ALVOS DE ACÇÃO MECANISMOS BACTERIANOS DE RESISTÊNCIA. Célia Nogueira Coimbra, 27 de Outubro 2016

Transcrição

1 ALVOS DE ACÇÃO MECANISMOS BACTERIANOS DE RESISTÊNCIA Célia Nogueira Coimbra, 27 de Outubro 2016

2 Fair and Tor, Perspectives in Medicinal Chemistry 2014,6:25-64.

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4 Nature 477, (22 September 2011)

5 Intrínseca Adquirida Mutações Aquisição de DNA exógeno (Conjugação, Transformação e Transducção) Transposição (transposões)

6 Inibidores da Síntese da Parede Celular ou anti-parietais ß-lactâmicos Fosfomicina Cicloserina Bacitracina (polipetideo) Peptidoglicano ligações interpeptídicas Vancomicina (glicopeptideo) Teicoplanina (glicopeptideo)

7 Inibidores da Síntese da Parede Celular ß-lactâmicos Penicilinas Penicilina Amoxicilina Ampicilina Azlocilina Carbenicilina Cloxacilina Mezlocilina Nafcilina Piperacilina Ticarcilina Cefalosporinas/ Cefamicinas Cefaclor Cefadroxilo Cefazolina Cefixime Cefoperazona Cefotaxima Cefotetan Cefoxitina. Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima Cefalexina Cefalotina Monobactâmicos Aztreonam Tazobactam Carbapenemos Imipenemo Meropenemo Ertapenemo Doripenemo

8 Inibidores da Síntese da Parede Celular ß-lactâmicos Mecanismo de Acção Kohanski MA, Dwyer DJ, Collins JJ. Nat Rev Microbiol Jun;8(6): Gram positivas e Gram negativas, aeróbias e anaeróbias

9 ß-lactâmicos Mecanismo de resistência Impermeabilização da M.E. Bactérias Gram- Alteração da ligação do Ab às PBP`s Sobreprodução de PBP`s Aquisição de novas PBP`s Modificação de PBP`s por recombinação ou por mutação pontual Hidrólise enzimática do anel ß-lactâmico por ß-lactamases (ESBLs, KPCs; MBLs; AmpC ß-lactamases; OXAs) Bombas de efluxo ABC, RND

10 Inibidores da Síntese da Parede Celular Glicopeptídeos Teicoplanina Vancomicina Gram positivas --- Estirpes MRSA Gram negativas são naturalmente resistentes E. gallinarum e E. casseliflavus resistentes Resistência Bomba de efluxo AcrF Genes VanA e VanB --- E. faecalis e E. faecium Staphylococcus aureus multiresistente

11 Antibióticos membrano-activos Lipopeptideos Daptomicina Polipeptideos Polimixinas MC Bactericidas Gram Positivas Despolarização da MC ME Bactericidas Gram negativas Efeito tipo detergente

12 Inibidores da Síntese Proteíca Aminoglicosídeos Gram positivas e negativas aeróbias M. tuberculosis Estreptomicina Canamicina Gentamicina Amicacina Tobramicina Bactericidas Ligação irreversivel à sub-unidade 30s do ribossoma no 16S rrna Produção de proteínas aberrantes e interrupção da síntese proteica

13 Inibidores da Síntese Proteíca Tetraciclinas Minociclina Doxiciclina Gram positivas e negativas aeróbias Espiroquetas, clamídias, ricketsias e micoplasmas Bacteriostáticos Ligação reversivel à sub-unidade 30s do ribossoma Inibe a ligação dos aminoacil-trnas ao ribossoma

14 Inibidores da Síntese Proteíca Glicilclinas Tigeciclina Gram positivas e negativas anaeróbias e Mecanismo de ação igual ao das Tetraciclinas

15 Inibidores da Síntese Proteíca Mecanismo de resistência Alteração do alvo mutação na proteína RpsL da subunidade 30S Diminuição do influxo na célula Aumento do efluxo Tetraciclinas Bombas ABC, RND, SMR Modificação enzimática do antibiótico Aminoglicosídeos

16 Inibidores da Síntese Proteíca Fenicóis Cloranfenicol Algumas Gram positivas e negativas B. fragilis N. meningitidis H. influenzae S. pneumoniae Bacteriostáticos Ligação reversível à sub-unidade 50s do ribossoma Resistência Plasmídeos que codificam enzimas inactivadoras (acetiltransferases) Modificação do alvo metilação de A2503 da 23S rrna Bombas de efluxo

17 Inibidores da Síntese Proteíca Macrólidos Eritromicina Azitromicina Clindamicina Claritromicina Miocamicina Roxitromicina Gram positivas aeróbias e anaeróbias e algumas Gram negativas Bacteriostáticos Ligação reversível ao 23S rrna da sub-unidade 50s do ribossoma

18 Inibidores da Síntese Proteíca Macrólidos Mecanismo de resistência Gene erm - Metilação do 23S rrna alteração do alvo Mutação ribossomal - alteração do alvo proteínas L22 e L4 Inactivação enzimática do antibiótico

19 Inibidores da Síntese Proteíca Estreptograminas Pristinamicina (A+B) Dalfopristina (A) Quinupristina (B) Gram positivas Algumas Gram negativas MRSA E. faecium Bacteriostáticos Bactericidas (A+B) Ligação à sub-unidade 50s do ribossoma Resistência Modificação do alvo metilação metilases Erm, Cfr

20 Inibidores da Síntese dos Ácidos nucleicos Quinolonas Inibem a DNA girase e a topoisimerase IV Norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina moxifloxacina Gram positivas aeróbias Gram negativas aeróbias e algumas anaeróbias M.tuberculosis Mycoplasma pneumoniae e Clamídias Rifamicinas Inibe a RNA polimerase DNA dependente Rifampina Rifabutina Rifapentina Gram positivas aeróbias M.Tuberculosis M. avium

21 Inibidores da Síntese dos Ácidos nucleicos Mecanismo de resistência Mutação cromossómica alteração do alvo Quinolonas: genes gyra, parc e grl Diminuição da permeabilidade membranar Bombas efluxo rifamicinas: VceB, Acr

22 Inibidores da Síntese dos Ácidos nucleicos Metronidazol Bact anaeróbias B. fragilis Bactericida Nitroredutase bacteriana reduz o grupo nitro do Metronidazol Formação de compostos tóxicos para o DNA Mecanismo de resistência Diminuição do influxo Eliminação dos compostos tóxicos

23 Anti-metabolitos Sulfonamidas + Trimetoprim = PABA Pteridina Cotrimoxazol Sulfonamidas Dihidropteroato sintetase Gram positivas aeróbias Gram negativas aeróbias Nocardia, Chlamydia e protozoários Trimetoprin Ác. dihidrofólico Ác. Fólico Dihidrofolato redutase

24 Antimetabolitos Bacteriostáticos Cotrimoxazol - Bactericida Resistência Permeabilidade membranar Mutações cromossómicas que alteram as enzimas envolvidas

25 Escolha do antibiótico Teste de Suscetibilidade aos Antibióticos (TSA)

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