Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA e Aspectos Práticos do Pradaxa

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1 Revisão dos Estudos Clínicos de Prevenção do AVC na FA e Aspectos Práticos do Pradaxa Luiz R. Leite Instituto Brasília de Arritmia Ambulatório de FA - HBDF leite.luiz@brturbo.com.br

2 Declaração de Potencial Conflito de Interesse Categorias de Potencial Conflito de Interesse Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria Indústria(s) Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer, Boehringer- Ingelheim, Biosense- Webster Biotronik, Medtronik, Biosense-Webster Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer, Boehringer- Ingelheim, Biosense- Webster Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela indústria Receber apoio institucional da indústria Preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria Ter ações da indústria BW, SJM Biotronik, Medtronik, SJM, Bayer, Boehringer- Ingelheim, Biosense- Webster - -

3 Estudos Clínicos RELY Dabigatrana ROCKET Rivaroxabana ARISTOTELE Apixabana ACTIVE Clopidogrel/AAS Comparação dos estudos Qual e Quando Escolher?

4 Conclusões antecipadas Como não há estudos de comparação direta entre os NOACs, não existem razões a priori para se optar por UM sobre o OUTRO em termos de eficácia e segurança

5 Conclusões antecipadas Todos os NOACs têm diferentes propriedades farmacológicas. Infelizmente, as propriedades farmacológicas raramente nos direcionam a escolher a droga ideal.

6 Conclusões antecipadas É necessário conhecer cada um dos novos NOACs para podermos oferecer segurança e eficácia e nos certificar de que estas drogas são aceitas pelo paciente.

7

8 Halperin et al. Stroke 1988;19:

9 Survival after AF-related ischemic stroke Adaptado de : Fang et al. Neurology 2014;82;

10 No. de Eventos AFASAK BAATAF CAFA SPAF SPINAF Combinado* * RR total nos 5 estudos: 69% Eficácia da Warfarina Patienteano Redução de Risco, % 100% 50% 0-50% -100% Warfarin Melhor Warfarin Pior

11 Eficácia da Warfarina 31 AVC prevenidos 1 AVCh provocado

12 Quando manter a varfarina? Pacientes estáveis com TTR>75% Custos têm de ser levado em conta para alguns pacientes Muitos pacientes aprendem a se auto-monitorizar Em muitos pacientes a varfarina ainda é a droga de escolha: valvar, insuficiência renal.

13 Dificuldades com Uso de Warfarina Narrow therapeutic profile Frequent blood draws Bleeding risk Intracranial Hemorrhage Drug/Diet Interactions Physician Reluctance to prescribe to elderly patients Risk of falling Compliance issues

14 Qual o ACO Ideal? Características Desejadas Rápido início de ação Ampla indicação terapêutica Mínimos efeitos colaterais Uso oral Resposta anticoagulante previsível Sem interações com drogas e alimentos Antídotos disponíveis Custo efetivo Vantagens práticas Sem necessidade de ponte com heparina Maior Segurança Maior aderência Facilmente administrada Dose fixa Sem necessidade de monitoramentos Fácil reversão em caso de urgências Maior acessibilidade

15 Ação dos Novos Anticoagulantes Rivaroxabana Apixabana Fator Tecidual Cascata de Coagulação (plasma) Fator Xa Protrombina) IIa (Trombina) AAS Colágeno ADP Troboxane A2 Formação e Ativação GPIIb/IIIA Clopidogrel Agregação Plaquetária Dabigatrana Fibrinogênio Fibrina TROMBO

16 RE-LY: Planejamento do Estudo FA com 1 fator de risco Ausência de contra-indicações* PROBE=Prospective Randomized Open Trial with Blinded Adjudication of Events. R *Disfunção valvar grave, AVC 14 dias ou AVC grave 6m Alto risco hemorragia, Clearance<30, Hepatopatia ativa, gravidez TTR=64% Varfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (RNI 2,0 3,0) n=6000 Dabigatrana 110 mg 2x/d n=6000 Dabigatrana 150 mg 2x/d n=6000 Objetivos Eficácia: AVC ou Embolia Sistêmica Segurança: Sangramentos Maiores Objetivo primário: não inferioridade de dabigatrana em relação à varfarina Acompanhamento Connolly SJ et al. N Engl mediano J Med de 2009;361: anos

17 RELY Eficácia D 110 D 150 Warfarina Número Taxa/ano Número Taxa/ano Número Taxa/ano AVC/embolia 182 1,5% aa AVC 171 1,4% aa 134 1,1% aa * 122 1,0% aa 199 1,7% aa 185 1,6% aa Embolia Sistêmica 14 0,1% aa 13 0,1% aa 19 0,2% aa NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

18 AVC/embolia sistêmica (%/ano) Incidência de AVC P<0,001 (NI); NS (Sup) 1.8 P<0,001 (Sup) ,53 RRR 35% 1, , Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina NI = não inferioridade; RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

19 RELY Segurança N=6015 N=6076 N=6022 D 110 D 150 Warfarina P D110xW P D150xW Sangramento Maior 2,82 3,32 3, Risco de Vida < Sem Risco de Vida Sangramento Gastrointestinal Sangramento Menor Sangramento Intracraniano Sangramento Extracraniano Sangramento com risco de Vida: Queda>2,0 na Hb ou órgão crítico, Transfusão>2u Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: < < <0.001 <

20 AVC hemorrágico (no. de eventos) AVC Hemorrágico P<0,001 (Sup) RRR 69% P<0,001 (Sup) RRR 74% 45 0,38% ,12% Dabigatrana 110 mg 2x/d 12 0,10% Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

21 Dabigatrana 110 mg 2x/d vs.varfarina Favorece dabigatrana 110 mg 2x/d Favorece varfarina AVC ou embolia sistêmica AVC AVC hemorrágico AVC isquêmico ou inespecífico AVC não incapacitante AVC incapacitante ou fatal 0,5 1,0 1,5 2,0 Risco relativo Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

22 Dabigatrana 150 mg 2x/d vs.varfarina Favorece dabigatrana 150 mg 2x/d Favorece varfarina AVC ou embolia sistêmica AVC AVC hemorrágico AVC isquêmico ou inespecífico AVC não incapacitante AVC incapacitante ou fatal 0,5 1,0 1,5 2,0 Risco relativo Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

23 Sangramento total (%/ano) Sangramento Total 25 P<0,001 (Sup) ,62 RRR 22% 16,42 P=0,002 (Sup) RRR 9% 18, Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

24 Sangramento importante (%/ano) Sangramento Importante 4.0 P=0,003 (Sup) ,87 RRR 20% 3,32 P=0,32 (Sup) 3, Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

25 Mortalidade vascular (%/ano) Mortalidade por Causas Vasculares P=0,21 (Sup) 3,0 P=0,04 (Sup) 2,0 2,43 2,28 RRR 15% 2,69 1,0 0,0 Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina RR = risco relativo; RRR = redução no risco relativo; Sup = superioridade Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:

26 Eventos Adversos mais comuns Evento adverso (%) Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d Varfarina Dispepsia* 11,8 11,3 5,8 *P<0,001 Dispneia 9,3 9,5 9,7 Tontura 8,1 8,3 9,4 Edema periférico 7,9 7,9 7,8 Fadiga 6,6 6,6 6,2 Tosse 5,7 5,7 6,0 Dor torácica 5,2 6,2 5,9 Artralgia 4,5 5,5 5,7 Dor lombar 5,3 5,2 5,6 Nasofaringite 5,6 5,4 5,6 Diarreia 6,3 6,5 5,7 Infecção do trato urinário 4,5 4,8 5,6 Infecção do trato respiratório superior 4,8 4,7 5,2

27 Em caso de dispepsia: 1.Ingerir a medicação com um copo cheio d água (200ml); 2.Ingerir a medicação com alimentos; 3.Usar inibidor de bomba de prótons

28 Estudos comparando Varfarina Varfarina vs.: Metanálise de AVC isquêmico ou embolia sistêmica Favorece varfarina Favorece outros tratamentos Placebo Varfarina em baixa dose Aspirina Aspirina + clopidogrel Ximelagatrana Dabigatrana 110 mg 2x/d Dabigatrana 150 mg 2x/d 0,0 0,5 1,0 1,5 Risco Relativo 2,0 Adaptado de Camm J. ESC 2009; oral presentation #182; Lip GYH & Edwards SJ. Thromb Res 2006;118:321 33

29 ROCKET Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or 3 required* Age 75 Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl ml/min Randomized Double Blind / Double Dummy (n = 14,264) Warfarin INR target ( ) TTR=55% Monitorização Mensal End-Point Primário: Stroke or non-cns Systemic Embolism * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:

30 ROCKET-AF - Eficácia AVC e Embolia Sistêmica On Treatment N= 14,143 Rivoxaban Warfarin Taxa de Evento aa HR (95% CI) 0.79 (0.65,0.95) P-value ITT N= 14, (0.74,1.03) Rivaroxaban better Warfarin better Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat thru Site Notification populations Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:

31 Rocket End-Point Secundário Rivaroxaban Warfarin Morte Vascular, AVC, Embolia sistêmica Tipo de AVC Hemorrágico Isquêmico Não determinado Taxa de evento aa HR (95% CI) P-value (0.84, 1.05) (0.38, 0.89) 0.99 (0.82, (0.55, 2.01) Embolia Sistêmica (0.42, IAM (0.72, 1.16) Mortalidade Total Vascular Não-vascular Desconhecida (0.82, 1.03) 0.94 (0.81, 1.08) 0.94 (0.75, 1.18) 0.80 (0.57, 1.12) Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: Event Rates are per 100 patient-years Based on Intention-to-Treat Population

32 Rocket-AF: Segurança Sangramento maior ou clinicamente relevante Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value (0.96, 1.11) Maior (0.90, 1.20) Clinicamente Relevante (0.96, 1.13) Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365: Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

33 ARISTOTLE Study Design Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk Factor for Stroke Inclusion risk factors Age 75 years Prior stroke, TIA, or SE HF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension Randomize double blind, double dummy (n = 18,201) Major exclusion criteria Mechanical prosthetic valve Severe renal insufficiency Need for aspirin plus thienopyridine TTR = 62,2% Apixaban 5 mg oral twice daily (2.5 mg BID in selected patients) Warfarin (target INR 2-3) Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device Primary outcome: stroke or systemic embolism Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome, major bleeding, death Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:

34 Primary Outcome Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism P (non-inferiority)< % RRR Apixaban 212 patients, 1.27% per year Warfarin 265 patients, 1.60% per year HR 0.79 (95% CI, ); P (superiority)=0.011 No. at Risk Apixaban Warfarin Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:

35 Efficacy Outcomes Outcome Apixaban (N=9120) Event Rate (%/yr) Warfarin (N=9081) Event Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Stroke or systemic embolism* (0.66, 0.95) Stroke (0.65, 0.95) Ischemic or uncertain (0.74, 1.13) 0.42 Hemorrhagic (0.35, 0.75) <0.001 Systemic embolism (SE) (0.44, 1.75) 0.70 All-cause death* (0.80, 0.998) Stroke, SE, or all-cause death (0.81, 0.98) Myocardial infarction (0.66, 1.17) 0.37 * Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:

36 Major Bleeding ISTH definition 31% RRR Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, ); P<0.001 No. at Risk Apixaban Warfarin Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:

37 Editorial New England Journal of Medicine Of the three drugs, only dabigatran at a dose of 150 mg holds the distinction of also having significantly reduced the risk of ischemic stroke as compared with warfarin; nonetheless, even in this case, there was a greater influence on hemorrhagic stroke than on ischemic cerebrovascular events. This article ( /NEJMe ) was published on August 28, 2011, at NEJM.org.

38 Quem não deve usar? Valvopatia moderada ou grave Prótese valvar Clearance de creatinina <30 ml/min (inclusive diálise) Doença hepática moderada ou grave Doenças hemorrágicas ou condições com alto risco de sangramento AVC há 14 dias ou AVCh há 6 meses Uso concomitante de Cetoconazol ou Rifampicina Hipersensibilidade ao medicamento Crianças e grávidas Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805 10

39 Comparação de Estudos dos novos ACO Estudo Clínico Critérios de Inclusão Chads médio Taxa de ETE/AVC Sangramento Grave/Risco de morte Taxa de Sangramento RELY - AVC, FE<40%, ICC, >75ª - >65ª+(HAS, DM e DAC) - chads = 2.1 D150=1,1%** D110=1,53%* W=1,69% D150=3.3%* D110=2.9%** W=3.6% D150=16%* D110=15%* W=18% ROCKET-AF -CHADS2>3 -AVC prévio -CHADS 2 =2 (15%) - chads = 3.1 R=2.12%* W=2.42% R=3.6%* W=3.45% R=20.6%* W=20.3% ARISTOTELES - AVC, FE<40%, ICC, >75ª, HAS e DM - CHADS2>1 - chads = 2.1 A=1.27% ** W=1.6% A=2.1%** W=3.1% A=18.8%** W=25.1% * Não inferior vs. W ** Superior

40 Comparação de Estudos dos novos ACO Estudo Clínico AVC Hemorrágico Mortalidade Total Sangramento Grave/Risco de morte Taxa de Sangramento RELY D150=0,3%* D110=0,23%* W=0,74% D150=1,1%** D110=1,53% W=1,69% D150=3.3% D110=2.9%* W=3.6% D150=16%* D110=15%* W=18% ROCKET-AF R=0,5%** W=0,7% R=2.12% W=2.42% R=3.6% W=3.45% R=20.6% W=20.3% ARISTOTELES A=0,24% * W=0,47% A=1.27% * W=1.6% A=2.1% W=3.1% A=18.8%* W=25.1% * p<0.05

41 AVC Isquêmico Dabigatrana 150 Favorece Novos ACO 110 mg 2x/d Favorece varfarina Dabigatrana 110 Rivaroxabana 20 Apixabana 5 mg 0,5 1,0 1,5 2,0 Risco relativo * p<0.05

42 AVC Hemorrágico Dabigatrana 150 Favorece Novos ACO 110 mg 2x/d Favorece varfarina Dabigatrana 110 Rivaroxabana 20 Apixabana 5 mg 0,5 1,0 1,5 2,0 Risco relativo * p<0.05

43 Sangramento Maior Dabigatrana 150 Favorece Novos ACO 110 mg 2x/d Favorece varfarina Dabigatrana 110 Rivaroxabana 20 Apixabana 5 mg 0,5 1,0 1,5 2,0 Risco relativo * p<0.05

44 Caso Clínico Paciente com FA>48h, encaminhado para CVE após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta? A Aguardar até pelo menos a segunda dose de pradaxa. B Fazer a CVE e manter pradaxa por >4 semanas; C Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa antes da CVE. D Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para confirmar o nível de anticoagulação.

45 Caso Clínico Paciente com FA>48h, encaminhado para CVE após ETE sem trombos. Qual a melhor conduta? A Aguardar até pelo menos a segunda dose de pradaxa. B Fazer a CVE e manter pradaxa por >4 semanas; C Deve-se aguardar 3-4 semanas de pradaxa antes da CVE. D Avaliar pelo tempo de trombina ou TTPa para confirmar o nível de anticoagulação.

46 Concentração plasmática de dabigatrana (ng/ml) INR, TTPa, TCE (razões) TT (razão) Em quanto tempo o paciente fica anticoagulado? 200 Média geométrica (n=6) 200 mg etexilato de dabigatrana Conc. plasmática de dabigatrana INR TTPa (razão) TCE(razão) TT (razão) Tempo (horas) 1 0 Curvas de tempo para índice normatizado internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de trombina (TT), tempo de coagulação da ecarina (TCE) e concentração plasmática de dabigatrana Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:

47 Caso Clínico Quais das drogas abaixo são contra-indicação para o uso concomintante Dabigatrana? A Anti-inflamatórios. B amiodarona e beta-bloqueadores; C Cetoconazol sistêmico. D Antiagregantes plaquetários E Todos os acima

48 Caso Clínico Quais as drogas abaixo devem ser evitadas em pacientes usando Dabigatrana? A Anti-inflamatórios. B amiodarona e beta-bloqueadores; C Cetoconazol sistêmico. D Antiagregantes plaquetários E Todos os acima

49 Devo me preocupar com interações medicamentosas? Bula Pradaxa, Brasil; Garnock-Jones KP et al. Am J Cardiovasc Drugs 2011;11(1):57-72 ; Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2008;47: ; Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: SEM INTERAÇÃO via CYP450 Atorvastatina (CYP3A4), diclofenaco (CYP2C9) NÃO REQUER AJUSTE DE DOSE: Pantoprazol, digoxina, claritromicina, quinidina, verapamil, amiodarona. CONTRAINDICADOS: Cetoconazol sistêmico Dabigatrana tem o menor potencial de interação medicamentosa entre OACs (Scaglione 2013)

50 Caso Clínico Paciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa 150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi. A - É possível confirmar ineficácia do ACO. B Se RNI normal, significa que o paciente não está usando adequadamente o ACO; C Se houver TTPa normal significa que o paciente não usou o ACO. D O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização do ACO.

51 Caso Clínico Paciente com FA Chads2=3 em uso de pradaxa 150 mg 2x/dia, deu entrada no PS com AVCi. Conclusão: A - É possível confirmar ineficácia do ACO. B Se RNI normal, significa que o paciente não está usando adequadamente o ACO; C Se houver TTPa normal significa que o paciente não usou o ACO. D O TTPa é superior ao TT para monitorizar a utilização do ACO.

52 Preciso monitorar a anticoagulação com dabigatrana? - O uso de dabigatrana NÃO requer monitoramento! - O melhor uso dos testes de coagulação: TP (RNI) NÃO é adequado para avaliar a atividade anticoagulante da dabigatrana TT melhor exame disponível para avaliar a presença da atividade anticoagulante da dabigatrana TTPa útil em duas situações especiais: Pré-cirurgia eletiva: o resultado normal confirma a ausência de efeito anticoagulante após a suspensão da droga; Pré-cirurgia de urgência: TTPa menor que 80s sinaliza um menor risco de sangramento associado à anticoagulação. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:doi: /TH

53 Caso Clínico Paciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de pradaxa irá ser submetido a colecistectomia. O Que fazer? A Suspender pradaxa por 3-4 dias. B Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão; C Não é necessário suspender o pradaxa. D Fazer ponte com HBPM.

54 Caso Clínico Paciente 75 anos, chads2=2, com FA em uso de pradaxa irá ser submetido a colecistectomia. O Que fazer? A Suspender pradaxa por 3-4 dias. B Avaliar o Cl de Cr para determinar a suspensão; C Não é necessário suspender o pradaxa. D Fazer ponte com HBPM.

55 Como suspender dabigatrana para um procedimento? Dabigatrana tem um rápido início de ação e meia-vida previsível Não necessita de ponte Descontinuar dabigatrana ClCr (ml/min) Risco padrão de sangramento Alto risco de sangramento ou cirurgia de grande porte horas 2 dias < dias 2 3 dias <50 3 dias 4 dias Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51; Huisman M et al. Thromb Heamost 2012,doi: /TH

56 Como classificar o risco de sangramento dos procedimentos? Endoscopia sem cirurgia Cirurgia superficial (drenagem de abscesso, pequenas cirurgias dermatológicas) Intervenções que não necessitam descontinuar o anticoagulante Intervenções dentárias: Extração de 1 3 dentes Cirurgia periodontal Drenagem de abscessos Posicionamento de implantes Oftalmológica: Catarata ou glaucoma Endoscopia com biópsia Biópsia de próstata ou bexiga Intervenções com baixo risco de sangramento Angiografia Implantação de marcapasso ou CDI (exceto variação anatômica, ex. dç cardíaca congênita) Estudo eletrofisiológico ou ablação de taquicardia supraventricular por catéter de radiofrequência (incluindo ablação do lado esquerdo via transeptal) Cirurgia torácica Intervenções com alto risco de sangramento Biópsia hepática Biópsia renal Cirurgia abdominal Cirurgia ortopédica de grande porte Ressecção da próstata transuretral Anestesia peridural ou raqui; punção lombar Ablação complexa do lado esquerdo (isolamento de veia pulmonar, ablação de taquicardia ventricular) Fatores de risco para tromboembolismo e para sangramento devem ser avaliados e individualizados para cada paciente Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51

57 Características W D R A Custos Dose única Sem necessidade de monitorar Interações com Drogas e enzimas Possibilidade de medir o nível de ACO Reversibilidade Pré cardioversão Mohamed et al, Clin Cardiology

58 Como avaliar a presença de dabigatrana em cirurgias? Cirurgia eletiva TTPa normal: ausência de efeito anticoagulante após suspensão da droga Cirurgia de urgência TTPa < 80s: sinaliza um menor risco de sangramento associado à anticoagulação Pradaxa : EU SmPC, 2012; van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:

59 Cuidados na Indicação 1.Não há estudos: gestantes, crianças, negros 2.Prótese valvar; 3.Como tratar os pacientes com FA e DAC, TVP e prótese de quadril/joelho 4.Sem estudos em cirurgia cardíaca 5.Qual o risco benefício em idosos/frágeis?

60 Gerenciando o sangramento com NOAC Descontinuar dabigatrana e investigar fonte do sangramento Manter diurese adequada e iniciar tratamento conforme padrão de sangramento Adaptado do Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625 51c

61 Como prescrever para tratamento AGUDO de TVP/TEP? Após terapia inicial com heparina*: *Terapia inicial com heparina por pelo menos 5 dias SEM MUDANÇA DE DOSE! Bula Pradaxa, Brasil

62 Como prescrever na profilaxia do TEV pós-cirurgia ortopédica? Dose padrão = 2 cápsulas de 110mg Dia da cirurgia (1 4 horas pós-cirurgia) Metade da dose Artroplastia de quadril Dias 2 35* Artroplastia de joelho Dias mg 220 mg 1x ao dia dias 220 mg 1x ao dia 10 dias Pacientes idosos ou com ClCr reduzido devem usar: 75mg no dia da cirurgia e seguir com 150mg/dia (02 cápsulas de 75mg) 1. Pradaxa (dabigatran etexilate). Summary of Product Characteristics, Eriksson BI et al. Lancet 2007; 370: , 2. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; 5:

63 Características W D R A Comparado a varfarina -Prevenção de AVCi superior Menor sangra/o intracraniano Menor sangra/o GI Tolerância da droga Outras indicações -TVP/TEP Profilaxia de TVP Doença coronária Uso em IRC grave (ClCr<15)

64 The RE-VOLUTION clinical trial programme ROBUS T EVIDEN CE Dabigatran is not approved in any country for patients with embolic stroke of undetermined source or for treatment in patients with acute coronary syndrome; idarucizumab is still in development and has not yet been approved for clinical use; dabigatran is contraindicated in patients with prosthetic heart valves requiring anticoagulant treatment

65 Real-world experience from > patients confirms positive safety and efficacy profile of dabigatran RE-LY (n>18 000) Real-world (n> OAC-naïve patients) FDA Medicare study (n>134000) 1 US Dept of Defense database (n>25000) 2 2 US insurance databases (n>38000) 3 Danish observational studies (n>21000) 4,5 In the USA, the licensed doses for Pradaxa are: Pradaxa 150 mg BID and Pradaxa 75 mg BID for the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular AF 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b

66 What robust real-world data are available for the NOACs? Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Total number of patients involved > ~ ,7 Not available Not available Comparison with warfarin Effectiveness vs warfarin? Safety vs warfarin? > Healthcare resource utilization data? 8 7 The only NOAC with clinical profiles confirmed by robust realworld evidence 1. Graham et al. Circulation 2015; 2. Villines et al. Presented at AHA 2014; 3. Seeger et al. Presented at AHA 2014; 4. Larsen et al. Am J Med 2014a; 5. Larsen et al. Am J Med 2014b; 6. Tamayo et al. Clin Cardiol 2015; 7. Laliberté et al. Clin Ther 2015; 8. Sussman et al. Presented at AMCP 2014

67 Experience from McMaster: moderate severe bleeding (1) Moderate severe bleeding Stop dabigatran Identify source of bleeding Verify time of the last dabigatran dose: if within 0 4 hours, consider oral activated charcoal Measure anticoagulant activity (aptt and/or Hemoclot, if available) Measure creatinine, calculate CrCl, and estimate dabigatran half-life Local/surgical haemostasis as appropriate General measures: volume replacement/blood product transfusions Bleeding stops Bleeding continues: further management is required This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation from Boehringer Ingelheim Weitz et al. Circulation 2012

68 Experience from McMaster: moderate severe bleeding (2) Bleeding continues: further management is required 30 min Assess effect before starting next therapy Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg) If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg) If bleeding continues, give rfviia (90 μg/kg) If bleeding cannot be managed (haemodynamically unstable, renal impairment), consider haemodialysis or charcoal filtration* Monitor aptt and/or Hemoclot every 3 hours This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation from Boehringer Ingelheim *Based on limited non-clinical data only FEIBA, factor eight inhibitor bypass activity Weitz et al. Circulation 2012

69 Experience from McMaster: ICH and life-threatening bleeding ICH and life-threatening bleeding 30 min Assess effect before starting next therapy Administer FEIBA (50 IU/kg) If unavailable, give PCC (50 IU/kg) or rfviia (90 µg/kg)* If bleeding cannot be managed (haemodynamically unstable, renal impairment), consider haemodialysis or charcoal filtration* Monitor aptt and/or Hemoclot every 3 hours This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation from Boehringer Ingelheim *Based on limited non-clinical data only FEIBA, factor eight inhibitor bypass activity Weitz et al. Circulation 2012

70 Experience from McMaster: moderate severe bleeding (1) Moderate severe bleeding Stop dabigatran Identify source of bleeding Verify time of the last dabigatran dose: if within 0 4 hours, consider oral activated charcoal Measure anticoagulant activity (aptt and/or Hemoclot, if available) Measure creatinine, calculate CrCl, and estimate dabigatran half-life Local/surgical haemostasis as appropriate General measures: volume replacement/blood product transfusions Bleeding stops Bleeding continues: further management is required This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation from Boehringer Ingelheim Weitz et al. Circulation 2012

71 Experience from McMaster: moderate severe bleeding (2) Bleeding continues: further management is required 30 min Assess effect before starting next therapy Consider procoagulants*: start with PCC (50 IU/kg) If bleeding continues, give FEIBA (50 IU/kg) If bleeding continues, give rfviia (90 μg/kg) If bleeding cannot be managed (haemodynamically unstable, renal impairment), consider haemodialysis or charcoal filtration* Monitor aptt and/or Hemoclot every 3 hours This information is not intended and must not be considered as a specific recommendation from Boehringer Ingelheim *Based on limited non-clinical data only FEIBA, factor eight inhibitor bypass activity Weitz et al. Circulation 2012

72 Idarucizumab is in the most advanced stage of development of any NOAC reversal agent IDARUCIZUMAB 1 Target: dabigatran Phase I Phase II Phase III Patients requiring urgent surgery/major bleeding; May ,3 Submitted for approval Mar 2015 Andexanet alfa (PRT064445) 1 Target: FXa inhibitors Phase I Phase II Phase III Patients with bleeding; Jan Aripazine (PER977) 1 Target: universal Phase I Phase II Ongoing 5 1. Adapted from Lauw et al. Can J Cardiol 2014; 2. Clinicaltrials.gov: NCT ; 3. Pollack et al. Poster presented at ISC 2015; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ; 5. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

73 Which treatment regimen would I choose? Stable coronary heart disease + AF. CHA 2 DS 2 VASc = 3, HASBLED = 2. Use of warfarin with unstable INR. Planned PCI with drug eluting stent (complex lesion in diabetic patient) a) Discontinue warfarin during hospitalization. Dual antiplatelet therapy + warfarin at discharge. b) Dual antiplatelet therapy + warfarin for 4 weeks. Dual antiplatelet therapy after. c) Start NOAC + dual antiplatelet therapy for 6 months. After NOAC + Clopidogrel d) Start NOAC + dual antiplatelet therapy for 6 months. After NOAC + ASA