ASSESSORIA DIDÁTICA APRESENTAÇÃO. Matias Chiarastelli Salomão

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2 ASSESSORIA DIDÁTICA Matias Chiarastelli Salomão Graduado pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Especialista em Infectologia pelo HC-FMUSP, onde atua como médico infectologista, bem como no Hospital Nove de Julho, e médico plantonista das Unidades de Terapia Intensiva do Hospital Sírio-Libanês. APRESENTAÇÃO O Guia de Antibioticoterapia foi desenvolvido para ser um aliado na resolução das dúvidas e dos questionamentos do dia a dia do infectologista, que deve sempre buscar a investigação mais abrangente de procedimentos nas atividades terapêuticas, além de decidir o tratamento exato a partir do diagnóstico de doenças infecciosas causadas por bactérias, por exemplo. São atividades que tornam imperioso o apoio de um material que traga as melhores respostas para a cura de inúmeras patologias e que seja preparado por experientes profissionais.

3 ÍNDICE 1. Introdução ao uso clínico de antimicrobianos Introdução Definições Princípios básicos Falha terapêutica Aspectos morfológicos das bactérias e mecanismos de ação dos antimicrobianos Aspectos morfológicos das bactérias Identificação das bactérias Mecanismos de ação de antimicrobianos Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas Introdução Classificação Reações adversas Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas Introdução Classificação Aspectos farmacológicos Espectro de ação Mecanismos de resistência Uso clínico das drogas da classe Reações adversas e toxicidades Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos Introdução Mecanismo e espectro de ação Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Uso clínico Efeitos adversos...51

4 6. Quinolonas Introdução Mecanismo de ação Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Uso clínico das drogas específicas Efeitos adversos Macrolídeos Introdução Eritromicina Espiramicina Azitromicina Claritromicina Efeitos adversos Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios Glicopeptídios Oxazolidinonas Lipopeptídios Aminoglicosídeos Introdução Mecanismos de ação Mecanismos de resistência Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Uso clínico das drogas específicas Efeitos adversos Polimixinas Introdução Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Efeitos adversos... 93

5 11. Tetraciclinas Introdução Aspectos farmacológicos Espectro de ação e uso clínico Efeitos adversos Glicilciclinas: tigeciclina Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima Introdução Sulfadiazina Sulfametoxazol-trimetoprima Antifúngicos Introdução Anfotericina B Azólicos Equinocandinas Antivirais Introdução Aciclovir, valaciclovir e fanciclovir Ganciclovir e valganciclovir Oseltamivir e zanamivir Tratamento das hepatites virais Antirretrovirais Introdução Ciclo de vida do HIV Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Inibidores de protease Inibidores de fusão Inibidores de integrase Inibidores de correceptor CCR

6 16. Antimicrobianos contra tuberculose Introdução Rifampicina Isoniazida Pirazinamida Etambutol Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose Antiparasitários Antibioticoprofilaxia cirúrgica Introdução Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico Administração das drogas Recomendações específicas

7 3 Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas 1. Introdução Historicamente, os betalactâmicos foram os primeiros antibióticos produzidos em larga escala. A utilização da penicilina a partir da 2ª Guerra Mundial marcou esse momento. Nas décadas seguintes, surgiram penicilinas com espectros diferenciados de cobertura antimicrobiana e com menor toxicidade. As penicilinas constituem uma das mais importantes classes de antibióticos e são amplamente utilizadas no tratamento clínico de infecções causadas por diversas bactérias. A descoberta da penicilina é creditada ao Dr. Alexander Fleming, que, em 1928, ao estudar variantes de estafilococos em laboratório, observou que a cultura de um tipo de fungo, o Penicillium notatum, produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano. Essa substância recebeu o nome de penicilina, em função do micro- -organismo que lhe deu origem. Em virtude de dificuldades na sua produção e purificação, a penicilina só foi usada no tratamento de infecções a partir de 1941, quando o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quantidades suficientes para uso clínico. Os primeiros ensaios clínico- -terapêuticos com o uso dessa classe de antibióticos em humanos foram conduzidos com sucesso nos Estados Unidos na década de 1940, objetivando o tratamento de infecções estreptocócicas e gonocócicas. Desde então, a penicilina passou a ser utilizada no tratamento de diversas infecções. Com o tempo, foram necessárias alterações na sua estrutura química inicial por conta da emergência de bactérias resistentes e da necessidade de ampliação do seu espectro de ação antibacteriana. São drogas bastante seguras, bactericidas, com aplicação em infecções tanto comunitárias quanto hospitalares. Neste capítulo, abordaremos as penicilinas e suas principais utilizações na prática clínica. Tabela 1 - Características gerais Mecanismo de ação Os betalactâmicos bloqueiam a fase de transpeptidação do peptidoglicano, isto é, impedem as ligações entre os aminoácidos que conferem o arranjo molecular final à estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao sítio ativo das enzimas transpeptidases (PBPs), catalisadoras desse processo. Farmacodinâmica Tempo-dependentes Efeito antimicrobiano Ação bactericida Resistência - Alteração das PBPs, determinando diminuição da afinidade pelos betalactâmicos; - Produção de betalactamases, que inativam o antimicrobiano; - Redução de porinas, com consequente diminuição de permeabilidade; - Bombas de efluxo, que expulsam os antimicrobianos do interior das células.

8 26 GUIA DE ANTIBIOTICOTERAPIA A - Estrutura molecular Trata-se de um grupo de antibióticos que contém o ácido 6-aminopenicilânico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino. O ácido aminopenicilânico é formado pela ligação dos anéis tiazolínico e betalactâmico. O núcleo de penicilina, em particular o seu anel betalactâmico, é o principal requisito estrutural para sua atividade biológica. O rompimento em qualquer ponto desse núcleo resulta na perda completa da ação antimicrobiana da droga. A estrutura de suas cadeias laterais determina muitas das características antibacterianas e farmacológicas. Figura 1 - Núcleo central das penicilinas B - Mecanismo de ação das penicilinas Embora o mecanismo de ação da penicilina ainda não tenha sido completamente determinado, sua atividade bactericida inclui a inibição da síntese da parede celular e a ativação do sistema autolítico endógeno da bactéria. A ação da penicilina envolve a parede celular, que contém peptidoglicano na sua composição. Durante o processo de replicação bacteriana, a penicilina inibe as enzimas que fazem a ligação entre as cadeias peptídicas, impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal do peptidoglicano. Essas enzimas (transpeptidase, carboxipeptidase e endopeptidase) localizam-se logo abaixo da parede celular e são denominadas proteínas ligadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins PBPs). A habilidade de penetrar a parede celular e o grau de afinidade da penicilina com cada um dos subtipos dessas proteínas determinam a sua atividade antibacteriana. Representando cerca de 1% das proteínas transmembrana na célula bacteriana, as PBPs variam em quantidade e em função fisiológica durante a síntese da parede celular. Especula-se que as PBPs 1 e 2 tenham papel fundamental na manutenção do formato da célula, especialmente na elongação de bacilos. A PBP 3 parece estar intimamente relacionada ao processo de divisão celular. Embora a inibição simultânea de múltiplas PBPs tenha papel fundamental no efeito bactericida dos betalactâmicos, esse mecanismo não é exclusivo. Além da ação sobre a parede celular, considera-se que a penicilina desencadeia a ativação do sistema autolítico endógeno da bactéria, determinando a sua lise e consequente morte. Acredita-se que a morte celular também ocorra de maneira independente da lise, particularmente por meio da interrupção de mecanismos cruciais durante a divisão. Nesse contexto, a ação bactericida dos antibióticos betalactâmicos requer: - Penetração na célula bacteriana, que em Gram negativos implica também passagem através da membrana externa e do espaço periplásmico; - Interação com as PBPs na membrana citoplasmática; - Ativação de autolisinas que degradam o peptidoglicano da parede celular. C - Propriedades farmacológicas A absorção das penicilinas varia muito conforme a classe e a via de administração. Algumas delas, como a penicilina G, a oxacilina e a piperacilina, são inativadas pelo ph ácido, portanto não são adequadamente absorvidas se administradas oralmente. Já a ampicilina sofre 30 a 60% de absorção oral, menos se acompanhada de alimentos,

9 12 Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima 1. Introdução As sulfonamidas, pri meiras drogas com atividade antimicrobiana introduzidas na prática médica a partir de 1935, são derivados da sulfanilamida, uma molécula de estrutura química muito semelhante à do ácido para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a síntese de ácido fólico em células bacterianas. Esse ácido, por sua vez, é um cofator essencial na síntese de purinas e, em última análise, de DNA. Por sua semelhança com a molécula de PABA, as sulfonamidas inibem de forma competitiva a enzima bacteriana diidropteroato-sintetase, que é responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidrofólico (ácido fólico); dessa forma, bloqueia a síntese desse mesmo ácido e, consequentemente, a síntese de ácido tetraidrofólico, metabolicamente ativo (Figura 1). Tal inibição é altamente prejudicial à síntese bacteriana de ácidos nucleicos uma vez que as bactérias, ao contrário de células eucarióticas, não utilizam ácidos fólicos pré-formados e necessitam formá-los a partir do PABA e confere às sulfonamidas ação bacteriostática. A resistência às sulfonamidas hoje é ampla e disseminada e baseia-se tanto na superprodução de PABA quanto em mutações que resultam na síntese da enzima diidropteroato-sintetase com menor afinidade pela droga. Figura 1 - Síntese do ácido tetraidrofólico a partir de PABA Existem 6 grupos de sulfonamídicos, classificados de acordo com a sua absorção por via oral e a excreção (Tabela 1). Tabela 1 - Derivados sulfonamídicos Características Tempo de ação Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção mais lenta Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção lenta Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção muito lenta Curto (6 horas) Intermediário (12 horas) Prolongado (24 horas) Ultraprolongado (7 dias) Exemplos Sulfadiazina Sulfametoxazol Sulfametoxipiridazina - Sulfadoxina; - Sulfaleno.

10 102 GUIA DE ANTIBIOTICOTERAPIA Características Sulfas não absorvíveis por via oral Sulfas de uso tópico Tempo de ação Exemplos - Sulfaguanidinina; - Sulfatalidina. - Sulfadiazina de prata; - Sulfassalazina. Atualmente, os principais derivados sulfamídicos em uso terapêutico são a sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir. 2. Sulfadiazina A sulfadiazina é uma sulfapirimidina, de rápida absorção por via oral e rápida eliminação. Sua absorção é facilitada em ph alcalino. Distribui-se em todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no humor aquoso e no liquor. A droga é eliminada pelo rim, principalmente por filtração glomerular, diminuindo a sua concentração sérica em 6 horas. A sulfadiazina é a sulfa mais ativa contra o Toxoplasma gondii. A associação sulfadiazina e pirimetamina é a terapia de escolha para as formas graves agudas ou de reativação de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema nervoso central em pacientes com imunodepressão pelo HIV). É utilizada também na profilaxia secundária da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo concomitantemente na prevenção de pneumonia por P. jirovecii (pneumocistose). Apresenta, ainda, atividade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis, embora não seja considerada droga de escolha para o tratamento da paracoccidioidomicose no Brasil. 3. Sulfametoxazol-trimetoprima A associação sulfametoxazol-trimetoprima está disponível no Brasil nas apresentações sulfametoxazol (400mg) + trimetoprima (80mg) em comprimidos para administração por via oral e em ampolas para uso intravenoso. Há ainda a apresentação sulfametoxazol (800mg) + trimetoprima (160mg) para a administração oral. O sulfametoxazol (SMX) é uma sulfonamida com mecanismo de ação já descrito, e a trimetoprima (TMP) é uma base fraca lipofílica, com ação bacteriostática. Liga-se reversivelmente e inibe a enzima bacteriana diidrofolato-redutase, de modo a exercer o seu efeito num estágio da biossíntese do folato imediatamente posterior ao estágio em que atua o SMX, ocorrendo, assim, uma ação sinérgica. Isoladamente, essas drogas são bacteriostáticas, porém o efeito sinérgico da associação lhes confere uma atividade bactericida. A associação apresenta boa biodisponibilidade oral, e essa via representa a maior parte de suas indicações. Está disponível também para uso intravenoso em infecções graves. Grandes quantidades de TMP e pequenas quantidades de SMX passam da corrente sanguínea para os líquidos intersticiais e outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMX são superiores às concentrações inibitórias mínimas para a maioria dos agentes sensíveis. A metabolização é hepática; 20% do SMX e 50% da TMP são excretados sob a forma ativa na urina. O espectro de ação do SMX-TMP é amplo, especialmente contra bactérias Gram negativas. No entanto, a resistência crescente vem limitando suas indicações, em virtude do desenvolvimento de drogas mais ativas e de maior estabilidade diante dos mecanismos de resistência. Tabela 2 - Principais bactérias que mantêm a sensibilidade a sulfametoxazol-trimetoprima - Haemophilus influenzae; - Moraxella catarrhalis; - Nocardia sp.;