Professor: Luiz Antônio Ranzeiro Bragança. Monitor: Fernando Pessuti

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1 Professor: Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Monitor: Fernando Pessuti Niterói, 28 de abril de 2015

2 Antiagregantes plaquetários Anticoagulantes orais Heparinas Novos anticoagulantes orais

3 Tríade de Virchow Lesão vascular Alteração do fluxo sanguíneo Coagulabilidade anormal

4 Anticoagulantes naturais: Antitrombina III Proteína C Proteína S

5 Trombo: Agregado de plaquetas + Fibrina + Eritrócitos presos Agregação de plaquetas (Hemostasia primária): Antiagregantes plaquetários Fibrina (Hemostasia secundária): Anticoagulantes exercem sua ação

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8 Mecanismo de ação: Inibe a COX-1, inibindo a síntese de TXA2 e, portanto, a ativação plaquetária. Efeito dura por toda a vida plaquetária (7 a 10 dias) Posologia: Antiagregante = Geralmente, 100 mg/dia Efeitos colaterais: Reações de hipersensibilidade Sangramento gastrointestinal Redução da filtração glomerular

9 Derivado tienopiridínico Mecanismo de ação: Bloqueia irreversivelmente o receptor de ADP nas plaquetas, inibindo sua ativação. Ação sinérgica ao AAS (agem em vias diferentes) Usos clínicos: Prevenção secundária no AVE Isquêmico Após angioplastia (mínimo de 1 ano, associado a AAS) Doença arterial periférica ou síndrome coronariana aguda

10 Farmacocinética: Pró-droga (ativada no fígado) Eliminação: Renal (maior parte) e fezes. Efeitos Colaterais: Sangramento Síndrome hemolítico-urêmica Intolerância gastrointestinal Trombocitopenia, Neutropenia e agranulocitose Púrpura trombocitopênica trombótica Interações medicamentosas: Inibidores da bomba de prótons (omeprazol e esomeprazol, mas não o pantoprazol): inibem a ativação do clopidogrel. Outros fármacos: fluconazol, fluoxetina.

11 Derivado tienopiridínico Mecanismo de ação: Bloqueia irreversivelmente o receptor de ADP nas plaquetas, inibindo sua ativação. Usos clínicos: Semelhante aos do clopidogrel (Menor custo, menor eficácia e mais freqüentes efeitos colaterais).

12 Orais Parenterais

13 Trombose venosa profunda: ICC, cirurgia recente, trauma, neoplasia (Pulmão, pâncreas, próstata, mama e ovário), uso de anticoncepcionais orais ou inatividade prolongada. Prótese valvar mecânica Cardiopatia isquêmica Fibrilação atrial

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15 Borlina LP et al. Uso de anticoagulantes orais em PA. J Vasc Bras 2010, Vol. 9, Nº 2

16 O anticoagulante oral mais utilizado em todo o mundo. 1948: Lançada no mercado como raticida potente. Utilizada pelo chefe da Polícia Secreta Soviética para envenenar Josef Stalin que faleceu de hemorragia cerebral. 1951: Um recruta da marinha americana tentou, sem sucesso, o suicídio com 567 mg de varfarina. A sua surpreendente recuperação induziu o desenvolvimento de estudos sobre as propriedades anticoagulantes. 1954: Aprovada para uso humano pela FDA. Nesse mesmo ano, o Presidente dos EUA Dwight Eisenhower, foi tratado com varfarina depois de um IAM. Rev Port Cardiol 2008; 27:

17 Antagonistas da vitamina K Inibe a epóxido redutase do vitamina K, impedindo a formação de vitamina K (forma ativa) Cofator necessário para a carboxilação dos fatores de coagulação Inibem a síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X (pró-coagulantes) e das proteínas C e S (anticoagulantes) Rev Port Cardiol 2008; 27:

18 Fonte: Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.3 São Paulo. June 2006.

19 Qual fator da coagulação é dependente da vitamina K? a) III b) VIII c) X d) I d) XI

20 Qual fator da coagulação é dependente da vitamina K? a) III b) VIII c) X d) I d) XI Inibem a síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X (pró-coagulantes) e das proteínas C e S (anticoagulantes)

21 Qual fator da coagulação é dependente da vitamina K? a) III b) VIII c) X d) I d) XI Inibem a síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X (pró-coagulantes) e das proteínas C e S (anticoagulantes)

22 Passa a barreira placentária e minimamente para o leite materno Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

23 Sofre influência de: Vitamina K da dieta Função hepática Medicação concomitante Mutação do gene do citocromo P450 2C9 Relação direta entre a dose e a resposta anticoagulante **Alimentos ricos em vitamina K (couve, brócolos, nabo, couve de Bruxelas, couve-flor) podem reduzir a resposta anticoagulante Rev Port Cardiol 2008; 27:

24 Potencializam a ação Reduzem a ação Rev Port Cardiol 2008; 27:

25 Paciente em uso de cumarínico apresenta epistaxe, equimose e hematúria. A droga que pode potencializar o anticoagulante é: a) Furosemida b) Fenilbutazona c) Fenobarbital d) Rifampicina e) Digoxina

26 Paciente em uso de cumarínico apresenta epistaxe, equimose e hematúria. A droga que pode potencializar o anticoagulante é: a) Furosemida b) Fenilbutazona c) Fenobarbital d) Rifampicina e) Digoxina

27 Paciente em uso de cumarínico apresenta epistaxe, equimose e hematúria. A droga que pode potencializar o anticoagulante é: a) Furosemida b) Fenilbutazona c) Fenobarbital d) Rifampicina e) Digoxina

28 Qual dos fatores dependentes de vitamina K descritos a seguir é o primeiro a reduzir o seu nível, após o início de anticoagulação com varfarina e que poderá tornar o paciente hipercoagulável em um curto período, fazendo-se necessário portanto o uso de heparina nos primeiros 3-4 dias do inicio do uso de varfarina? A) Antitrombina III B) Fator II C) Fator VII D) Fator X E) Proteína C

29 Qual dos fatores dependentes de vitamina K descritos a seguir é o primeiro a reduzir o seu nível, após o início de anticoagulação com varfarina e que poderá tornar o paciente hipercoagulável em um curto período, fazendo-se necessário portanto o uso de heparina nos primeiros 3-4 dias do inicio do uso de varfarina? A) Antitrombina III B) Fator II C) Fator VII D) Fator X E) Proteína C

30 Qual dos fatores dependentes de vitamina K descritos a seguir é o primeiro a reduzir o seu nível, após o início de anticoagulação com varfarina e que poderá tornar o paciente hipercoagulável em um curto período, fazendo-se necessário portanto o uso de heparina nos primeiros 3-4 dias do inicio do uso de varfarina? A) Antitrombina III B) Fator II C) Fator VII D) Fator X E) Proteína C

31 Fonte: M, Watson. Br J Haematol 2001; 114:

32 INR, obtido do Tempo de Protrombina (TAP) Via Extrínseca Terapia a longo prazo: 4-6 semanas. Intervalo terapêutico: INR entre 2 e 3. Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

33 Fora do intervalo terapêutico (INR entre 2 e 3). Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

34 A resposta a uma mesma dose é: - Individual (absorção e eliminação metabólica) -Variável no mesmo indivíduo ao longo do tempo (disfunção hepática e renal, dieta, má absorção, má nutrição) - Estreita margem terapêutica - Má comunicação entre médico e o doente Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

35 Parte lateral do dedo: Mais irrigada e menos sensível. Evitar o dedo polegar e o indicador: Os mais utilizados. Necessidade de repetição: Não utilizar mesmo dedo, em virtude da ativação de fatores de coagulação. Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

36 ABSOLUTAS Diátese hemorrágica. Hemorragia ativa, incluindo: - Neoplasias ulceradas; -Retinopatia hemorrágica. Hemorragia intracraniana prévia ou risco da mesma (tumores, cirurgia). Aneurisma intracerebral. Aneurisma dissecante. HAS severa (PAD> 120). RELATIVAS Doenças hepáticas ou renais graves; Coagulopatias; Cirurgia recente do sistema nervoso central ou oftalmológico; História anterior de hemorragias com Anticoagulantes Orais (AO); Alcoolismo; Pericardite com derrame, endocardite bacteriana. Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários

37 Hemorragias (gastrointestinal e urinária, principalmente, se INR > 7) Necrose cutânea Síndrome do dedo azul (embolização de cristais de colesterol) Calcificação vascular (terapêutica crônica) Contraindicação: Gravidez (teratogênese) Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16

38 Vitamina K Plasma fresco Concentrado de complexo de protrombina Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16

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40 Heparinas não-fracionadas (HNF): Misturas heterogêneas com peso molecular médio de daltons. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM): Preparadas por intermédio da despolimerização da HNF por meios químicos ou enzimáticos. Peso molecular médio está entre 3000 a 6000 daltons. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(6):

41 Comercialmente, são extraídas de mucosa intestinal ou de pulmões de origem suína ou bovina. Como resultado dos recentes relatos do risco de contaminação por príons (encefalopatia espongiforme de bovinos), a extração originária de porcinos é cada vez mais utilizada. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(6):

42 Tromboembolismo pulmonar Trombose venosa profunda Prevenção de fenômenos tromboembólicos (gestantes) Síndromes coronarianas agudas * Diretriz brasileira para Profilaxia de TEV: Heparina é primordial.

43 Ativação da antitrombina III Inibe os fatores IIa e Xa e, em menor proporção, IXa, XIa e XIIa.

44 Sangramento Trombocitopenia induzida por heparina Reações de hipersensibilidade Osteoporose

45 Síndrome do trombo branco Ac contra o complexo heparina fator 4 plaquetário Esse complexo destrói plaquetas causando plaquetopenia, mas, ativa as plaquetas que ficam Logo, apesar da plaquetopenia, há trombose!!! Não usar NUNCA mais heparina

46 Uma das complicações associadas ao uso da heparina é a trombocitopenia. O mecanismo de produção dessa alteração se deve a(os): a) Mecanismo imunológico b) Inibição da produção plaquetária c) Aumento do consumo no coágulo d) Sangramento associados à anticoagulação e) Aplasia da medula

47 Uma das complicações associadas ao uso da heparina é a trombocitopenia. O mecanismo de produção dessa alteração se deve a(os): a) Mecanismo imunológico b) Inibição da produção plaquetária c) Aumento do consumo no coágulo d) Sangramento associados à anticoagulação e) Aplasia da medula

48 Protamina: Neutraliza a atividade anti-xa é em até 60%

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50 Via IV: Efeito imediato Via SC: Início de efeito em 2h Via IM: Absorção imprevisível + Sangramento Não atravessa a placenta e não é secretada no leite materno Metabolismo: Fígado e sistema retículo endotelial Excreção: Renal *Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPa): Avalia a Via Intrinseca. Proporcional às concentrações sanguíneas de heparina.

51 Enoxaparina: Única HBPM disponível no mercado nacional

52 Resposta anticoagulante mais previsível Meia vida plasmática mais longa e Maior biodisponibilidade Redução da trombocitopenia induzida pela heparina (HIT) Menor osteopenia Sem necessidade de linha venosa e bomba de infusão Monitorização laboratorial mínima

53 O médico prescreveu enoxaparina para prevenção de tromboembolismo venoso. Há um receio em relação à trombocitopenia induzida por heparina (HIT). O que podemos afirmar em relação a essa condição? A) HIT é mais comum em pacientes clínicos do que em cirúrgicos B) Ocorre geralmente nas primeiras 48 horas após a administração da heparina C) A principal manifestação é sangramento de mucosa D) Ocorre com menos frequência com heparina de baixo peso molecular do que com heparina não-fracionada E) A contagem de plaquetas frequentemente cai abaixo de /mm3

54 O médico prescreveu enoxaparina para prevenção de tromboembolismo venoso. Há um receio em relação à trombocitopenia induzida por heparina (HIT). O que podemos afirmar em relação a essa condição? A) HIT é mais comum em pacientes clínicos do que em cirúrgicos B) Ocorre geralmente nas primeiras 48 horas após a administração da heparina C) A principal manifestação é sangramento de mucosa D) Ocorre com menos frequência com heparina de baixo peso molecular do que com heparina não-fracionada E) A contagem de plaquetas frequentemente cai abaixo de /mm3

55 Homem, 72 anos, acamado, portador de ICC descompensada, encontra-se em uso de HBPM em dose profilática. No curso da internação, resultado de determinado exame laboratorial encontrado contraindicou a continuidade da heparinização. Analise as alternativas abaixo e assinale-o: a) INR de 4,5 b) Hipercalemia grave c) PTT de 96 segundos d) Plaquetopenia autoimune

56 Homem, 72 anos, acamado, portador de ICC descompensada, encontra-se em uso de HBPM em dose profilática. No curso da internação, resultado de determinado exame laboratorial encontrado contraindicou a continuidade da heparinização. Analise as alternativas abaixo e assinale-o: a) INR de 4,5 b) Hipercalemia grave c) PTT de 96 segundos d) Plaquetopenia autoimune

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58 Apixabana (Eliquis ) Dabigatrana (Pradaxa ) Rivaroxabana (Xarelto )

59 Igualmente eficientes Administração via oral em dose única diária Janela terapêutica ampla Início de ação rápido Não necessidade de monitorização laboratorial regular Sem interação alimentar Não há antídoto específico Lesão renal: Contraindicação/não utilização/ redução dose Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

60 Fonte: Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(1):68-77

61 Fonte: Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(1):68-77

62 Inibidor direto da trombina Retirada do mercado nacional e internacional em 2006 Toxicidade hepática grave Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

63 Inibidores diretos e competitivo da trombina (IIa) Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

64 Avaliar pelo menos uma vez por ano a função renal Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16

65 Fonte: Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(1):68-77

66 Inibidor direto e competitivo do fator X ativado (Xa) Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

67 Contraindicações: - Doença hepática associada a coagulopatia - Gravidez e amamentação. Precaução: Cirrose ou lesão hepática moderada (Child Pugh B). Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16

68 Não inferioridade na segurança e na eficácia da dabigatrana e rivaroxabana na profilaxia do TEV em cirurgias maiores do quadril e do joelho, quando comparada à enoxaparina SC Rivaroxabana demonstrou o mesmo perfil de não inferioridade no tratamento do TEV quando comparada ao esquema terapêutico consagrado de tratamento com enoxaparina e varfarina. Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

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70 Aprovadas pela ANVISA: Rivaroxabana e dabigatrana Limitações: Impossibilidade de uso em gestantes e lactantes Interações medicamentosas Limitação posológica na insuficiência renal Falta de um antídoto específico Custo elevado Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

71 Efeitos adversos da heparina, como a trombocitopenia, perdura com a nova formulação oral. Estudos com novos e anticoagulantes orais: Apixabana (Eliquis ) Edoxabana (Lixiana ) Betrixabana (Portola) Otamixabana (Sanofi-Aventis) Marques MA. Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.-Set.; 12(3):

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73 1. CYRILLO CAVALHEIRO FILHO. DALTON DE ALENCAR FISCHER CHAMONE. RA RACHED. FRANCISCO HUMBERTO MAFFEI. HEPARINAS MOMENTO ATUAL. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(6): Lorenço e col. Avaliação de pacientes em uso de anticoagulantes orais. Arq Bras Cardiol, volume 68 (nº 5), , Marques MA Os novos anticoagulantes orais no Brasil. J Vasc Bras Jul.- Set.; 12(3): P. Marques da Silva. Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacológica. Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I): Roca RA, López NP. A Anticoagulação Oral para os Cuidados de Saúde Primários Borlina LP et al. Uso de anticoagulantes orais em PA. J Vasc Bras 2010, Vol. 9, Nº NATÁLIA ANTÓNIO, et al. Controvérsias na Anticoagulação Oral: Continuar ou Interromper os Anticoagulantes Orais durante a Intervenção Estomatológica? Rev Port Cardiol.Vol. 27 Abril 08 / April Maciel R. Heparina de baixo peso molecular no tratamento da tromboembolia pulmonar. J Pneum 28(3) mai-jun de Diretrizes Assistenciais.

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