2º Curso de Antimicrobianos da AECIHERJ INTRODUÇÃO A ANTIBIÓTICOS DRA. DEBORA OTERO

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1 2º Curso de Antimicrobianos da AECIHERJ INTRODUÇÃO A ANTIBIÓTICOS DRA. DEBORA OTERO

2 Antimicrobianos antimicrobiano (anti+microbiano) Que extermina micróbios ou impede sua proliferação antibiótico (anti+bio+t+ico) 1 Que tende a impedir ou inibir a vida, ou produzir a morte. 2 Relativo ou pertencente à antibiose. sm Biol e Farm Substância produzida por célula viva (bactéria, mofo, levedura e outros vegetais) capaz de impedir a proliferação ou de causar a morte de germes patogênicos. Algumas dessas substâncias são também produzidas sinteticamente. antifúngico (anti+fúngico) Que, ou o que evita a formação de fungos.

3 Qual a importância dos ATB? As infecções têm sido uma das principais causas de doença ao longo da história da humanidade. Com a introdução dos antibióticos, este problema tendeu a desaparecer. No entanto, os microrganismos têm desenvolvido mecanismos de resistência que têm contrariado os avanços alcançados no tratamento de infecções Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

4 Qual a importância dos ATB? Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) as infecções são responsáveis por 25% das mortes em todo o mundo e 45% em países em desenvolvimento. Os antibióticos correspondem a 12% de todas as prescrições ambulatoriais, sendo considerada a segunda classe de droga mais utilizada e sendo responsável por 20 a 50% das despesas hospitalares. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

5 Qual a importância dos ATB? São os únicos agentes farmacológicos que não afetam somente aos pacientes que os utilizam, mas também interferem de forma significativa no ambiente hospitalar por alteração da ecologia microbiana. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como suas propriedades e características, são essenciais para uma escolha terapêutica adequada. ANVISA, 2007

6 De onde vêm os ATB? Os antibióticos foram inicialmente definidos como substâncias químicas sintetizadas por várias espécies de microrganismos, vegetais e animais, que dificultam o crescimento de outros. O advento da indústria farmacêutica facilitou a produção de antibióticos de origem semi-sintética e sintética. Eles são diferentes um dos outros quanto às propriedades químicas, seus espectros e mecanismos de ação Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

7 Ação: Bactericida x Bacteriostático Para que os antibióticos tenham um efeito eficaz é importante que a sua concentração, no local da infecção, seja suficiente. Os antibióticos podem apresentar duas funções distintas: 1)ação bacteriostática 2)ação bactericida Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

8 Ação: Bactericida x Bacteriostático Ação bacteriostática: a inibição do crescimento bacteriano (mantendo o mesmo na fase estacionária) Ação bactericida: a destruição de uma população bacteriana, ao atuar em processos vitais para a célula levando à morte celular. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

9 Bactericida x Bacteriostático Bactericida Bacteriostático Concentração da droga Sensibilidade do germe

10 Qual seria o ATB ideal? O antibiótico ideal tem que ser: Seletivo e bactericida Alcançar rapidamente o alvo, com boa distribuição no local de infecção Espectro estreito (para não afetar a flora saprófita) Baixo nível tóxico e elevados níveis terapêuticos Poucas reações adversas (seja de toxicidade ou alergia), e Várias vias de administração (p. ex: oral, IV IM) Boa absorção Não deve induzir resistências Boa relação custo/eficácia. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

11 Classificação dos ATB Classificação segundo sua estrutura química: ß-Lactâmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemas, Monobactans) Quinolonas Glicopeptídeos Oxazolidinonas (linezolida) Aminoglicosídeos Macrolídeos Lincosaminas (lincomicina e clindamicina) Lipopeptideo (daptomicina) Nitroimidazólicos (metronidazol) Cloranfenicol Sulfonamidas Tetraciclinas Glicilciclinas (tigeciclina) ANVISA, 2007

12 Classificação dos ATB Classificação baseada no seu mecanismo de ação: Inibição da síntese da parede celular ; Inibição da síntese ou dano da membrana citoplasmática; Inibição da síntese proteica nos ribossomas; Alterações na síntese dos ácidos nucleicos; Alteração de metabolismos celulares. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

13 Parede Celular Gram positiva x Gram negativa

14 ATB e sítio de ação ANVISA, 2007

15 Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

16 Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

17 Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

18 Problemas relacionados ao uso de ATB Diversos estudos têm demonstrado que aproximadamente 50% das prescrições médicas de antimicrobianos são feitas de forma inadequada; O uso excessivo destes fármacos não apenas está associado à emergência e seleção de cepas de bactérias resistentes, mas também a eventos adversos, elevação dos custos e da morbi-mortalidade. ANVISA, 2007

19 Mortalidade Infecções por MR Alto Custo em VIDAS! Antibiotic Resistance Threats, CDC 2013

20 Novos ATB nas últimas décadas CID 2009; 48:1 12

21 Novos ATB x Surgimento de RM 1993 ERC 1991 BGN-NF 1989 VRE 1985 ESBL 1968 MRSA Finch, JAC (2007) 60, Suppl. 1, i79 i82

22 Como acontece a Resistência Microbiana (RM)? Os mecanismos de resistência podem ser intrínsecos do microrganismo ou adquiridos por transmissão de material genético ou mutação No caso dos mecanismos de resistência intrínsecos temos: A ausência de um processo metabólico influenciável pelo antibiótico A existência de enzimas que apresentem a capacidade de inativar o antibiótico Presença de particularidades inerentes à morfologia bacteriana Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

23 Resistência Microbiana (RM) A resistência adquirida acontece através de dois grandes mecanismos: 1) mutação num loci do cromossoma ou 2) transferência horizontal de genes, isto é, por aquisição de genes de resistência anteriormente presentes noutros microrganismos. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

24 Resistência Microbiana (RM) Os genes responsáveis pela resistência contidos em plasmídeos, normalmente codificam enzimas que inativam os antibióticos ou reduzem a permeabilidade das células. Em contraste, a resistência conferida por mutações cromossomais envolve a modificação do alvo. Tese de Mestrado de Maria Galvão de F. M, Baptista, "Mecanismos de Resistência aos Antibióticos, 2013

25 Transferência de genes de RM ANVISA, 2007

26 Mecanismos de RM ANVISA, 2007

27 Bactéria Gram Negativa e mecanismos de resistência N Engl J Med May 13; 362(19):

28 Então... Já sabemos os diferentes mecanismos de ação, e a existência da resistência bacteriana a antibióticos O que influencia a escolha do ATB e sua dose?

29 Escolha de ATB Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são: 1. As características do paciente como: idade, função renal e hepática, estado imunológico, localização do processo infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos, gravidez/lactação e sensibilidade do paciente; 2. Os agentes etiológicos que envolvem a análise do antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência; 3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética e a farmacodinâmica (baseando-se no MIC), mecanismo de ação, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e custos. ANVISA, 2007

30 MIC? (Concentração Inibitória Mínima) Um microorganismo é definido como susceptível (S) pelo nível de atividade antimicrobiana associada com altas chances de sucesso terapêutico. Um microorganismo é categorizado como susceptível aplicando-se o correto ponto de corte detectado por um teste fenotípico definido. Isso inclui a avaliação da eficácia em cenários experimentais e estudos clínicos Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37 E45

31 MIC? (Concentração Inibitória Mínima) Por outro lado, resistência (R) é definida como altas chances de falha terapêutica. Idealmente, pontos de corte clínicos deveriam distinguir entre pacientes com probabilidade ou não de responder a antibioticoterapia. Porém determinar pontos de corte envolve uma série de fatores, incluindo resultados clínicos de vários tipos de estudos, distribuições de MIC em cepas selvagens de várias espécies de organismos, e aspectos antimicrobianos de dose, PK e PD. Clin Microbiol Infect 2012; 18: E37 E45

32 S I R

33

34 Mas é só o MIC que influencia a dose de antimicrobiano? Ligação protéica, lipofílica x hidrofílica,...

35 E Farmacocinética e Farmacodinâmica (PK/PD)?? ANVISA, 2007

36 Voltando a RM...Como lidar? Novas drogas / Novas classes Inibidores enzimáticos Retorno de ATB antigos Polimixina/Colistina, Fosfomicina Otimização dos ATBs existentes Terapias combinadas, ajustes de doses segundo MIC e parâmetros PK/PD

37 MIC, categorização (S,R) e Exemplo de RM

38 Era pós-antibiótico? USO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS!!!