Fármacos Anti-trombóticos. Penha Cristina Barradas

Transcrição

1 Fármacos Anti-trombóticos Penha Cristina Barradas

2 Introdução Doenças tromboembólicas - Grande morbi-mortalidade, principalmente devido ao fato das doenças que dão origem a fenômenos tromboembólicos terem uma grande incidência. Quadros médicos em que há envolvimento importante de fenômenos tromboembólicos: - Cardiopatia isquêmica; - Doença cerebro-vascular - Trombose venosa e embolia pulmonar; - Vasculopatia periférica; - Fibrilação atrial; - Próteses artificiais cardíacas; - Cirurgias de grande porte. Daí a importância da utilização adequada dos medicamentos que interferem com a trombogênese, tanto na profilaxia como no decorrer de uma doença tromboembólica.

3 Hemostasia Fase vascular: - vasoconstricção - liberação tissular ADP, tromboplastina, etc. - ativação por contato Fase plaquetária: - alteração de forma das plaquetas; - adesão plaquetária; - reação de liberação; - agregação PAF, ADP, TXA2, serotonina Fase de coagulação: - ativação em cascata de fatores proteolíticos; - conversão de fibrinogênio em fibrina redes de fibrina; - estabilização do coágulo, depósito de células sanguíneas nas redes de fibrina.

4 Cascata de coagulação

5 FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA HEMOSTASIA 1 ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS: Aspirina Tienopiridinas Ticlopidina (Ticlid ), Clopidogrel (Plavix ), Prasugrel (Effient ) Dipiridamol (Persantin ) Uso associado à aspirina

6 Mecanismo de ação dos principais antiagregantes plaquetários Aspirina Inibição da ciclooxigenase; Tienopiridinas Inibição seletiva da ligação do ADP ao seu receptor P2Y 12 ; Dipiridamol Inibição da fosfodiesterase

7 -Indicações Antiagregantes plaquetários -IAM e pacientes com alto risco de IAM -Pós-cirúrgico de revascularização do miocárdio -Síndromes coronarianas instáveis clopidogrel +aspirina -Isquemia cerebral transitória dipiridamol + aspirina profilaxia secundária -Contraindicações doenças com potencial hemorrágico. História de anafilaxia. -Efeitos colaterais sangramento, TGI, anafilaxia (Reye) - Controle do tratamento tempo de sangramento

8 ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS de USO ESPECIAL: Via final comum da adesão/agregação plaquetária complexo receptor GPIIb/IIIa plaquetário. Este complexo atua como receptor, principalmente para o fibrinogênio. Abciximab (ReoPro ) - é um anticorpo monoclonal quimérico (homem/camundongo) que bloqueia os receptores GPIIb/IIIa. Foi o primeiro aprovado pelo FDA como terapia adjuvante (com aspirina e heparina) em pacientes submetidos a angioplastia de alto risco. Eptifibatida (Integrilin ) Análogo da seqüência da cadeia delta do fibrinogênio, que medeia a ligação do fibrinogênio ao receptor. Tem apresentado bons resultados em testes clínicos da prevenção de trombose na angioplastia coronariana (redução de 20% nos episódios de IAM e morte). Tirofiban (Agrasttat ) Similar a Eptifibatida. Tem uma duração menor de ação e tem boa eficácia em IAM (sem onda Q) e angina instável. Estes três agentes são administrados por via parenteral. Estudos vêm sendo feitos para o desenvolvimento de formulações orais destes bloqueadores, porém até agora sem resultados.

9 NOVOS ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS Novos antagonistas de P2Y12: Tienopiridina - Prasugrel - Effient ; também é pro-droga mas depende menos do sistema CYP. Via oral Antagonistas reversíveis de ação direta: Cangrelor - intravenoso Ticagrelor Birilinta, análogo da Purina; oral Estudos de seguimento comparando os dois compostos de formulação oral com clopidogrel estão em curso

10 NOVOS ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS Inibidores de PAR (receptor de protease ativada ligante da trombina) : Antagonistas PAR-1 - SCH e E5555. SCH Vorapaxar Merck Composto oral concluida fase 3. Reduz eventos trombóticos porém há discussão com relação à segurança pois apresentou incidência de hemorragia alta; ainda não aprovado no Brasil. E5555, também é oral, Atopaxar, está na fase 3 clinicaltrials.gov/nct ).

11 Angiolillo J, Goto S, et al. Eur Heart J 2010;31:17-28

12 ANTICOAGULANTES Heparina (HNF) e Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Farmacocinética sem absorção oral. Usados somente por via parenteral intravenosa ou sub-cutânea (nunca via-im). A heparina é um mistura de mucopolissacarídeos sulfatados presente na superfície das células endoteliais. O preparado comercial (sal de sódio Liquemine ; sal de cálcio - Calciparine ) é obtido de mucosa intestinal porcina ou pulmão bovina. A heparina de baixo peso molecular (Enoxaparina - Clexane ) é um composto de tamanho menor que não possui o sítio de ligação para o fator II (pro-trombina). Mecanismo de ação atua ativando um dos sistemas de controle da coagulação anti-trombina III, que inativa os fatores XIIa, XIa, IXa, Xa, e IIa. A LMW não afeta a inativação da trombina (fator IIa).

13 Mecanismo de ação da Heparina e da HBPM (LMWHep)

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15 Heparina (HNF) e Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Indicações: Vigência do episódio agudo tromboembólico: via intra-venosa dose plena em bolo 5 a 10 mil unidades; 900UI/h manutenção. Obs: na TEP a dose é bem maior. Profilaxia de episódio tromboembólico: via sub-cutânea Mini-doses 5 mil unidades de 12/12h HNF x HBPM Contra-Indicações Efeitos colaterais: Sangramento Quando intenso, uso de sulfato de protamina. Trombocitopenia induzida por heparina. Controle do tratamento tempo de tromboplastina parcialmente ativada e tempo de coagulação

16 Heparina (HNF) e Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Indicações: Vigência do episódio agudo tromboembólico: via intra-venosa dose plena em bolo 5 a 10 mil unidades; 900UI/h manutenção. Obs: na TEP a dose é bem maior. Profilaxia de episódio tromboembólico: via sub-cutânea Mini-doses 5 mil unidades de 12/12h HNF x HBPM Contra-Indicações Efeitos colaterais: Sangramento Quando intenso, uso de sulfato de protamina. Trombocitopenia induzida por heparina. Controle do tratamento tempo de tromboplastina parcialmente ativada e tempo de coagulação

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20 Heparina (HNF) e Heparina de baixo peso molecular (HBPM) Indicações: Vigência do episódio agudo tromboembólico: via intra-venosa dose plena em bolo 5 a 10 mil unidades; 900UI/h manutenção. Obs: na TEP a dose é bem maior. Profilaxia de episódio tromboembólico: via sub-cutânea Mini-doses 5 mil unidades de 12/12h HNF x HBPM Contra-Indicações - doenças com potencial hemorrágico. Efeitos colaterais: Sangramento Quando intenso, uso de sulfato de protamina. Trombocitopenia induzida por heparina. Controle do tratamento tempo de tromboplastina parcialmente ativada e tempo de coagulação

21 Anticoagulantes Outros inibidores de fatores de coagulação de uso mais restrito: Hirudina presente nas sanguessugas. Um análogo da hirudina obtido por técnica de DNA recombinante Lepirudin (Refludan ). Inibidor potente da trombina, que independe da ação da antitrombina III. Exerce pouco efeito sobre as plaquetas. Foi aprovada pela FDA para uso em pacientes com trombose relacionada a trombocitopenia induzida por heparina. Sua meia-vida é curta. Danaparóide Orgaran Mistura de glicosaminoglicanos. Afeta principalmente o fator Xa. Também é utilizado na trombocitopenia induzida por heparina e na profilaxia de trombose venosa. O uso é sub-cutâneo ou intravenoso. Outro inibidor do fator Xa: Fondaparinux Profilaxia de cirurgia ortopédica e Tromboembolismo venoso.

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23 Anticoagulantes orais Derivados dicumarínicos usados clinicamente warfarin Farmacocinética bem absorvido por via oral, atravessa as barreiras placentária e hemato-encefálica; é secretado no leite. A concentração máxima sérica é atingida depois de uma hora de administração. Mecanismo de ação

24 Mecanismo de ação do Warfarin Impedem a redução da vitamina K (por inibição competitiva reversível da enzima epóxido redutase) e com isto impedem a sua ação como co-fator nas reações de gama-carboxilação pós-traducional dos fatores II, VII, IX e X.

25 Warfarin Antagonista da Vitamina K O início do efeito anti-coagulante é mais lento (16h e máximo entre 36 e 48h), porque seu efeito farmacológico é dependente do esgotamento dos fatores de coagulação circulantes. Interações medicamentosas importantes: Aumentando o efeito Antiagregantes plaquetários Fenil butazona Reduzindo o efeito Barbitúricos Anticoncepcionais hormonais Inibidores das enzimas microssomais hepáticas

26 Indicações: Warfarin Mesmas da heparina, para a manutenção ambulatorial do paciente. O uso pode ser prolongado (semanas, meses ou anos). Contra-Indicações - doenças com potencial hemorrágico. GRAVIDEZ. Efeitos colaterais: Sangramento Quando intenso, infusão de sangue ou dos fatores de coagulação. Controle do tratamento tempo de protrombina.

27 Anticoagulantes sintéticos inibidores diretos da trombina já em uso: Argatroban

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29 HEPATOTOXICIDADE

30 Nome da Empresa: ASTRAZENECA DO BRASIL LTDA CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: EXANTA Princípio Ativo: Categoria: XIMELAGATRANA ANTICOAGULANTES Registro: Processo: / Vencimento do Registro: 05/2010 Fonte ANVISA 08/2011

31 Thrombosis Research (2009) 123 Suppl. 4, S50 S55 Gross and Weitz, Clinical pharmacology & Therapeutics: 86:2 Agosto de 2009

32 Nome da Empresa: BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA. CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: Pradaxa Princípio Ativo: Categoria: etexilato de dabigatrana ANTITROMBOTICO Registro: Processo: / Vencimento do Registro: 07/2013 Data de Publicação : 03/11/2010 Fonte ANVISA 08/2011 Comunicação sobre a importância de avaliar a função renal dos pacientes tratados com PRADAXA (etexilato de dabigatrana) Fonte ANVISA 08/2011

33 8 medicamentos relacionados com pradaxa Medicamento Apresentação Fabricante Substância Ativa PMC pradaxa pradaxa pradaxa pradaxa pradaxa pradaxa pradaxa pradaxa 110mg c/ 10caps boehringer etexilato de dabigatrana 41,80 110mg c/ 30caps boehringer etexilato de dabigatrana 125,39 75mg c/ 10caps boehringer etexilato de dabigatrana 41,80 75mg c/ 30caps boehringer etexilato de dabigatrana 125,39 110mg cx 60 cap boehringer etexilato de dabigatrana 250,78 150mg cx 10 cap boehringer etexilato de dabigatrana 41,80 150mg cx 30 cap boehringer etexilato de dabigatrana 125,39 150mg cx 60 cap boehringer etexilato de dabigatrana 250,78

34 Nome da Empresa: BAYER S.A. CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: Xarelto Princípio Ativo: RIVAROXABANA Categoria: ANTITROMBOTICO Registro: Processo: / Vencimento do Registro: 07/2014 Data de Publicação: 20/07/2009 Fonte ANVISA 08/2011

35 Lista de medicamentos com o princípio ativo RIVAROXABAN XARELTO 10MG CX 10 COMP BAYER Preço máximo ao consumidor: R$233,67 Registo MS: Código de Barras: Laboratório: BAYER

36 Nome da Empresa: BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA S.A. CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: ELIQUIS Princípio Ativo: APIXABANA Categoria: ANTITROMBOTICO Registro: Processo: / Vencimento do Registro: 07/2016 Data de Publicação : 04/07/2011 Fonte ANVISA 08/2011

37 Substâncias ativas relacionadas com apixabana Medicamento Apresentação Fabricante Substância Ativa PMC eliquis eliquis eliquis 2.5mg cx 10 comp b-ms apixabana 97,59 2.5mg cx 20 comp b-ms apixabana 195,17 2.5mg cx 60 comp b-ms apixabana 585,54

38 Fármacos Fibrinolíticos (Trombolíticos) Fibrinólise Fenômeno que é iniciado juntamente com a ativação da cascata de coagulação, resultando na ativação da plasmina. Vários agentes promovem a formação de plasmina a partir de seu precursor (plasminogêneo). O uso nas primeiras horas do IAM com supra ST é indicação de consenso. Outros usos são mais restritos e incluem AVC trombótico, tromboembolismo arterial agudo, TVP aguda com risco de morte e embolia pulmonar.

39 Fibrinólise

40 Fármacos Fibrinolíticos (Trombolíticos) Estreptoquinase: Proteína não enzimática extraída de culturas de estreptococos ß- hemolíticos. Age indiretamente formando um complexo estável com o plasminogêneo. Seu uso clínico reduz a mortalidade no IAM e seu efeito é aumentado com o uso da aspirina. Altamente antigênico, por isto deve-se respeitar intervalo de 1 ano após a utilização. Administrado por infusão intra-venosa. Mais usado no Brasil. Não é necessário o uso concomitante com heparina, mas sim com aspirina.

41 Fármacos Fibrinolíticos (Trombolíticos) Anistreplase e Uroquinase: Em desuso após a obtenção do próprio ativador de plasminogêneo. Alteplase: Ativador de plasminogêneo obtido por técnicas de DNA recombinante. Sua atividade enzimática aumenta quando submetida a altas concentrações de fibrina (COÁGULO SELETIVO). Baixa antigenicidade. Infusão intravenosa. Muito caro. Reteplase semelhante, mas com uma meia vida de eliminação maior. Entretanto, é menos específico. Tenecteplase Meia vida ainda maior, permite a administração em bolus intravenoso.