Antibióticos e Multirresistência

Transcrição

1 Antibióticos e Multirresistência Maria Teresa Neto Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais Hospital de Dona Estefânia Centro Hospitalar de Lisboa Central EPE, Faculdade de Ciências Médicas. Universidade Nova de Lisboa

2 Declarações Ausência de conflito de interesses Escrita segundo o antigo acordo ortográfico

3 Sumário Introdução O ponto de vista das bactérias O ponto de vista dos antibióticos Que bactérias temos e como as tratamos Como enfrentar os inimigos

4 Introdução A par do oxigénio os antibióticos são os medicamentos mais prescritos em UCIN O uso intensivo dos antibióticos está associado ao surgimento de resistência microbiana sobretudo se são usados antibióticos de largo espectro O conhecimento do comportamento das bactérias e dos antibióticos e da realidade das UCIN, são essenciais para o uso racional de antibióticos

5 O ponto de vista das Bactérias Como se tornam resistentes, multirresistentes e que mecanismos usam

6 Como se define resistência bacteriana Bactéria resistente - bactéria que continua a multiplicar-se na presença de antibióticos que deveriam inibir a sua replicação Bactéria multirresistente bactéria que é resistente a 2 ou mais grupos de antibióticos aos quais devia ser sensível

7 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA Alteração da permeabilidade da membrana celular externa de lipopolissacáridos das bactérias Gram negativo por alteração das porinas, as proteínas que estabelecem os canais específicos para o AB entrar no espaço periplasmático e depois no interior de célula. As porinas são as responsáveis pela resistência inata dos Gram negativo à penicilina e vancomicina. Ex: resistência adquirida das Pseudomonas aos carbapenemes. Pode ser também um mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos

8 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA Produção de enzimas é o mecanismo de resistência mais importante e mais frequente. O AB é degradado pelas β- lactamases destruindo o local onde os β-lactâmicos se ligam às PBP. Os enzimas são codificados por cromosomas ou por plasmídeos ou transposões e podem ser produzidas normalmente pela bactéria ou a sua produção ser induzida pela administração de AB. Se for mediada por plasmídeos a sua disseminação é muito fácil. Se for mediada por cromosomas é uma resistência que se mantem latente e apenas é activada quando o doente recebe β-lactâmicos altura em que são produzidas grandes quantidades de β-lactamases. Ex deste tipo de resistência é a dos S. aureus à flucloxacilina. Os MSRA são resistentes aos β- lactâmicos, a todas as cefalosporinas e aos carbapenemes. A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosideos

9 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA Bombeamento activo do antibiótico é o mecanismo responsável pela resistência intrínseca dos Gram negativo aos β-lactâmicos. Confere-lhes também resistência adquirida a outros antimicrobianos. Juntamente com outros mecanismos de resistência pode contribuir para fenotipos de multirresistência

10 MECANISMOS DE RESISTÊNCIA MICROBIANA Alteração do alvo bacteriano é um dos mais importantes mecanismos de resistência. O alvo original do AB é modificado porque a bactéria adquire um gene que codifica um novo produto resistente ao AB. Os S. aureus e os SCN adquiriram um gene cromosómico Mec A e produzem uma PBP resistente aos β-lactâmicos. Pode acontecer também que um plasmídeo ou um transposão transporte um gene que codifica um enzima que inactiva ou altera os alvos dos AB. Também pode ser um mecanismo de resistências aos aminoglicosídeos.

11 As bactérias mais temíveis Microrganismos produtores de β-lactamases de espectro estendido Staphylococcus aureus resistente à meticilina Staphylococcus coagulase negativa resistentes à vancomicina Enterococcus resistentes à vancomicina. A resistência à vancomicina está relacionada com o uso intensivo de vancomicina e cefalosporinas de 3ª geração. Existe o risco dos VRE passarem esta resistência a outros Gram+ nomeadamente ao S. aureus

12 Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL) ESBL são enzimas produzidas por determinadas bactérias que lhes conferem resistência a alguns antibióticos Hidrolisam o anel β lactâmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes e monobactames Ex de bactérias ESBL: E. coli, Klebsiella pn, Citrobacter, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Enterobacter

13 Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL) As ESBL são produzidas nos cromosomas e plasmídeos A produção mediada por cromosomas pode ser induzida pelas cefalosporinas. O uso de cefalosporinas induz a produção de cefalosporinases, enzimas que conferem resistência Os plasmídeos (bocados de ADN extracromosómico) são facilmente transferidos entre espécies bacterianas. Constituem o modo mais comum de disseminação de resistência

14 Bactérias produtoras de β-lactamases de espectro estendido (ESBL) Bactérias ESBL devem ser consideradas resistentes a todas as penicilinas, cefalosporinas, e aztreonam independentemente dos estudos in vitro. Doentes infectados ou colonizados com ESBL devem ser colocados em isolamento de contacto Quando um doente com bactérias ESBL é transferido entre unidades hospitalares essa condição deve ser destacada na nota de transferência e o pessoal de saúde da unidade receptora deve ser avisado.

15 An antibiotic policy to prevent emergence of resistant bacilli Man P, et al, Lancet Netherlands UCIN A Sepsis precoce - penicilina + tobramicina Sepsis tardia - flucloxacilina + tobramicina RN colonizados com bactérias resistentes à terapêutica empírica 3/218 RN UCIN B Sepsis precoce - amoxicilina + cefotaxime Sepsis tardia - cefotaxime + flucloxacilina 41/218 p<0,001

16 O ponto de vista dos Antibióticos Como penetram e como actuam na bactéria. Sinergismo e Antagonismo

17 Aminoglicosidos Os aminoglicosidos são bactericidas de largo espectro activos contra a maior parte de bactérias Gram negativo. Actuam também por inibição da síntese proteica ligando-se aos ribosomas Têm acção sinérgica com as penicilinas. Em crianças com meningite os níveis de aminoglicosidos no LCR atingem apenas 30% dos níveis séricos As bactérias tornam-se resistentes aos aminoglicosidos por mecanismos múltiplos

18 Aminoglicosidos Gentamicina Amicacina Tobramicina O aminoglicosido mais usado em Neonatologia Constitui a melhor escolha para tratar infecções por Serratia Tem a melhor actividade contra Pseudomonas spp

19 Cefalosporinas 1ª geração Cefazolina Boa actividade contra bactérias Gram positivo. Não penetram bem no SNC Cefazolina é a mais usada e exclusivamente na profilaxia da infecção da ferida operatória. Não deve ser usada como terapêutica

20 Cefalosporinas de 2ª geração Cefuroxime e cefoxitina Têm uma maior estabilidade à hidrólise pelas β- lactamase por isso são mais activas contra bactérias Gram negativo O cefuroxime pode ser usado para tratar infecções causadas por bacilos entéricos Gram negativo, H. influenza, Enterobacter cloacae, Klebsiella, E.coli e Citrobacter A cefoxitina tem também acção contra anaeróbios. É reservada para profilaxia cirúrgica em situações com possível contaminação por anaeróbios. Ex cesariana por amnionite.

21 Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima Têm óptima actividade contra bacilos entéricos Gram negativo. Excelente actividade contra H influenza, Neisseria gonorrhea e Neisseria meningitidis Não são adequadas para tratar infecções por Gram positivos Listeria e Enterococcus são resistentes Penetram bem no SNC

22 Cefalosporinas de 3ª geração Cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima Ceftazidime - é a única cefalosporina de 3ª geração com acção específica contra Pseudomonas pelo que o seu uso deve ser condicionado Ceftriaxone - pode causar reacção hemolítica grave; administrada no 1º dia de vida pode causar uma descida imediata e prolongada dos níveis de albumina levando a risco de encefalopatia bilirrubínica

23 Cefalosporinas de 3ª geração Problemas 1- As cefalosporinas de 3ª geração induzem resistência bacteriana em Gram negativo durante a terapêutica (Man P, 2000) Por selecção de estirpes contendo genes β-lactamase nos cromosomas Por emergência de bactérias produtoras de β- lactamases de espectro estendido codificadas em plasmídeos 2- O uso de cefalosporinas de 3ª geração sobretudo o uso prolongado, está associado ao aumento da incidência de candidíase sistémica (Isaacs D, 2000)

24 Glicopeptidos Vancomicina Actua inibindo a síntese da parede celular, a sua permeabilidade e a síntese do RNA. É activa contra bacilos e cocos aeróbios e anaeróbios Gram positivo - Staphylococcus spp, Streptococcus spp, Enterococcus, Clostridium dificile, difteróides, Listeria, Actinomyces. Tem efeito sinérgico com os aminoglicosidos

25 Carbapenemes São estruturalmente relacionados com os β lactâmicos mas resistentes às β lactamases Têm um largo espectro de acção: São activos contra aeróbios e anaeróbios, Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, S. aureus sensíveis à meticilina e cocos Gram negativo São também muito activos contra Listeria, Clostridium, Petpococcus e Peptoestretptococcus spp

26 Carbapenemes As únicas espécies bacterianas consideradas resistentes são as Stenotrophomonas maltophilia a Burkolderia cepacia e o Enterococcus faecium Penetram bem no SNC Podem induzir a produção de cefalosporinases por Gram negativo nomeadamente por Enterobacter, Pseudomonas, Citrobacter e Acinetobacter Nota: O imipenem pode causar convulsões em crianças com meningite ou com patologia prévia do SNC. Sorte do Meropenem!

27 A realidade portuguesa O que sabemos de nós

28 Infecção de origem hospitalar em UCIN portuguesas Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI. Acedido em 06/02/2012 RN admitidos nas UCIN participantes RN com infecção hospitalar 8,5% Densidade de incidência de sépsis 6 Densidade de incidência de sépsis em RN<1500g 9 Densidade de incidência de sépsis em RN<1000g 12

29 Microrganismos mais frequentemente Bactéria isolados em doença invasiva RN tratados Nº de estirpes Em % dos tratados SCN 720 (65,5%) 2,1% Na bibliografia S. aureus 152 (13,8%) 0,8% 2% Klebsiella spp 54 0,3% Serratia spp 36 0,18% Enterobacter, Pseudomonas 28 / 28 0,15%

30 Infecção Hospitalar em UCIN Portuguesas Isolamento bacteriano em infecções sistémicas n=1100 estirpes SCN % 65,5 S.aureus 13,8 4,9 4,5 2,9 2,5 2,5 2,5 1,2 0,5 0,3 Klebsiella spp Serratia spp Fungos Enterobacter Enterococcus Pseudomonas Acinetobacter Burkolderia cepacea Citrobacter

31 TSA em bactérias do registo nacional Staphylococcus coagulase negativa Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Penicilina (253) 97,2% Flucloxacilina (422) 93,3% Vancomicina (714) 0% Gentamicina (476) 80,9% Rifampicina (50) 0% Trime/Sulfa (104) 25% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

32 TSA em bactérias do registo nacional S. aureus Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Penicilina (56) 85,7% Flucloxacilina (110) 24,5% (MRSA)* Vancomicina (108) 0% Gentamicina (108) 9,3% Rifampicina (15) 0% Trimet/Sulfa (29) 0% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS, PNCI

33 TSA em bactérias do registo nacional Enterobacter spp Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Cefotaxima (12) 33,3% Gentamicina (28) 17,9% Imipenem/Meropenem (11) 0% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

34 TSA em bactérias do registo nacional Pseudomonas aeruginosa Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Cefotaxima (7) 85,7% Ceftazidima (18) 22,2% Amicacina (16) 12,5% Gentamicina (30) 13,3% Piperacilina (19) 10,5% Imipenem/Meropenem (19) 15,8% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

35 TSA em bactérias do registo nacional Serratia spp Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Cefotaxima (27) 7,4% Amicacina (15) 0% Gentamicina (35) 0% Imipenem/Meropenem (6) 16,7% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

36 TSA em bactérias do registo nacional Klebsiella spp Antibiótico (nº estirpes testadas) Taxa de resistência Cefotaxima (32) 50% Ceftazidima (18) 55,6% Cefuroxime (26) 30,8% Gentamicina (59) 39% Carmapenemes (25) 0% Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

37 Antibióticos prescritos para tratar infecções sistémicas de origem hospitalar em UCIN Portuguesas Em % do total de prescrições Vanco Cefotax Amica Genta Metrond Carbapen Ceftaz Flucon Piperac Fluclox Anfoter Fonte: Registo Nacional das IACS em UCIN. DGS PNCI

38 Como combater os inimigos O que prescrever em que casos

39 Infecção de origem materna Ampicilina + Gentamicina continua a ser um esquema adequado no tratamento empírico de uma infecção de origem materna Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006; Marie Ambroise, 2009; David Isaacs, 2000

40 Staphylococcus coagulase negativo Na nossa realidade mais de 90% são resistentes à Flucloxacilina e mais de 80% à gentamicina RN com CVC e sepsis de inicio insidioso a vancomicina pode ser o antibiótico de primeira escolha como terapêurica empírica Isaacs D, 2000

41 S. aureus Flucloxacilina é o antibiótico de primeira escolha na terapêutica empírica de infecção por S. aureus A - ausência - de resposta clínica pode ser devida a abcesso, osteomielite ou endocardite. Potenciar a acção juntando gentamicina ou rifampicina. Se MRSA mudar para vancomicina Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006

42 Bactérias ESBL Devem ser tratadas com Carbapenemes Meropenem. Estes antibióticos devem ser reservados para - tratar - estas infecções Antibióticos contendo inibidores das β lactamase: ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam Amoxicilina+ac.clavulânico, ampicilina+sulbactam, piperacilina+tazobactam Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006

43 Bacilos entéricos Gram negativo - Cefuroxime + gentamicin - Cefotaxime + gentamicin - Piperacillin+tazobactam +amikacine Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006

44 Pseudomonas Ceftazidima+amicacina Piperacilina+ tazobactam Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006

45 Condições para disseminação de bactérias numa unidade de saúde Medidas de controlo de infecção deficientes Higiene deficiente das mãos

46 Condições para evitar infecções com organismos multirresistentes Arte de bem prescrever antibióticos Medidas estritas de controlo de infecção Cumprimento da política de lavagem das mãos

47 Arte de bem prescrever Fundamentos Conhecer as bactérias mais frequentemente isoladas na UCIN Conhecer o TSA dessas bactérias Usar o antibiótico de menor espectro activo contra essas bactérias Saber onde e como actuam os antibióticos e como evitar que as bactérias se tornem resistentes

48 Arte de bem prescrever Razões erradas para prescrever antibióticos Porque o RN tem cateter umbilical ou outro CVC Porque tem um dreno Porque está ventilado Porque tem uma bactéria no aspirado traqueal Isaacs D, 2000

49 Xavier Sáez-Llorens, George McCraken, 2006 Antibióticos de uso reservado Cefotaxima - prescrever com grande parcimónia Ceftazidima antibiótico de eleição para tratar infecções causadas por Pseudomonas Amicacina antibiótico de eleição para tratar infecções causadas - - por Serratia e Pseudomonas Meropenem - reservado para tratar infecções causadas por microrganismos multirresistentes Linezolid não tem indicação para ser usado em UCIN portuguesas. Reservado para tratar bactérias Gram positivo resistentes à vancomicina. Risco de emergência e disseminação de resistência

50 Objectivo final Conseguir que os antibióticos que temos disponíveis e que ainda tratam as bactérias que isolamos - - continuem a ser activos contra elas

51 Whether improvements in infection-control standarts is of greater benefit than manipulation of antibiotic policies is not known. Probably both will be necessary to stem the spread of resistant pathogens worldwide. John P Quinn, Keith A Rodvold, 2000

52 CDC 12 STEPS TO PREVENT ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN HOSPITALIZED CHILDREN PREVENT INFECTION 1. Vaccinate 2. Get devices out DIAGNOSE & TREAT 3. Use appropriate diagnostic methods 4. Target the pathogen 5. Access the experts USE ANTIMICROBIALS WISELY 6. Practice antimicrobial control 7. Use local data 8. Treat infection, not contamination/colonization 9. Know when to say no to vanco, broad spectrum drugs 10. Stop treatment PREVENT TRANSMISSION 11. Practice infection control 12. Practice hand hygiene

53 A mãe Klebsiella a falar para a filha Olha uma cefalosporina de 3ª geração UAUHHHHHH! Oh Mãe! Vamos já começar a produção de cefalosporinases!!!.entretanto chega a Pseudomonas que vivia no quarto ao lado Oh! Eu produzo ESBL! A mim não há antibiótico que chegue! e quando apanha com meropenem pela frente grita. Oh! Já te conheço muito bem. O que nos divertimos da última vez!