monitorização inicial deve ser 2 a 4 dias após o início da anticoagulação, seguidas de monitorizações de 4 a 5 dias até a estabilização do INR, depois de 2 em 2 semanas, em intervalos de tempo que podem ir no máximo até as 6 semanas. (Campos & Morais, 2010) Heparinas O enfarte agudo do miocárdio, tromboses ou eventos tromboembólicos apresentam-se de maneira aguda e exigem um tratamento de ação rápida, a aplicação de antagonistas da vitamina K, têm uma latência de 36 a 72 horas para iniciar o efeito. Por esta razão em situações agudas inicia-se em primeiro lugar um tratamento fibrinolítico (dissolução do coagulo) ou através da heparina inibindo a coagulação. (Campos & Morais, 2010) Indicações clínicas São utilizadas nas seguintes situações: Profilaxia primária e secundária do tromboembolismo venoso; 22

33 Profilaxia de tromboembolismo cardíaco Tratamento inicial de angina instável e EAM Intervenção coronária aguda Trombose arterial periférica aguda ou cirurgia vascular AVC isquémico Hemodiálise Profilaxia da trombose em cateteres arteriais periféricos. A heparina mantém ainda hoje um papel fundamental na fase inicial do tratamento convencional destas patologias. À parte da heparina não fracionada (HNF) existe uma segunda geração de heparinas, as heparinas de baixo peso molecular (HBPM), cujas vantagens são uma ação mais prolongada e com menos efeitos secundários, o seu uso está amplamente difundido Limitações das HNF Variabilidade inter-individual Resposta imprevisível Risco de hemorragia Necessidade de monitorização Trombocitopenia Dosagem frequente Vantagens clínicas das HBPM Eficácia superior ou semelhante Menor incidência de complicações hemorrágicas Maior disponibilidade Redução marcada na variação interindividual Redução na frequência de dosagem Sem necessidade de monitorização laboratorial Menor incidência de trombocitopenia Maior aceitação do doente Maior potencial para uso em ambulatório 23

34 Monitorização das heparinas A heparina exerce um efeito direto sobre a coagulação sanguínea através da formação de um complexo molecular com a Antitrombina, inibindo os fatores da coagulação IIa e Xa (assim como o IX e XIa). O tempo de tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) é o teste mais usado na monitorização da heparinoterapia. A resposta do TTPA é influenciada pelo tipo de coagulómetro usado, pela variabilidade na sensibilidade dos diferentes reagentes à heparina e pela própria heparina usada (Alves & Balhau, 2008). Relativamente às HBPM estas apresentam uma menor atividade anti- IIa, pelo que prolongam o TTPA em menor extensão que a HNF, sendo que nas doses habituais, o TTPA está praticamente dentro do intervalo de normalidade. A atividade plasmática do anti- Xa é o teste que indica a ação da HBPM. 24

35 3 Apresentação Prática 3.1 Objetivo A realização deste estudo tem como objetivo, comparar, analisar e avaliar o funcionamento da consulta de hipocoagulação oral do Serviço de Imunohemoterapia do Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa (CHTS), a sua evolução no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e Todo este processo é efetuado pela monitorização contínua, utilizando múltiplos indicadores da qualidade como: -Distribuição por sexo/semestre -Distribuição por faixa etária/semestre -Distribuição por diagnóstico principal/semestre -Número de consultas/semestre -Número de consultas por doente/semestre -Número de novas consultas/ semestre -Percentagem de consultas dentro da margem terapêutica de INR/semestre - Percentagem de consultas com risco trombótico acrescido/semestre - Percentagem de consultas com risco hemorrágico acrescido/semestre - Percentagem do fármaco utilizado/semestre -Fora da margem terapêutica não críticos/semestre -Número de óbitos/semestre.

36 3.2 Material e Métodos O Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa é constituído por duas Unidades Hospitalares: a Unidade Hospital Padre Américo (Sede do Centro Hospitalar), em Penafiel, e a Unidade Hospital São Gonçalo em Amarante. (CHTS, 2013) A unidade Hospitalar Padre Américo do CHTS, EPE, inaugurada a 27 de Outubro de 2001, situa-se no centro geográfico da região do Vale do Sousa, mais precisamente Guilhufe, Penafiel, e abrange uma população de mais de meio milhão de habitantes distribuídos por 12 concelhos. (CHTS, 2013) A unidade Padre Américo é formada por um edifício principal constituído por 11 pisos e um pavilhão externo destinado ao Departamento de Psiquiatria e Saúde Mental. Possui ainda um heliporto, com acesso direto ao serviço de urgência. (CHTS, 2013) O Serviço de Imunohemoterapia da Unidade Padre Américo, certificado pela ISO 9001/2008, tem como objetivo obter a melhoria organizada e persistente da sua estrutura, dos seus processos e dos seus resultados, baseando-se numa estrutura que suporta e dá continuidade às atividades, planeamento, cultura, liderança e envolvimento dos profissionais na melhoria contínua da qualidade dos cuidados e segurança dos doentes. Uma parte essencial desta política e do processo da melhoria da qualidade consiste na definição das unidades de medida, os indicadores, de modo a recolher, analisar e monitorizar dados para identificar oportunidades de melhoria. Tendo em conta o objetivo do trabalho, este é um estudo retrospectivo transversal e descritivo, que pretende avaliar os indicadores da qualidade da consulta de hipocoagulação oral, do Serviço de Imunohemoterapia (Unidade Padre Américo) do Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e o primeiro semestre de De acordo com os objetivos do SIH para a CHO, esta tem que assegurar o cumprimento das boas praticas inerentes à vigilância médica e prescrição de terapêutica a doentes hipocoagulados. 26

37 Os doentes que são seguidos nesta consulta são os provenientes do CHTS e os referenciados do exterior por um médico.após um pedido de consulta interna ou externa no Sistema de Apoio Médico(SAM), é-lhe marcada uma primeira consulta. No dia da consulta o doente faz uma colheita de sangue venoso, esta é processada pelos analisadores e os resultados são enviados automáticamente para os sistemas informáticos o Clinidata XXI, que permite consultar o processo do doente, triar, validar e emitir os resultados obtidos para outro sistema informático que é uma ferramenta fundamental na CHO, o HyTGold (Izasa), este programa permite ao médico emitir uma folha que contém a dose de anticoagulante que o doente deve tomar, a marcação da próxima consulta entre outros dados importantes para o doente. (Anexo 1) O processo da CHO termina com o ensino ao doente sobre as características particulares desta terapêutica, com a emissão da folha de hipocoagulação informática e com a prescrição médica no SAM Caraterização da população em estudo A população utilizada neste estudo é constituída pelo universo dos doentes hipocoagulados seguidos na consulta de hipocoagulação oral do Serviço de Imunohemoterapia (Unidade Padre Américo) do Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, no período compreendido entre o primeiro semestre de 2007 e o primeiro semestre de Amostra A amostra utilizada neste estudo é constituída por 1756 doentes hipocoagulados do primeiro semestre de 2007 e 2267 hipocoagulados do primeiro semestre de Nestes doentes foram avaliados através do programa de monitorização e gestão da terapêutica de hipocoagulados o HyTGold (Izasa), os seguintes parâmetros: as faixas etárias, o sexo, o diagnóstico, óbitos, fármaco utilizado e as margens terapêuticas. As margens consideradas dentro do intervalo terapêutico variam entre intervalos de INR de 2,0 a 3,0 e de 2,5 e 3,5 conforme a patologia que motivou a hipocoagulação oral. Consideraram-se também intervalos de valores de INR que implicam risco trombótico moderado ou critico e valores de INR que compreendem risco hemorrágico moderado ou critico. 27