REGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA TALASSEMIA MAJOR

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1 REGIME TRANSFUSIONAL E IMPACTO DA TERAPIA QUELANTE DE FERRO NA TALASSEMIA MAJOR Monica Veríssimo monica@boldrini.org.br

2 OBJETIVOS DO TERAPIA TRANSFUSIONAL Crescimento normal e atividade física Hipoxemia crônica Hiperplasia medular compensatória hipervolemia alterações ósseas eritropoese extramedular Melhora da função cardíaca Esplenomegalia e hiperesplenismo Absorção do ferro intestinal

3 PONTOS A SEREM DISCUTIDOS NA TERAPIA TRANSFUSIONAL EM TALASSEMIA Quando iniciar transfusão e quem deve receber? Como processar o sangue para que a transfusão seja efetiva e segura? Qual o nível de Hemoglobina ideal pra a transfusão ser eficiente? Quais são as mais graves reações relacionadas a transfusão? Pode a necessidade transfusional afetar o sucesso da quelação? Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

4 QUANDO INICIAR E QUEM TRANSFUNDIR? Diagnóstico laboratorial confirmado de Talassemia major; Critérios Laboratoriais: Hb <7,0 g/dl em duas ocasiões diferentes(intervalo maior que 2 semanas). Excluir todas as outras causas que podem ter contribuído para queda ; Critérios Clínicos e Laboratoriais, a saber: Hb >7,0 g/dl com mudanças faciais, crescimento comprometido, fraturas ou hematopoiese extramedular Nas formas graves a transfusão regular iniciará nos primeiros dois anos de vida. Nas formas mais leve é possível começar mais tarde, dependendo da queda de Hb ou complicações Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009 Porter JB. Hemoglobin 2009

5 PROCESSAMENTO DO SANGUE 1. Estocagem do sangue: A hemoglobina é uma proteína que transporta oxigênio.durante a estocagem do sangue ocorre a perda progressiva de 2,3 DPG,o que promove o encurtamento da vida média das hemácias e como conseqüência maior necessidade transfusional. Recomendação: Concentrado de hemácias estocado em soluções aditivas - usar até 14 dias da coleta. Concentrado de hemácias estocado em CPDA- usar tão fresco quanto possível. Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

6 PROCESSAMENTO DO SANGUE 2. Leucodepleção: Deve-se reduzir os leucócitos para 5x10 6 por unidade. Limite crítico para evitar ou minimizar reações adversos atribuídas a leucócitos. Prevenir sensibilização para HLA em pacientes que poderão se candidatar ao TMO Reações Adversas Reação febril não hemolítica Aloimunização de receptores HLA Infecções transmitidas por infecção Doença enxerto x hospedeiro Agentes causadores Citocinas liberadas por GB;Ac Hla em pacientes Antígenos HLA em GB doadores. Agentes infecciosos transmitidos por celulas Linfócitos T do doador Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000.Pathogen inactivation of labile blood products

7 PROCESSAMENTO DO SANGUE MÉTODOS DE LEUCODEPLEÇÃO 1. Filtros pré estocagem -de escolha Sangue total coletado com dispositivo que tem um filtro na linha. Procedimento ocorre até 8 horas da coleta. Retardar por pouco tempo permite que leucócitos fagocitem bactérias que possam estar na bolsa; Porter J B. Hemoglobin Filtração laboratorial ( de bancada) Concentrado de hemácias são preparados a partir de sangue total e então filtrados no banco de sangue. Pode ocorrer aumento de reações transfusionais devido a liberação de citocinas oriundas de leucócitos durante estocagem; Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia. 2009

8 NÍVEL DE HEMOGLOBINA ÓTIMO X FREQÜÊNCIA O intervalo transfusional recomendado hoje varia de 2 a 5 semanas com o objetivo de manter Hb pré transfusional de 9-10,5g/dl; Este regime transfusional permite atividade física normal,promove crescimento adequado,inibe a atividade eritropoiética da medula e minimiza o acúmulo de ferro transfusional. (Cazzola 1996,1997) Se doença cardíaca ou outras condições como não supressão da eritropoese ineficaz (massa extramedular esplenomegalia,etc) deve-se manter Hb pré de 10-11g/dl A Hb média alvo deve ser de 12g/dl com Hb pós transfusional de 14-15g/dl Galanello R and Origa R. Beta Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases :11;

9 Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia VOLUME A SER TRANSFUNDIDO Hematócrito das hemácias de doadores Aumento alvo em nivel de Hemoglobina 50 % 60% 70% 80% 1 g/dl 4,2 ml/kg 3,5ml/kg 2,8ml/kg 2,6ml/kg 2g/dl 8,4ml/kg 7,0ml/kg 5,6ml/kg 5,2ml/kg 3g/dl 12,6ml/kg 10,5ml/kg 8,4ml/kg 7,8ml/kg 4g/dl 16,8ml/kg 14ml/kg 11,2ml/kg 10,4ml/kg

10 NECESSIDADE TRANSFUSIONAL ANUAL (ML/KG) Quantidade média anual de volume sanguíneo recebida pelo paciente; Cálculo : Número de transfusões x vol.recebido Peso corporal Saber a necessidade transfusional anual de cada paciente é fundamental para identificar mudanças que podem corresponder a hiperesplenismo ou presença de hemólise secundária a anticorpos ; Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009 Galanello R and Origa R. Beta Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases :11;

11 TRANSFUSÃO E O BAÇO A necessidade transfusional em pacientes não esplenectomizados são mais altas que pacientes esplenectomizados( em média 30 %); Atualmente,com modernos regimes de quelação não se justifica realizar esplenectomia a menos que as taxas transfusionais chegam a variações não manejáveis,num contexto de baço aumentado. Em geral a hipertransfusão pode diminuir o tamanho do baço e diminuir a necessidade transfusional Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009

12 COMPLICAÇÕES TRANSFUSIONAIS: ALOIMUNIZAÇÃO O desenvolvimento de um ou mais Ac. eritrocitários (aloimunização) é uma complicação comum da terapia crônica transfusional ( 3-28%); A prevalência da aloimunização aumenta com retardo do início da transfusão. Quando menor de 1 ano é ao redor de 7,7%. Se maior de 1 ano é ao redor de 27,9% (1); Prevenir esta complicação é possível através do monitoramento dos pacientes com testes que possam detectar os novos Ac. Ao diagnóstico deve-se realizar tipagem completa e Fenotipagem ABO,Rh (D),C, E, Kell e demais antígenos imunogênicos. 1-Michali-Merianou,1987

13 ALOIMUNIZAÇÃO Programa de hipertransfusão : Transfusão de Hemácias Fenotipadas para ABO, Rh(D),C,E,Kell mínimo; Antes de cada transfusão realizar testes de compatibilidade completa e pesquisa de anticorpos eritrocitários; Se novos Ac aparecerem - identificação mandatória para evitar reações hemolíticas futuras; Relato completo de tipagem eritrocitária, fenótipo, Ac e reações transfusionais devem ser mantidos para cada paciente; Guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.2009 Spanos T. Vox sanguinis.1990

14 TRANSMISSÃO DE AGENTES INFECCIOSOS Infecções a partir de vírus,bactérias e parasitas são grande risco para transfusão de sangue; Novos agentes continuam a emergir como Doença de Creutzfeldt-Jakob e virus West Nyle. Avanços tecnológicos que estão disponíveis e estratégias específicas para seleção de doadores e triagem de produtos podem influenciar a prevalência de agentes infecciosos na população de doadores; Futuras estratégias envolvem pré tratamento de hemácias para eliminar agentes conhecidos ou desconhecidos

15 IMPACTO DA TRANSFUSÃO NO BALANÇO DE FERRO O peso do paciente, a quantidade de sangue transfundido, o volume das bolsas, o hematócrito são informações-chave que devem originar um relato para o calculo da taxa de acúmulo de ferro e consequente/e calcular a dose apropriada do quelante de ferro. Carga de ferro transfusional anual : Necessidade transfusional anual x média Ht x 1,08mg Fe por ml de hemácias puras. Carga transfusional de ferro diária é dividir valor acima por 365 dias Sabe-se que a média da carga de ferro transfusional em pacientes com talassemia é 0,40mg/kg/d. (1) 1-Cohen AR, Glimm E and Porter JB.2008

16 CONCLUSÃO O regime transfusional adequado e individualizado deve ser preconizado para cada paciente de forma a inibir a eritropoese ineficaz, corrigir a anemia e reduzir a absorção de ferro intestinal; Hemoglobina pré variando de 9,0 10g/dl e pos no máximo de 14-15g/dl; Concentrado de hemácias fenotipado e deleucotizado ; Reações transfusionais devem ser detectadas precocemente e podem, ser prevenidas ; Verificar o rendimento transfusional pois se reduzido pensar em hemólise por Ac ou hiperesplenismo; A sobrecarga de ferro é dependente da necessidade transfusional ;

17 Transferrin saturation % SOBRECARGA DE FERRO E COMPROMETIMENTO ORGÂNICO Saturação de transferrina Transfusões de sangue frequentes, ou Eritropoese ineficaz levando a um aumento da absorção do ferro Subsequente formação de NTBI/LPI no plasma Toxicidade do ferro nos órgãos Hipófise Paratireoide Tireoide 100% Coração Fe Fe Fe Fe Fe Fígado Pâncreas Gonadas 30% Fe Fe Normal: sem produção de NTBI Sobrecarga de ferro

18 Survival probability FERRITINA SÉRICA E RISCO DE SOBRECARGA DE FERRO Mudanças na ferritina refletem mudanças no LIC ; Avaliação seqüencial da ferritina fornece um bom índex de quelação 1. Manutenção de ferritina <2500ug/l significantemente correlaciona-se com sobrevida livre de doença cardíaca Serum ferritin < 2,500 μg/l on > 2/3 of occasions Serum ferritin > 2,500 μg/l on > 1/3 of occasions Maintenance of lower serum ferritin levels is a positive indicator of survival at UCLH (unpublished data) Years of follow-up 1. Olivieri NF, et al. N Engl J Med. 1994;331: Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95: Telfer PT, et al. Br J Haematol. 2000;110: Davis BA, et al. Blood. 2004;104: Borgna-Pignatti C, et al. Haematologica. 2004;89:

19 Variável Normal Sobrecarga de Ferro Leve Moderada Grave Ferritina (ng/ml) < a < a < CHF (mg Fe/g ps) < 3 3 a 7 >7 a <15 15 T2* (ms) a < 20 8 a < 14 < 8 CHF=concentração hepática de ferro Olivieri & Brittenham, 1997 Blood. 89; Fibrose, Cirrose Hepática, Diabetis Mellitus, Miocardiopatia, etc Doença Cardíaca e Morte Precoce

20 QUELAÇÃO DE FERRO: Desferoxamina (Desferal) Deferiprone (Ferriprox) Deferasirox (Exjade)

21 LIMITAÇÕES DA TERAPIA COM DFO biodisponibilidade oral ruim e vida média plasmática encurtada Infusão SC lenta semana 3 7 x por Administração inconveniente Reações locais com dor Adesão inadequada levando ao aumento de mortalidade 1 Equipamento não disponível em muitos países 1 Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.

22 Sobrevida em pacientes talassêmicos em uso de DFO Gabutti V,Piga A,1996

23 Fração de ejeção ventricular esquerda (%) T2* MRI: AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO CARDÍACO T2* cardíaco : 37 ms em um coração normal (R=0 61, P<0 0001) T2* cardíaco (ms) T2* cardíaco : 4 ms em um coração com sobrecarga grave de ferro Anderson LJ et al. Eur Heart J 2001;22: , Oxford University Press, with permission

24 Perda de correlação entre Ferro Hepático e Ferro Cardíaco Liver Liver

25 NÃO HÁ CORRELAÇÃO ENTRE FERRITINA E T2*CARDÍACO EM PACIENTES PORTADORES DE TALASSEMIA MAJOR Tanner M, Galanello R, Dessi C et al 2006

26 Proporção de pacientes desenvolvendo insuficiencia cardíaca (%) RELAÇÃO ENTRE T2* CARDÍACO E DESENVOLVIMENTO DE FALÊNCIA CARDÍACA < 6 ms ms 8 10 ms Tempo de seguimento (dias) > 10 ms Kirk P, et al. J Cardiovasc Magn Reson. 2009;11( Suppl 1):o2.

27 Myocardial T2* (ms) LV Ejection Fraction (%) ESTUDO PROSPECTIVO DFO X DFP Cardiac Iron Cardiac Function DFP 16 DFP DFO 69 DFO p= 0.77 p= Baseline 6 months 12 months 67 p= p= 0.34 p= p= Baseline 6 months 12 months Pennell DJ Berdoukas V et al Blood on line dez.2005

28 DEFERIPRONE : EFEITOS ADVERSOS Sintomas gastrointestinais; Artropatias; Elevação transitória das enzimas hepáticas ; Def. de zinco ; Fibrose hepática ; Neutropenia e Agranulocitose (0,5 a 3,8%) ;

29 Terapia combinada x DFO Tanner MA, Galanello R, Dessì C et al Circulation 2007

30 Mean ± SD change in LIC (mg Fe/g dw) Mean ± SD change in serum ferritin (μg/l) DEFERASIROX EM Β-THALASSEMIA INDUZ MUDANÇAS NA SOBRECARGA DE FERRO QUE SÃO DOSE DEPENDENTE : LIC 2500 Serum ferritin Deferasirox (n=268) DFO (n=273) Deferasirox (n=296) DFO (n=290) -20 Deferasirox Deferasirox DFO < DFO < Doses (mg/kg/day) Doses (mg/kg/day) Study 107

31 EXPERIÊNCIA COM FERRITINA SÉRICA < 1,000 ΜG/L % de pacientes que atingem ferritina sérica < 1,000 µg/l Ano 1 Ano 2 Ano 3 Ano 4 Ano 5 Anos A incidência de eventos adversos relacionados a droga não parecem aumentar durante o período após ferritina sérica diminuir para <1000ug/L 174 pacientes adultos e pediatricos (dos 474 no total) foram quelados para ferritina sérica < 1,000 μg/l Porter JB, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5423].

32 Pacientes (%) PERFIL DE EVENTOS ADVERSOS POR TODO TEMPO DE USO DE DFX EM PACIENTES COM TALASSEMIA MAJOR Ano 1 (n = 296) Ano 2 (n = 282) Ano 3 (n = 234) Ano 4 (n = 213) Ano 5 (n = 196) 0 Aumento de Creatinina sérica Dor abdominal Nausea Eritema Eventos adversos Vomitos Diarrea Cappellini MD, et al. Blood. 2011;118:

33 Ferritina Sérica Mediana (μg/l) SEGUIMENTO DE 5 ANOS DE USO DE DFX MUDANÇAS NA FERRITINA SÉRICA 3,000 2,500 2,000 1,500 1, Estudos : dados de 4.5 anos 0 Estudo principal (DFO) N = 472 basal Dose média diaria atual de DFX: 22.1 ± 6.4 mg/kg/dia (variando de 6 37) Extensão(deferasirox) Dose de DFX Ferritina Sérica Basal Tempo (meses) (n) (422) (433) (375) (343) (286) (253) (244) (220) (154) Cappellini MD, et al. Blood. 2008;112:[abstract 5411] Dose Media de deferasirox (mg/kg/dia)

34 Média geométrica T2* ± 95% CI (ms) Redução de ferro cardíaco com DFX: Melhora continuada em T2* cardíaco 30 > 5 < 10 ms 10 < 20 ms Todos os pacientes Pacientes, n p = versus basal; p < versus basal Linha pontilhada indica T2*cardíaco normal 20 ms Basal Tempo ( meses) < 10 ms < 20 ms Todos CI = intervalo d e confiança;. Pennell D, et al. Haematologica Jan 22. [Epub ahead of print].

35 CONCLUSÃO A sobrecarga de ferro secundária à transfusão de sangue promove injuria tecidual em vários órgãos como coração,pâncreas, fígado, gônadas, rins; O regime de quelação de ferro visa prevenir estas injurias que apresentam liberação de radicais livres e deve ser iniciado precocemente; A terapia quelante deve ser individualizada e temos tres quelantes disponíveis no Brasil. Cada um deles tem sua indicação baseada nos vários parâmetros disponíveis para o monitoramento da sobrecarga de ferro; Monitorar os efeitos adversos destes quelantes é mandatório;

36 BIBLIOGRAFIA 1-Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, et al.guidelines for the Clinical Management of Thalassemia.Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2009; 2-Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2* magnetic resonance for prediction of cardiac complications in thalassemia major. Circulation.2009;120(20): Galanello R and Origa R. Beta Thalassaemia. Orphanet Journal of Rare Diseases :11; 4-Rachmilewitz EA, Giardina PJ. How I treat thalassemia. Blood. 2011;118(13): Hoffbrand VA,Taher A, Cappellini MD, How I treat Iron overload. Blood 2012;120: