15/10/2009 ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA HISTÓRICO UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE BACTERIOLOGIA FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E VETERINÁRIA

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE BACTERIOLOGIA FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E VETERINÁRIA ANTIMICROBIANOS E RESISTÊNCIA PROF. RENATA F. RABELLO 2º SEMESTRE/2009 HISTÓRICO 1 as descrições sobre uso de antimicrobianos (3.000 anos): chineses bolores em feridas infeccionadas; sumérios emplastros de vinho, cerveja, zimbro e ameixas. Indianos (mais de anos) mofos para disenterias. Maias fungos para úlceras e infecções intestinais. Hipócrates (400 AC): vinho na lavagem ferimentos; Alexander Fleming (1928): DESCOBERTA DA PENICILINA! bolores tostados doenças genitais femininas. Paul Ehrlich (1910) Salvarsan* para sífilis e febre recorrente. * composto 606 derivado do atoxil Culturas de S. aureus contaminadas com Penicillium notatum. Apenas em 1943, torna-se uma realidade na prática clínica. PRÊMIO NOBEL Eisenberg (1913): atividade das sulfas in vitro (muito tóxicas). Gehard Domagk (1932): atividade in vivo do Prontosil rubrum. Vários derivados sulfamídicos com atividade (1938 a 1942). Selman Waksman e colaboradores (1943): DESCOBERTA DA ESTREPTOMICINA! PRÊMIO NOBEL! Década de 40, estudos em microrganismos de solo. Novos antimicrobianos descobertos e desenvolvidos. Pesquisa contínua devido bactérias resistentes. 1

2 ANTIMICROBIANO IDEAL Inibir ou destruir muitos tipos de microrganismos. Não induzir resistência. Não produzir efeitos colaterais desagradáveis. Não agir sobre a microbiota. Não ser inativado no paciente. Solúvel nos fluidos corpóreos. Atingir concentrações altas nos tecidos e no sangue. CLASSIFICAÇÃO 1. Origem: natural, sintética ou semi-sintética. 2. Espectro de ação: amplo ou estreito. 3. Efeito: bacteriostático inibe o crescimento bacteriano; bactericida morte bacteriana. 4. Estrutura química (ex. macrolídeos eritromicina). 5. Sítio de ação: Síntese da parede celular Síntese de ác. nucléicos DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DA PAREDE Bacitracina Cicloserina β-lactâmicos Glicopeptídeos Quinolonas Rifamicinas Síntese de proteínas CELULAR Vias metabólicas Trimetoprim Sulfonamidas Macrolídeos Lincosamídeos Cloranfenicol Oxazolidinonas Membrana citoplasmática Polimixinas Tetraciclinas Glicilciclinas Aminoglicosídeos SÍNTESE DA PAREDE CELULAR: Montagem: transglicosilação transpeptidação (PBPs) Família: penicilinas; BETA-LACTÂMICOS Anel beta-lactâmico (atividade antimicrobiana) cefalosporinas; Transferência dos precursores (carreador) Síntese de precursores carbapenemas; monobactâmicos; inibidores de beta-lactamases. 2

3 Penicilinas (GP e GN): ex. penicilina G, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, meticilina. Cefalosporinas (GP e GN): 1ª a 4ª geração (diferentes espectros de ação) ex. cefalotina, cefoxitina, cefotaxima. Carbapenemas (amplo espectro de ação): ex. imipeném, meropeném. Monobactâmicos (GN): ex. aztreonam. Inibidores de β-lactamases: associação com β-lactâmico produtores de β- lactamases; ex. ácido clavulânico. Mecanismo de ação*: Infecção causada por bactérias produtoras de β-lactamases D a) β-lactâmico b) β-lactâmico + inibidor de β-lactamases * Exceto para inibidores de β-lactamases. Atividade antimicrobiana Atividade antimicrobiana GLICOPEPTÍDEOS Glicopeptídeos Vancomicina e teicoplanina. Ação contra GP. Importância contra MRSA. β-lactâmicos Bacitracina na transglicosilação; liga ao D-Ala-D-Ala terminal. D Cicloserina Fosfomicina 3

4 Iniciação SÍNTESE DE PROTEÍNAS: DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE PROTEÍNAS Alongamento AMINOGLICOSÍDEOS Ativos, principalmente, contra BGN. Ex.: estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina. ligação à subunidade 30S inibe formação do complexo de iniciação; Bloqueio da síntese protéica. Formação de proteínas aberrantes. Linezolida. OAZOLIDINONAS Ação potente contra GP, incluindo cepas resistentes, além ligação à subunidade 50S inibe formação do complexo de iniciação; de micobactérias e certos anaeróbios. Indicação clínica: Gram-positivas. CH3 4

5 TETRACICLINAS Amplo espectro de ação: ligação à subunidade 30S inibe fixação do GP, GN, riquétsias, micoplasmas, clamídias, aminoacil trna ao sítio A; espiroquetas, borrélias, actinomicetos, legionelas e algumas micobactérias GLICILCICLINAS Modificações químicas da minociclina (núcleo cíclico das tetraciclinas). Glicilciclina ligação à subunidade 30S inibe fixação do aminoacil trna ao sítio A; Tigeciclina. Amplo espectro de ação: bactérias resistentes às tetraciclina e a outras classes, incluindo VRE e MRSA. CLORANFENICOL Amplo espectro de ação. ligação à subunidade 50S impede ação da peptidil transferase (ligação peptídica); MACROLÍDEOS Ação contra GP e GN. Droga protótipo: eritromicina. Subclasses: compete com mrna na ligação com subunidade 30S. D azalídeos (ex. azitromicina); cetolídeos (ex. telitromicina). 5

6 LINCOSAMIDAS ligação à subunidade 50S inibe a translocação. Espectro de ação ~ ao dos macrolídeos Lincomicina e clindamicina. * Peptidil transferase D * ligação à subunidade 50S inibe a translocação. * Peptidil D transferase * ESTREPTOGRAMINAS Divididas em grupo A (ex. dalfopristina) e grupo B (ex. ligação à subunidade 50S; Quinupristina). dalfopristina (A) inibe peptidil transferase; Ação sinergística. Quinupristina quinupristina (B) inibe a translocação; Espectro de ação ~ ao dos macrolídeos, incluindo ação contra MRSA, VRSA e VRE. Dalfopristina * Peptidil transferase D B * D A 1 1 Aminoglicosídeos (30S) Oxazolidinonas (50S) DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE ÁCIDOS 2 Tetraciclinas (30S) NUCLÉICOS 2 Glicilciclinas (30S) 3 Cloranfenicol (50S) Estreptogramina A (50S) Macrolídeo (50S) Lincosamídeos (50S) Estreptogramina B (50S) 6

7 SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS: QUINOLONAS Classificação: 1 a geração ácido nalidíxico, outros; 2 a geração norfloxacino, ciprofloxacino, outros; 3 a geração levofloxacino, gatifloxacino, outros; 4 a geração - trovafloxacino, outras. sítios alvo: DNA girase e topoisomerase IV; inibe a replicação de DNA. RIFAMICINAS Ação contra GP e micobactérias. Ex. rifampicina. DNA girase Topoisomerase sítio alvo: RNA polimerase; inibe a transcrição síntese protéica comprometida. DROGAS QUE ATUAM NA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA POLIMIINAS Ação contra BGN. Infecções sérias por P. aeruginosa e BGN multirresistentes. Ex. Polimixina B. Sítio alvo: fosfolipídeos da MC destruição da barreira osmótica seletiva. 7

8 LIPOPEPTÍDEOS Nova classe de drogas. Ex. daptomicina. Potente ação contra GP. Alternativa para bactérias resistentes aos glicopeptídeos. 1 a etapa: ligação à membrana 2 a etapa: Oligomerização e rompimento 3 a etapa: Daptomicina despolarização e liberação de íons morte celular METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO: DROGAS QUE INIBEM VIAS METABÓLICAS Importante para síntese de ácidos nucléicos. Várias bactérias incapazes de utilizar ácido fólico préformado necessitam L-glutamato PABA+ pteridina ácido diidropteróico ácido diidrofólico ácido tetraidrofólico diidropteroato sintetase diidrofolato sintetase diidrofolato redutase sintetizar. purinas pirimidinas SULFONAMIDAS Vários compostos com espectro de ação semelhante: N H 2 COOH PABA+ pteridina diidropteroato sintetase Sulfonamidas bactérias fungos Incapazes de utilizar o ácido L-glutamato ácido diidropteróico ácido diidrofólico diidrofolato sintetase H 2 N SO 2 NH 2 protozoários fólico pré-formado. diidrofolato redutase Trimetoprim ácido tetraidrofólico Ação potencializada pelo TRIMETOPRIM. Inibem o metabolismo do ácido fólico. purinas pirimidinas 8

9 RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA Uso de antimicrobianos RESISTÊNCIA! Sérias limitações de tratamento AMEAÇA PARA SAÚDE PÚBLICA! Utilização de antimicrobianos: medicina humana profilaxia e tratamento; Principal causa de resistência! medicina veterinária profilaxia, tratamento e promoção de crescimento. Expansão da resistência! agricultura controle de infecções. Conceitos: Resistência simples a uma só droga. Resistência múltipla a mais de uma classe de drogas, por diferentes mecanismos. Resistência cruzada mesmo mecanismo de resistência a diferentes drogas. Persistência sobrevivência in vivo apesar da S à droga: quantidade da droga no sítio de infecção; inativação da droga por outros microrganismos (ex. infecção mista, microbiota); fatores do sítio de infecção (ex. ph, anaerobiose); associação de antimicrobianos. Resistência natural ou intrínseca: constante em uma espécie (caráter hereditário); ausência de estruturas (ex. micoplasma e β- lactâmicos); existência de estruturas (ex. BGN e penicilina G); Resistência adquirida: exemplares de uma espécie; modificações na estrutura e no funcionamento da célula. mecanismos que impedem ação da droga (ex. enzimas inativadoras). 9

10 Mecanismos de aquisição de resistência: mutações transmissão vertical; transferência de genes: transformação; transdução; conjugação. MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTÊNCIA Inativação enzimática da droga: Principal mecanismo de resistência. Enzimas microbianas (hidrólise, bloqueio ou modificação da droga). Ex. β-lactamases (β-lactâmicos), EMAS (aminoglicosídeos), cloranfenicol (ACTs). Acesso restrito da droga ao alvo: Atravessar envelope bacteriano alvo. Permeabilidade à droga: características da droga, sistemas de transporte ativo e porinas. Ex. aminoglicosídeos (anaeróbios), penicilina G (BGN), vancomicina (GN). Efluxo: Retirada ativa da droga proteínas no envelope bacteriano. Bombas de efluxo dependente de energia (movimentação de prótons). Bombas muito seletivas ou não. Ex. tetraciclinas, macrolídeos. Modificação do alvo da droga: Interação específica entre droga e sítio alvo. Modificações afinidade (afeta ligação): Ex. quinolonas (DNA girase/topoisomerase II), macrolídeos/lincosamídeos/estreptogramina B (ribossoma). 10