I Data:28/11/06. III Tema: Meropenem. IV Especialidade: Medicina Interna - Infectologia

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 49/06 Tema: Meropenem

2 I Data:28/11/06 II Grupo de Estudo: Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Célia Maria da Silva Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Meropenem IV Especialidade: Medicina Interna - Infectologia V Questão Clínica / Mérito: - Quais as indicações de uso do Meropenem no tratamento de infecções bacterianas em crianças e adultos? VI Enfoque: Tratamento VII Introdução: O meropenem pertence à classe de agentes antimicrobianos dos carbapenemicos, de amplo espectro de atividade contra bactérias gramnegativas, gram-positivas e anaeróbias, para uso pediátrico e adulto, em infecções graves. Farmacocinética: O meropenem penetra rapidamente e se difunde amplamente para os fluidos e tecidos corpóreos, incluindo o líquido cérebroespinhal (principalmente se houver inflamação meníngea). É excretado

3 primariamente pelo rim sendo que metade a três-quartos da dose é excretada de forma inalterada na urina e o outro quarto excretado como metabólito microbiologicamente inativo. Por não sofrer hidrólise da dehidropeptidase renal humana, não necessita da administração concomitante com cilastatina como o imipenem(1). Espectro de atividade: O meropenem exerce sua atividade bactericida interferindo na síntese da parede celular bacteriana. Seu perfil de atividade está bem estabelecido em estudos in vitro e in vivo. Seu espectro antibacteriano in vitro inclui a maioria das bactérias gram-positivas, gram-negativas e anaeróbias de importância clínica, dentre elas o Staphylococcus aureus meticilino-sensível, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Hemophilus influenzae, Bacteroides fragilis. As bactérias Staphylococcus meticilino-resistente, Enterococcus faecium e Stenotrophomonas maltophilia têm se mostrado resistentes aos carbapenens(1). Bactérias aeróbias gram-negativas Aproximadamente todas as bactérias aeróbias gram-negativas, incluindo as produtoras de - lactamases, são susceptíveis ao meropenem. Estudos têm revelado uma performance superior desse antimicrobiano em relação ao imipenem, piperacilina/ tazobactam, ciprofloxacin, cefotaxime, ceftazidime e aztreonam(2,3). Escherichia coli, Klebsiella sp, Neisseria meningitidis, Hemophilus influenzae são exemplos de bactérias altamente sensíveis ao meropenem. O meropenem é mais efetivo que o imipenem em infecções por bactérias gram-negativas não fermentadoras como a Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter spp.

4 Bactérias aeróbias gram-positivas As bactérias gram-positivas que são altamente sensíveis ao meropenem incluem o Staphylococci (penicilinase positivo e negativo, coagulase negativo), Streptococci, Enterococcus e Corynebacterium diphtheriae. As cepas de Staphylococcus meticilino-resistente e coagulase positivo são geralmente resistentes ao meropenem. O imipenem é mais efetivo que o meropenem na maioria das infecções por bactérias gram-positivas. Bactérias Anaeróbicas Uma grande variedade de anaeróbios como Clostridia (incluindo o Clostridium perfringes), Bacteriodes, Fusobacteria, Propionibacteria e Peptostreptococci são sensíveis ao meropenem. Eficácia Clínica O meropenem, devido a seu amplo espectro de atividade antimicrobiana, tem sido utilizado em infecções graves infantis e neonatais em nível hospitalar. Trata-se do único carbapenemico aprovado pelo FDA para uso na meningite em crianças e em infecções graves neonatais e pediátricas em UTI. É também utilizado na septicemia, neuropenia febril, infecções respiratórias baixas (incluindo portadores de Fibrose cística) e infecções do trato urinário. Dose e Administração Para crianças acima de 3 meses, a dose recomendada é de mg/ Kg a cada 8 horas dependendo do tipo e gravidade da infecção. Para crianças acima de 50 Kg, utiliza-se a mesma dosagem de adultos: 500 mg a 1g a cada 8 horas. A experiência com o uso do meropenem em neonatos é limitada e sua segurança não está totalmente estabelecida. É um antimicrobiano de uso endovenoso em bolus (injeção acima de 5 minutos) ou em infusão contínua (por mais de 15 a 30 minutos), diluído em água bidestilada ou solução salina ou glicofisiológica. Seu uso deve ser criterioso em pacientes com história de

5 hipersensibilidade a - lactâmicos. Deve-se ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal. Efeitos adversos Os efeitos adversos mais freqüentes são diarréia (2,3%), rash (1,4%), náusea e vômitos (1,4%), e inflamação no sítio de injeção (1,1%). A incidência de náuseas e vômitos com meropenem é menor que com o imipenem e superior em comparação às cefalosporinas. Elevações das enzimas hepáticas e trombocitopenia têm sido descritos. Seu uso é bem tolerado em pacientes com meningite e não está associado ao risco de convulsões, como ocorre com o uso do imipenem, principalmente em nefropatas e pacientes com patologias neurológicas sobrepostas. O uso na gravidez e na lactação não está estabelecido e, portanto, não deve ser utilizado, a menos que o benefício suplante os riscos para o feto. A segurança do uso do meropenem em neonatos ainda não está bem estabelecida. Estudos têm revelado altas taxas de trombocitopenia (até 50%), alterações na função renal e hepática (colestase) e candidíase oral (até 30%). Comparação com outros -lactâmicos modernos Estudos in vitro têm demonstrado consistentemente a superioridade do meropenem em relação ao aztreonam, piperacilina/ tazobactam e novas cefalosporinas, em infecções por bactérias gram-negativas, principalmente quando multirresistentes. Quatro ensaios clínicos randomizados revelam uma resposta clínica e bacteriológica similar entre o meropenem e o imipenem/cilastatina em pacientes adultos em terapia intensiva (4).

6 ! " # $ % & ' ( ( >)* + ",. - ( >)* + / -0 $ % & ( $ % & 8 ' ( 5 # $ % & - % " - - % ' % - 2 /9* &:* + 1 ", & ' ( /9* &:* ' ( < )* ! ; " " = 8 - VIII Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane), PubMed, OVID. 2. Descritores (DeSC) utilizados: Meropenem 3. Desenhos dos estudos procurados: Metanálise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo experimental. 4. População incluída: pacientes submetidos a tratamento com Meropenem. 5. Período da pesquisa: 1995 a Resultados: 3 estudos experimentais, 2 artigos de revisão, 1 consenso de especialistas.

7 IX Revisão Bibliográfica: Uma visão geral do Programa (MYSTIC) de Coleção de Informações dos testes anuais de Susceptibilidade do Meropenem: O Programa (MYSTIC) de Coleção de Informações dos testes de Susceptibilidade Anualmente do Meropenem é o único estudo global de vigilância, multicêntrico, longitudinal, iniciado em Todos os centros participantes usam o meropenem e examinam bactérias gram-positivas e gramnegativas, excetuando aquelas sabidamente resistentes aos carbapenemicos, como o estafilococos meticilino-resistente, o Enterococcus faecium, e o Stenotrophomonas maltophilia. Empregando metodologia padronizada, com controle de qualidade e reconhecida internacionalmente, os programas examinam a susceptibilidade quantitativamente e investigam os padrões de resistência bacteriana. O estudo revelou que o meropenem e o imipenem são os agentes antimicrobianos testados mais ativos contra as enterobactérias (Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Escherichia coli, Klebsiella spp, etc) tanto na Europa quanto na América do Norte. Essas bactérias tem mostrado resistência crescente aos -lactâmicos (Ceftazidime, Ceftriaxone, Piperacilina/tazobactam e aztreonam), fluoroquinolonas (Ciprofloxacin), e aminoglicosídeos (gentamicina). Os carbapenemicos mantiveram sua potência contra cepas produtoras de -lactamases de amplo espectro e -lactamases AmpC. O meropenem também foi altamente eficaz contra a Pseudomonas aeruginosa, com uma susceptibilidade global de 75,4%. Juntamente com a tobramicina e a piperacilina /tazobactam, foram os antimicrobianos mais ativos contra esse bacilo gram-negativo. De todos as drogas analisadas, as fluoroquinolonas foram as que exibiram perda mais rápida da atividade contra a Pseudomonas aeruginosa, com taxa de resistência maior que 30%. Em relação às bactérias gram-positivas, o S aureus meticilino-sensível foi susceptível em 100% das culturas ao meropenem, imipenem e cefepime, e 88% ao ceftazidime. O uso indiscriminado e a má utilização dos antimicrobianos é o fator primordial no aumento da resistência bacteriana. Existe relação entre a freqüência de uso e as taxas de resistência à ciprofloxacina e 9

8 piperacilina/tazobactam entre as enterobactérias, de tal modo que a um aumento de 2 vezes no uso da ciprofloxacina seguiu-se um aumento de 83,8% na resistência. Em relação aos carbapenemicos, a literatura também tem revelado um aumento das taxas de resistência devido ao desenvolvimento de clones altamente resistentes, principalmente em populações específicas de pacientes, como neutropênicos, portadores de fibrose cística, em terapia intensiva, etc. Um recente estudo de Figueirdo-Mendes et al(2005) identificou 5 clones principais de 5 unidades de terapia intensiva no Brasil, contabilizando 36 cepas de Pseudomonas aeruginosa, resistentes ao meropenem ou imipenem além de, pelo menos, 2 dos seguintes antimicrobianos: ciprofloxacin, cefepime, ceftazidime, ou piperacilina/tazobactam. O estudo MYSTIC revelou que as cepas de bactérias isoladas (Gram-negativas, Pseudomonas aeruginosa, etc) da América Latina eram mais resistentes a todas as classes de antimicrobianos do que na América do Norte e Europa. As variações geográficas de susceptibilidade se devem a diferenças nas prescrições dos antimicrobianos (uso exagerado na América Latina) e nas práticas de controle de infecção levando a uma prevalência de cepas resistentes. Entretanto, os dados desse estudo revelam que o uso criterioso e extensivo do meropenem não está associado a um aumento da resistência. Conseqüentemente, os carbapenemicos, por serem antimicrobianos de largo espectro, podem ser rotineiramente utilizados no tratamento de infecções graves. Traçando o perfil farmacodinâmico do imipenem, meropenem e ertapenem contra isolados clínicos de Escherichia coli and Klebsiella spp. do Brasil As -lactamases de espectro estendido são um grupo de enzimas para as quais o substrato de ação se estende para as oximino-cefalosporinas (p. e., cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime e cefepime). A maioria dessas enzimas se localiza em plasmídeos e confere resistência a penicilinas, cefalosporinas e monobactans. Essas enzimas têm sido identificadas freqüentemente na Escherichia coli e Klebsiella spp. Atualmente, os :

9 carbapenemicos imipenem e meropenem são considerados antibióticos de escolha para tratamento de infecções causadas por bactérias produtoras de - lactamases de espectro estendido, uma vez que a resistência cruzada entre as classes de antibióticos é comum nesses organismos, porém permanece susceptível aos carbapenemicos. O ertapenem, um novo carbapenemico de uso diário em dose única, tem o mesmo espectro microbiológico do meropenem, entretanto, com menor atividade contra a maioria das bactérias não fermentadoras, particularmente Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp.o objetivo desse estudo foi comparar o perfil farmacodinâmico do meropenem, ertapenem e imipenem contra Escherichia coli e Klebsiella spp produtoras de -lactamases de espectro estendido e identificar possíveis diferenças entre esses compostos. O estudo foi realizado com 133 isolados bacterianos de Escherichia coli (29), Klebsiella pneumoniae (97) e Klebsiella oxytoca (7) representativos de processos infecciosos coletados em pacientes de 20 centros hospitalares do Brasil e utilizados no estudo MYSTIC 2004 edição brasileira. Os resultados in vitro revelaram que as colônias isoladas eram 100% susceptíveis ao imipenem e meropenem e em 97% ao ertapenem. Quatro colônias de Klebsiella pneumoniae foram resistentes ao ertapenem. Todas as colônias foram resistentes às cefalosporinas de 3ª e 4ª geração (cefepime, ceftazidime, cefotaxime). O ertapenem 1g a cada 24h demonstrou, nos testes, uma probabilidade de 96,26% (IC95%= 95,70 96,75) de atingir nível bactericida para todas as bactérias testadas, versus 99,90% (IC95%= 99,77 99,96) para o meropenem 1g a cada 8h e 99,96%(IC95%= 99,85 99,99) para o imipenem 1g a cada 8h (p<0,05). Os achados desse estudo sugerem que o meropenem e o imipenem devem ser considerados como antimicrobianos de primeira-linha no tratamento de infecções por bactérias produtoras de -lactamases de espectro estendido no Brasil. O ertapenem, apesar de ser um agente efetivo para uso empírico no tratamento dessas infecções, apresenta uma Concentração Inibitória Mínima (CIM) maior que o meropenem e o ertapenem. )

10 X- Avaliação de Impacto financeiro: Medicamento Apresentação Laboratório Valor unitário (R$) Meropenem 500 mg Genérico Eurofarma 61,95 Meropenem 1 g Genérico Eurofarma 107,46 Imipenem + cilastatina 500 mg Genérico - ABL 51,99 Ciprofloxacino 200 mg Genérico Eurofarma 19,46 Ciprofloxacino 400 mg Genérico Eurofarma 38,92 Cefepime 1 g Genérico Eurofarma 28,36 Cefepime 2 g Genérico Eurofarma 51,55 Ceftriaxona 1 g Genérico Eurofarma 18,88 Ceftazidima 1 g Genérico Eurofarma 15,59 Aztreonam 1 g Genérico Eurofarma 62,89 Tazobactam+ piperacilina 2,25 mg Genérico Eurofarma 31,91 Tazobactam+ piperacilina 4,50 Genérico Eurofarma 50,98 Tratamento empírico com Antibióticos: -Pneumonia Hospitalar leve a moderada com mais de 5 dias de internação e história de uso prévio de antimicrobianos (primeira opção e alternativas dependem dos antimicrobianos usados previamente): 1ª opção: Cefepime 1g a cada 8h (R$ 85/dia) + Vancomicina Alternativas: Ciprofloxacina 400 mg a cada 12h (R$77,84) + Vancomicina, Ou Meropenem 1 g EV a cada 6h (R$429,84/dia) Ou Imipenem 500 mg a cada 6h (R$207,96)+ Vancomicina, Ou Piperacilina/Tazobactan 4,5 g a cada 6h (R$203,92)+ Vancomicina *

11 - Pneumonia Hospitalar grave com mais de 5 dias de internação e história de uso prévio de antimicrobianos (primeira opção e alternativas dependem dos antimicrobianos usados previamente): 1ª opção: Imipenem (R$207,96) /Meropenem (R$429,84/dia)+ Vancomicina Alternativas: Ciprofloxacina + Amicacina + Vancomicina, Cefepime + Ciprofloxacina + Vancomicina -Infecções intra-abdominais: Peritonite Bacteriana secundária Piperacilina/ Tazobactam 4,5 g EV 6/6h (R$203,92) + Metronidazol 500 mg EV 8/8h ou Imipenem 500 mg EV 6/6h (R$207,96) ou Meropenem 1 g EV 6/6h (R$429,84/dia) ou Ciprofloxacina 400 mg 12/12h (R$77,84)+ Metronidazol 500 mg EV 8/8h ou Cefalosporina 3ª ou 4ª geração (Ceftazidime, Ceftriaxona ou Cefepime) + Metronidazol 500 mg EV 8/8h 2ª escolha: uso de clindamicina como anaerobicida e aminoglicosídeos devido à toxicidade e má distribuição em cavidades Meningite por bacilos gram-negativos (espécies de Enterobacter, Pseudomonas, Acinetobacter) Cefepime 2 g EV 8/8h (R$170/dia), Ceftazidime 2 g EV 8/8h (R$93,54), Meropenem 2 g EV 8/8h (R$859,68/dia), Imipenem 1 g EV 8/8h (R$415,92); para cepas resistentes a cefalosporinas, considerar o uso de aminoglicosídeos por via intratecal.

12 XI Parecer do G.T.A.S. O GTAS recomenda os seguintes critérios na utilização do Carbapenemicos (Imipenem e Meropenem): Uso restrito para o tratamento empírico de infecções nosocomiais graves, por bactérias multirresistentes em pacientes com mais de sete dias de internação, ou pacientes imunodeprimidos e/ou com uso prévio de antibióticos de largo espectro. XII Referências Bibliográficas: 1. Shah D, Narang M. Drug Therapy: Meropenem. Indian Pedriatics 2004; 42: Pfaller MA, Jones RN. A review of the in vitro activity of meropenem and comparative antimicrobial agents tested against aerobic and anaerobic pathogens isolated worldwhile. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 28: Jones RN, Rhomberg PR, Varnam DJ, Mathai D. A comparison of antimicrobial activity of meropenem and selected broad-spectrum antimicrobials tested against multi-drug resistant Gram-negative bacilli including bacteraemic Salmonella spp.: initial studies for the MYSTIC program in India. Int J Antimicrob Agents 2002; 20: Hurst M, Lamb MH. Meropenem: a review of its use in patients in intensive care. Drugs 2000; 59: Jones RN, Mendes C, Turner PJ, Masterton R. An overview of the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection (MYSTIC) Program : Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 53: Kiffer CRV, Kuti JL, Eagye KJ, Mendes C, Nicolau DP. Pharmacodynamic profiling of imipenem, meropenem and ertapenem against clinical isolates of extended-spectrum -lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella spp. from Brazil. International Journal of Antimicrobial Agents 2006; 28: