15/10/2009 ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA. Disciplina: Microbiologia Geral Curso: Nutrição Prof. Renata Fernandes Rabello HISTÓRICO

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1 ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA HISTÓRICO 1 as descrições sobre uso de antimicrobianos (3.000 anos): chineses bolores em feridas infeccionadas; sumérios emplastros de vinho, cerveja, zimbro e Disciplina: Microbiologia Geral Curso: Nutrição Prof. Renata Fernandes Rabello ameixas. Paul Ehrlich (1910) Salvarsan* para sífilis e febre recorrente. * composto 606 derivado do atoxil Alexander Fleming (1928): DESCOBERTA DA PENICILINA! Eisenberg (1913): atividade das sulfas in vitro (muito tóxicas). Gehard Domagk (1932): Culturas de S. aureus contaminadas com Penicillium notatum. Apenas em 1943, torna-se uma realidade na prática clínica. atividade in vivo do Prontosil rubrum. Vários derivados sulfamídicos com atividade (1938 a 1942). PRÊMIO NOBEL Selman Waksman e colaboradores (1943): DESCOBERTA DA ESTREPTOMICINA! PRÊMIO NOBEL! Década de 40, estudos a partir de microrganismos de solo. Novos antimicrobianos descobertos e desenvolvidos. Pesquisa contínua devido bactérias resistentes. ANTIMICROBIANO IDEAL Inibir ou destruir muitos tipos de microrganismos. Não induzir resistência. Não produzir efeitos colaterais desagradáveis. Não agir sobre a microbiota. Não ser inativado no paciente. Solúvel nos fluidos corpóreos. Atingir concentrações altas nos tecidos e no sangue. 1

2 CLASSIFICAÇÃO 5. Sítio de ação: 1. Origem: natural, sintética ou semi-sintética. Síntese da parede celular Síntese de ác. nucléicos 2. Espectro de ação: amplo ou estreito. 3. Efeito: bacteriostático inibe o crescimento; Bacitracina Cicloserina β-lactâmicos Glicopeptídeos Vias metabólicas Trimetoprim Sulfonamidas Quinolonas Rifamicinas Síntese de proteínas Macrolídeos Lincosamídeos Cloranfenicol Oxazolidinonas bactericida morte bacteriana. 4. Estrutura química. Membrana citoplasmática Polimixinas Tetraciclinas Aminoglicosídeos DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR Penicilinas. Cefalosporinas; BETA-LACTÂMICOS Anel beta-lactâmico (atividade antimicrobiana) Carbapenemas. Monobactâmicos. Inibidores de beta-lactamases. Penicilinas ex. penicilina G, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, meticilina. Cefalosporinas ex. cefalotina, cefoxitina, cefotaxima. GLICOPEPTÍDEOS Vancomicina e teicoplanina. Ação contra GP. Carbapenemas ex. imipeném, meropeném. Monobactâmicos ex. aztreonam. Inibidores de β-lactamases ex. ác. clavulânico. 2

3 SÍNTESE DA PAREDE CELULAR: Infecção causada por bactérias produtoras de β-lactamases Montagem: Transpeptidação Glicopeptídeos a) β-lactâmico b) β-lactâmico + inibidor Transglicosidação β-lactâmicos de β-lactamases Transferência dos precursores (carreador) Síntese de precursores X Atividade antimicrobiana Atividade antimicrobiana AMINOGLICOSÍDEOS DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE PROTEÍNAS Ativos, principalmente, contra BGN. Ex.: estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina. CLORANFENICOL Amplo espectro de ação. Sítio alvo: ribossoma OXAZOLIDINONAS Linezolida. Ação potente contra GP, incluindo cepas resistentes, além de micobactérias e certos anaeróbios. TETRACICLINAS Amplo espectro (GP, GN, riquétsias, micoplasmas, clamídias, espiroquetas, algumas micobactérias, outras). GLICILCICLINAS Indicação clínica: GP. CH3 Derivadas das tetraciclinas. Tigeciclina. Espectro: ~ tetraciclinas, incluindo bactérias resistentes. 3

4 MACROLÍDEOS Espectro de ação: GP e GN. Ex. eritromicina, azitromicina, outros. LINCOSAMIDAS Espectro de ação ~ ao dos macrolídeos. ESTREPTOGRAMINAS Grupo A (ex. dalfopristina) e grupo B (ex. quinupristina) ação sinergística. Espectro de ação ~ macrolídeos, incluindo cepas multirresistentes. Ex. lincomicina e clindamicina. Dalfopristina Quinupristina DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS QUINOLONAS Classificação: 1 a 4 a geração; Ex. ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina; sítios alvo: DNA girase e topoisomerase IV; inibem a replicação de DNA. Ação: GP e micobactérias. RIFAMICINAS DROGAS QUE ATUAM NA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA Ex. rifampicina. sítio alvo: RNA polimerase; inibe a transcrição síntese protéica comprometida. 4

5 POLIMIXINAS Infecções sérias por BGN multirresistentes. Ex. Polimixina B. sítio alvo: fosfolipídeos da MC; destruição da barreira osmótica seletiva. LIPOPEPTÍDEOS Nova classe de drogas. Ex. daptomicina. Ação contra GP, incluido bactérias multirresistentes. distinto das polimixinas; destruição da barreira osmótica seletiva. Daptomicina DROGAS QUE INIBEM VIAS METABÓLICAS METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO: Importante para síntese de ácidos nucléicos. PABA+ pteridina ácido diidropteróico diidropteroato As bactérias incapazes de L-glutamato utilizar ácido fólico préformado sintetizar. necessitam ácido diidrofólico ácido tetraidrofólico redutase purinas pirimidinas SULFONAMIDAS Vários compostos com espectro de ação semelhante: N H 2 COOH PABA+ pteridina diidropteroato Sulfonamidas bactérias fungos Incapazes de utilizar o ácido L-glutamato ácido diidropteróico ácido diidrofólico H 2 N SO 2 NH 2 protozoários fólico pré-formado. redutase Trimetoprim ácido tetraidrofólico Ação potencializada pelo TRIMETOPRIM. Inibem o metabolismo do ácido fólico. purinas pirimidinas 5

6 RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA Uso de antimicrobianos RESISTÊNCIA! Sérias limitações de tratamento AMEAÇA PARA SAÚDE PÚBLICA! Resistência natural ou intrínseca: constante em uma espécie; ausência (ex. micoplasma e β-lactâmicos) ou presença de estruturas (ex. BGN e penicilina G) ou mecanismos (ex. enzimas inativadoras). Resistência adquirida: exemplares de uma espécie; modificações em estrutura e funcionamento celular. Mecanismos de aquisição de resistência: mutações transmissão vertical; transferência de genes: transformação; transdução; conjugação. MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTÊNCIA Inativação enzimática da droga: Principal mecanismo de resistência. Enzimas microbianas (hidrólise ou modificação da droga). Ex. β-lactamases (β-lactâmicos). 6

7 Acesso restrito da droga ao alvo: Atravessar envelope bacteriano alvo. Permeabilidade à droga: características da droga, sistemas de transporte ativo e porinas. Ex. penicilina G (BGN), vancomicina (GN). Efluxo: Retirada ativa da droga por proteínas no envoltório bacteriano. Bombas de efluxo dependente de energia. Bombas muito seletivas ou não. Ex. tetraciclinas, macrolídeos. Modificação do alvo da droga: Interação específica entre droga e sítio alvo. Modificações afinidade (afeta ligação). Ex. quinolonas (DNA girase/topoisomerase II), macrolídeos/lincosamídeos/estreptogramina B (ribossoma). 7