Manejo emergencial de hemorragia por NOAC: é preciso um agente de reversão?

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1 Manejo emergencial de hemorragia por NOAC: é preciso um agente de reversão? Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Dr. Manesh R. Patel: Olá, meu nome é Manesh Patel, professor adjunto de medicina do Centro Médico da Universidade de Duke. Bem-vindos a este programa intitulado Manejo emergencial de hemorragia por NOAC: é preciso um agente de reversão? Manejo emergencial da hemorragia por NOAC é preciso um agente de reversão? Moderador Manesh R. Patel, MD Professor Adjunto de Medicina Centro Médico da Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte Acompanhando-me hoje aqui no Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia, em Londres, estão dois dos meus colegas, que são especialistas nessa área: o Dr. Frank Peacock, professor de medicina de urgência em Baylor College of Medicine em Houston, e John Eikelboom, professor adjunto no Departamento de Medicina na Universidade McMaster em Hamilton, Ontário, Canadá. Sejam todos bem-vindos. Antes de iniciar, gostaria de indicar que este programa incluirá discussões sobre medicamentos experimentais não aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para serem usados nos Estados Unidos. Neste programa, estaremos discutindo o manejo de eventos hemorrágicos em pacientes tomando anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (do inglês, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs) e as últimas novidades sobre agentes de reversão específicos em desenvolvimento. Antes de iniciarmos nossa discussão, dedique alguns momentos para testar seus conhecimentos a respeito deste assunto ao responder a algumas perguntas que serão apresentadas dentro de alguns momentos. Você terá outra oportunidade Integrantes do painel W. Frank Peacock, MD Professor Baylor College of Medicine Houston, Texas John W. Eikelboom, MBBS, MSc Professor Adjunto Departamento de Medicina Universidade McMaster Hamilton, Ontário, Canadá

2 de responder a essas perguntas no final das atividades para ver o que você aprendeu. Desafio do impacto educativo Avalie seus conhecimentos clínicos ao responder ao breve questionário a seguir. Responder a estas perguntas novamente depois da conclusão da atividade permitirá ver o que aprendeu e comparar suas respostas com as dos colegas. John, primeiramente, você poderia examinar os estudos clínicos principais com NOACs em comparação aos antagonistas da vitamina K (do inglês, vitamin K antagonists, VKAs) e algumas das indicações, que incluem no mínimo a prevenção do AVC na fibrilação atrial (FA) e o tromboembolismo venoso (TEV). Dr. Eikelboom: Certamente. Contamos com uma vasta quantidade de dados oriundos dos estudos clínicos de fase III em FA em mais de pacientes, e resultados muito claros. Os resultados desses estudos sugerem que os NOACs são, no mínimo, tão eficazes quanto o VKA varfarina e mais seguros que a varfarina, demonstrando uma redução na hemorragia intracraniana e um padrão muito consistente de redução na mortalidade. O efeito nem sempre foi estatisticamente significativo mas sim, de modo global, o que é muito consistente em termos de estimativa. [1-4] Estudos com NOAC: NOACs x varfarina Eficácia e segurança RE- LY a n = Dabigatrana, 110 mg P Dabigatrana, 150 mg P Varfarina AVC ou ES, %/a 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 Hemorragia importante, %/a 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET AF b n = Rivaroxabana Varfarina P AVC ou ES, %/a 1,7 2,2 <0,001 Hemorragia fatal, n/100 pt- a 3,6 3,4 0,58 ARISTOTLE c n = Apixabana Varfarina P AVC ou ES, %/a 1,27 1,60 0,01 Hemorragia importante ou CRNI, %/a 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d n = Edoxabana, 60 mg Varfarina P AVC ou ES, %/a 1,57 1,80 0,08 Hemorragia importante, %/a 2,75 3,43 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: Quanto à prevenção do TEV, temos estudos clínicos que incluíram milhares de pacientes para cada um dos quatro NOACs. Novamente para o TEV, temos um escopo de dados similar para dezenas de milhares de pacientes. Coletivamente, contamos com uma ótima fundação para suportar desenvolvimentos futuros. [5-7] Dr. Patel: Sim, houve realmente um grande avanço nestes últimos anos. A análise de Christian Ruff incluiu pacientes com FA e milhares com TEV. [8] Dr. Eikelboom: Absolutamente surpreendente e, considerando os dados de vida real acrescentados a isso, nunca nos deparamos com um corpo de evidência tão grande no qual podemos explorar e praticar. Dr. Patel: Sim, e agora a prática progrediu, as pessoas estão usando esses dados em todos os tipos de pacientes: populações especiais, disfunção renal, globalmente. Uma das coisas que observamos quando isso começa a acontecer é, a evidência do estudo clínico é similar à prática da vida real? NOACs Estudos de extensão em TEV Estudo clínico AMPLIFY- EXT a TEV recorrente ou morte relacionada ao TEV, % Hemorragia importante, % RE- MEDY b TEV recorrente ou fatal, % Hemorragia importante, % RE- SONATE b TEV recorrente ou fatal, % Hemorragia importante, % EINSTEIN- EXT c TEV recorrente, % Hemorragia importante não fatal, % Apixabana, 2,5 mg 1,7 0,2 Dabigatrana 1,8 0,9 Dabigatrana 0,4 0,3 Rivaroxabana 1,3 0,7 Apixabana, 5 mg Placebo 1,7 0,1 Varfarina 1,3 1,8 Placebo 5,6 0 Placebo 7,1 0 8,8 0,5 a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368: ; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368: ; c. EINSTEIN Invesagators. N Engl J Med. 2010;363: Valor de P <0, ,01 0,06 <0,001 1,0 <0,001 0,11

3 Frank, qual é sua experiência clínica quando esses agentes são usados? Especificamente na hemorragia, na condição de especialista em medicina de urgência, é provável que você por vezes se depare como um conjunto diferente de circunstâncias do que ocorre conosco. O que estamos vendo com isso? Dr. Peacock: É engraçado que todo mundo está tão preocupado com hemorragia e que os NOACs não são reversíveis e temos um enigma, mas na realidade o que o artigo do Christian Ruff mostra é que existe uma redução na mortalidade globalmente na era dos NOACs em comparação com a varfarina. [8] É uma percepção, mais do que a realidade. Eu trabalho no Hospital Geral Ben Taub; trata-se do maior centro de atendimento de traumatismo na quarta maior cidade dos Estados Unidos. Eu posso dizer com certeza que não vejo hemorragia por NOAC originada de trauma; ela é rara. Quando você extrapola isso para todo o país e ao redor do mundo, você acabará tendo alguns casos. Mesmo assim, no maior ensaio clínico sistemático, que acabou de ser publicado no The New England Journal of Medicine, foram necessários quase 140 centros para poder chegar a esses 90 pacientes. Isso não é algo que simplesmente cai do céu ao seu redor; ele é raro. [9] Dr. Patel: Certo! Esse é um excelente argumento. Seria bom observar que todos os agentes reduziram a hemorragia intracraniana (HIC) e todos os agentes provavelmente reduziram a hemorragia fatal. Sem dúvida, foi dado no mínimo um passo adiante em relação a isso, mas alguma hemorragia ainda ocorrerá em alguns destes pacientes, e você tem razão: não é tão comum quanto pensamos, então essa deve ser a nossa primeira mensagem. Hemorragia por NOAC Análise combinada AVC hemorrágico Mortalidade por todas as causas Hemorragia intracraniana *comparado com varfarina Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383: TR* (IC de 95%) 0,49 (0,38 a 0,64) 0,90 (0,85-0,95) 0,48 (0,39-0,59) Valor de P <0,0001 0,0003 <0,0001 Dr. Peacock: Quando um paciente inconsciente chega ao pronto socorro é difícil saber o que houve de errado com ele, se essa pessoa não estiver acompanhada de um amigo ou familiar e, quanto pior for seu estado de saúde, menor será a probabilidade de eles poderem ajudar. Por exemplo, uma pessoa que estava em um supermercado e teve uma HIC não vai conseguir prestar informações, e se você não conseguir encontrar algum tipo de identificação, ou encontrar o prontuário dessa pessoa ou se o paciente nunca fez parte de seu sistema médico, então você fica desamparado. As perguntas que surgem são Eles estavam tomando terapia de anticoagulação? e Eu preciso fazer algo a respeito disso? O que nos resta então são os exames de laboratório que estão imediatamente disponíveis no hospital, embora nem todos eles estejam otimizados Exame dos níveis de NOAC Medição de um nível Antecedentes conhecidos de exposição farmacológica mas, se o paciente esaver sangrando e inconsciente no PS, a exposição a anacoagulantes é desconhecida Monitoramento de um nível Ajuste de doses dos medicamentos por meio de exames de laboratório! É possível usar os ensaios de coagulação comuns (p. ex., TP, TTPa, TT)?! Qualitaavo, variável, dependente dos reagentes e dos instrumentos de coagulação

4 para todos os tipos de anticoagulantes. Existem alguns parâmetros estabelecidos que ajudam com a interpretação dos resultados dos exames de laboratório. O exame para inibidores diretos da trombina (IDT) como, por exemplo, a dabigatrana, é o tempo de tromboplastina parcial (TTP). Se você receber o resultado do tempo de tromboplastina parcial e ele for superior aos valores de referência, esse é um indício de existe uma anormalidade. O exame para os inibidores do fator Xa é o tempo de protrombina. [10] Você pode verificar os resultados desses exames e ter uma ideia da presença ou da ausência de um anticoagulante. Agora, se os níveis estiverem abaixo, isso não significa que o paciente não está tomando um anticoagulante, e sim sugere que eles não tomaram uma dose recentemente. Isto é qualitativo e não quantitativo por qualquer medida, porque não é passível de reprodução. Dr. Patel: John, houve pelo menos uma revisão recente sobre esses exames, [10] e uma coisa que quero ter certeza de que nossa plateia está ciente é que existe uma diferença entre medir um nível, digamos no pronto socorro (PS), quando um paciente não consegue conversar com você e lhe contar nada, e há uma diferença quanto a monitorar um nível. Você pode nos explicar sobre os exames de laboratório aqui em relação a essas duas características? Dr. Eikelboom: Uma diferenciação muito importante e certamente não defendemos fazer o monitoramento desses medicamentos e ajustar as suas doses. Essa é uma história separada; contudo, como você mencionou, há situações no PS em que precisamos saber qual medicamento, os antecedentes médicos, ou o prontuário e a posologia. Depois disso, por quanto tempo mais vai durar o anticoagulante? Temos à disposição os exames de coagulação padrão, os ensaios não específicos e você mencionou o TTPa e o tempo de trombina, sendo que ambos funcionam para a dabigatrana, e depois o TP para a rivaroxabana e a edoxabana. Tanto o TP como o TTPa oferecem uma resposta pequena e variável ao inibidor do fator Xa apixabana, por isso eles não são úteis. Ensaios de coagulação para medir o nível de anfcoagulação por NOAC Dabigatrana TTPa, TT (qualitaavo) TT diluído e TCE (quanataavo) Inibidores do fator Xa: rivaroxabana, edoxabana, apixabana TP quanataavo para rivaroxabana com reagente de neoplasana, variável para edoxabana TTPa é variável e menos sensível que o TP TP e TTPa não são sensíveis à apixabana Ensaio ana- Xa: quanataavo, úal para todos os inibidores do fator Xa! Exige calibração para cada anacoagulante Pollack CV Jr. Emerg Med J 2015;0:1 8. Portanto, podemos usar exames de coagulação geralmente disponíveis para diversos desses agentes, que nos oferecem uma noção de que o medicamento está presente e da sua quantidade, mas não podemos usá-los para a apixabana. Existem alguns ensaios específicos para cada um desses agentes, e é apenas questão de fazer com que eles comecem a ser usados no laboratório. É como o ensaio de anti fator Xa para a heparina de baixo peso molecular (HBPM), precisamos do exame para a dabigatrana, rivaroxabana, apixabana.

5 Dr. Patel: Conte-me a respeito disso porque existe atualmente uma variabilidade, ao redor dos Estados Unidos e do mundo, em obter esses exames específicos. Acredito que o Frank fez uma boa exposição sobre o que podemos fazer com o que temos geralmente à disposição. Deveríamos ter, ou existem lugares que têm, esses ensaios do fator Xa e exames de trombina direta para que possamos de fato medir os níveis dos medicamentos? Dr. Eikelboom: A resposta breve é Sim, eles existem. Nosso hospital conta com esses exames imediatamente à disposição; não 24 horas por dia e sete dias por semana, mas eles estão disponíveis no laboratório. Minha sugestão é que os maiores centros médicos fossem obrigados a tê-los. Em minha opinião, é quase uma falta de ética não oferecê-los. Porque teríamos esses medicamentos fantásticos para prevenir o AVC? Sabemos que o riscos é elevado. Nos casos raros no PS em que temos a necessidade de medi-los, deveríamos poder fazê-lo com um exame exato. Eles estão à disposição, por que não passar a usá-los? Dr. Patel: Essa é uma boa pergunta e posso afirmar que obviamente isso causou uma mudança nos agentes ao redor do mundo. Acredito que uma das coisas que podem fazer com que mudemos e possamos compreender esses novos anticoagulantes, e vamos falar a respeito de agentes de reversão em alguns momentos, é o fato de contarmos com exames mensuráveis que vão informar as nossas ações. Concordo com você, em que haverá certas situações em que eu gostaria de saber exatamente em que ponto se encontra um paciente. Antes de passarmos para esses novos agente, talvez devamos falar um pouco sobre os agentes existentes. Frank, talvez você possa nos explicar alguns dos concentrados do complexo protrombínico existentes (CCPs) ou exemplos de agentes que estão atualmente sendo usados em situações de emergência antes de pensarmos nesses que estão chegando agora. Conte-nos, com que frequência você precisa usá-los? Agentes de reversão não específicos dos NOACs CCPs existentes CCPs aavados e não aavados reforçam a hemostasia e a geração de trombina (estudos em laboratório e em animais, experiência casuísaca na práaca clínica) Podem ser usados para reverter o efeito dos NOACs em situações raras (cirurgia urgente, hemorragia grave) Os CCPs afetam os exames de coagulação com os inibidores do fator Xa Não existem dados suficientes sobre CCP com IDT Não existe evidência de que eles sejam menos eficazes com a dabigatrana A diálise é eficaz para reverter o efeiro da dabigatrana a a. Bula do PRADAXA Dr. Peacock: Vou responder à pergunta sobre a frequência primeiro: não é muito frequente. Temos alguns dados que sugerem que quando você tem um inibidor do fator Xa, você pode administrar um dos CCPs. Os dados são controversos, na melhor das hipóteses, mas é isso que temos à disposição no momento; realmente não contamos com muitas opções. Os CCPs que temos imediatamente à disposição na maioria dos PS vieram da era da varfarina. Você pode aplicar essa mesma tecnologia, mas ela será melhor quando tivermos um agente de reversão dirigido ao anticoagulante. Você precisa saber qual é o anticoagulante; ainda não é um tamanho único para todos. Isso acontecerá em última instância, mas ainda não chegou.

6 Dr. Patel: Sim, isso é importante. John, qual sua opinião sobre os agentes de reversão não específicos? Dr. Eikelboom: Temos alguns dados oriundos de estudos experimentais em laboratório e em animais e temos um pouco de experiência casuística na prática clínica, de que os CCPs ativados e não ativados reforçam a hemostasia. Eles melhoram a capacidade de gerar trombina. Nossa abordagem, na ausência de um antídoto específico, na rara situação em que um paciente que está apresentando hemorragia precisa de uma reversão urgente ou quando um paciente precisa de cirurgia urgente, seria possível considerarmos deixá-lo em espera para a cirurgia ou poderíamos administrar um agente hemostático não específico como um CCP ou um CCP ativado. Dr. Peacock: Não temos muitas opções para a dabigatrana. É possível fazer diálise, [11] mas, da perspectiva da medicina de urgência, é incomum conseguir fazer diálise nesse tipo de situação. Dr. Eikelboom: Existe alguma controvérsia. Não hesitaria em usar um CCP para a dabigatrana; os dados experimentais e os dados em animais são igualmente robustos, ou mesmo ainda mais robustos. Onde poderia haver um problema é se quisermos ver um efeito dos CCPs em um exame de coagulação da mesma maneira que vimos com os inibidores do fator Xa. Não vemos muito o efeito de um CCP no exame de coagulação com dabigatrana, mas não há evidência de que eles sejam menos eficazes com a dabigatrana do que com os inibidores do fator Xa. Acredito que deveríamos usar os CCPs de maneira global se estivermos em situações de emergência. Dr. Patel: Sim, então vou lhe perguntar, antes de explorarmos mais a fundo os novos agentes, Como podemos lidar com a varfarina, porque ela ainda é o agente dominante e as pessoas acreditam muito no fato de que existe um antídoto para a varfarina? Minha opiniões mudaram desde a conclusão dos estudos clínicos. Os NOACs reduziram a taxa de hemorragia fatal e HIC; portanto, provavelmente não estaremos vendo muito disso e não tenho certeza se precisamos de um agente de reversão; contudo, é algo geralmente aceito que a reversão da varfarina pode ser alcançada com um antídoto enquanto que os NOACs não têm um. Qual sua opinião sobre isso? Manejo de situações emergenciais de hemorragia: varfarina CCPs aavados ou não aavados, vitamina K e PFC podem ser considerados para reverter o efeito da varfarina em situações emergenciais de hemorragia. Dr. Peacock: Raramente é um antídoto. As pessoas pensam que a vitamina K é o antídoto. Se um antídoto demora entre meio dia a dois dias para agir, então ele não é um antídoto. É possível usar plasma fresco congelado (PFC), mas isso é um grande desafio no PS. Isso vai ser um litro de alta proteína plasmática que você vai dar para

7 um paciente que já pode ter insuficiência renal, e não deixa de ter riscos. O PFC é o verdadeiro antídoto, mas ele não é uma opção de tratamento prática para um paciente com HIC que precisa de assistência médica imediata. Dr. Patel: Certo. Qual é sua opinião, John? Dr. Eikelboom: Apenas desenvolvendo isso um pouco mais, e concordo com você, em 2015 o PFC nunca deveria ser usado para a reversão urgente da varfarina. Use CCPs devido ao efeito de reversão mais rápido e menor quantidade de incidências de eventos adversos. [12] O estudo clínico feito por Sarode e colegas [13] confirmou o uso dos CCPs ao comparar o agente de reversão PFC com um CCP; mas nenhum deles é excelente. Eu diria que os CCPs deveriam ser usados se estiverem à disposição; você não deve usar PFC em hipótese alguma. Se administrar uma quantidade suficiente de CCP, com vitamina K, você vai reverter a varfarina na maioria dos pacientes que precisam de reversão urgente mas, mesmo assim, vai levar algum tempo. Dr. Peacock: É possível melhorar os valores. Podemos fazer com que o TP retorne ao normal no prazo de aproximadamente 10 minutos da administração. Essa é a estratégia que todo PS deveria usar atualmente, certamente para a HIC. Dr. Patel: Absolutamente para certas situações, mas a impressão que tenho desta discussão é que claramente não existe um antídoto para varfarina. Existem abordagens que podem ajudar os pacientes a sangrar menos, pelo menos o que os exames de laboratório nos fazem crer. De fato, uma das coisas mais difíceis tem sido demonstrar algum benefício clínico para os pacientes. É um estudo difícil e um achado difícil de ser comprovado, mas sabemos que podemos encontrar maneiras de melhorar a via da coagulação e acreditamos que isso vai mudar a maneira de manejar os pacientes. Que tal classificar os nossos pacientes em três categorias: (1) pacientes que precisam de cirurgia eletiva e podem esperar apenas quatro dias, (2) pacientes que precisam de um procedimento de cateterização e (3) casos urgentes no PS, mas talvez ele precise de uma operação de vesícula e podemos perguntar: Ela precisa ser feita hoje? Quando diria que este é um caso emergencial? Manejo de situações emergenciais de hemorragia: NOACs Os NOACs têm uma meia- vida curta e o pico de seu efeito máximo ocorre no prazo de duas a quatro horas depois da administração do medicamento A diálise é uma opção para pacientes idosos com hemorragia que estão sendo tratados com dabigatrana Determinar a categoria da emergência HIC associada a uma alta taxa de mortalidade em comparação com cirurgia eleava É possível usar agentes de reversão como, por exemplo, CCPs Desconanuação do medicamento Não existe evidência de efeito de rebote O risco de interromper ou suspender o medicamento está sempre presente, como ocorre com toda medicação anatrombóaca Frank, na categoria emergencial, essa classificação poderia ser dividida em ainda outras categorias? Existem outras emergências que estão indo para o centro cirúrgico, ou são de fato medidas semelhantes ao tratamento da HIC, e existem emergências que você, devido às características do paciente, vai tentar fazê-lo, ou para você vai tudo dentro na mesma categoria?

8 Dr. Peacock: Não, evidentemente é como você disse: se for necessário remover o apêndice de um paciente, podemos apenas dar antibióticos ao paciente e fazer isso é provavelmente algo perfeitamente plausível. Se o paciente estiver apresentando uma HIC, não há tempo a perder, bem como no caso do paciente ser submetido a uma extração. É aqui que, se alguma vez houve a necessidade por um agente de reversão, a mortalidade de uma HIC é de 50% naquele atendimento. Portanto, precisamos avaliar opções diferentes de agentes de reversão e usá-los. Dr. Patel: No âmbito emergencial, temos alguns desses casos. Em alguns desses âmbitos eletivos ou urgentes, o medicamento é suspenso e prestamos assistência de suporte ao paciente. John, o que você gostaria de acrescentar? Porque tem havido alguma controvérsia sobre as interrupções: o que acontece com esses agentes inicialmente? Há um efeito de rebote? Esses pacientes apresentam mais coagulação? Precisamos ter cuidado? Qual é sua opinião sobre isso? Dr. Eikelboom: A questão principal é saber se parar um medicamento dá origem a um efeito de rebote e se outro não faz isso. Existem muitas argumentações e contra-argumentações. No final, o fato é quando um agente antitrombótico eficaz é interrompido, os pacientes estão sujeitos a riscos. Seja em parte porque um tratamento foi suspenso, seja quase totalmente porque esse paciente está sujeito a riscos, há um fator determinante primário que é ativado quando o tratamento protetor é removido. É quase um raciocínio acadêmico. Com a heparina, existe uma evidência verdadeira de certa medida de efeito de rebote, mas não sei qual a importância que isso tem. Até onde eu saiba, não existe evidência de que existe um verdadeiro efeito de rebote com os NOACs, mas há dados mostrando a ocorrência de um número excessivo de eventos se o medicamento for suspenso por um período de tempo suficiente. Dr. Peacock: Já vimos pacientes no PS que viram propagandas de ações na justiça do tipo disqueremédio-ruim e eles param de tomar os seus medicamentos. Eu obtive dados no MedWatch sobre 25 pessoas que haviam apresentado eventos posteriores, e um deles havia falecido por que parou de tomar seu medicamento. Se o paciente tiver embolia pulmonar e não tomar nada, então ele está com vontade de morrer. Dr. Patel: Sim, acho que esse é um dos pontos mais críticos. Não acredito que exista evidência de efeito de rebote. Existe de fato evidência muito clara entre os estudos clínicos de que os pacientes estão sujeitos a risco quando um anticoagulante eficaz é interrompido. Quando estudamos pacientes, conseguimos medir esse risco.

9 Esse risco é provavelmente maior do que para os pacientes que não interrompem a medicação por diversos motivos. Primeiro, porque eles precisam do medicamento ou vão ser submetidos a um procedimento ou estão tendo hemorragia, ou existem outros eventos trombóticos. Acho que uma das maiores mensagens de saúde pública é de permanecer com a terapia eficaz, permanecer na dose certa da terapia eficaz. Eu me preocupo com o fato de que algo assim ainda não ocorreu. Conversamos a respeito das situações emergenciais, conversamos a respeito dos agentes de reversão disponíveis, mas agora, da mesma forma que tivemos a era dos NOACs, podemos estar nos aproximando de uma nova era de agentes de reversão. John, você poderia nos dar uma descrição geral de alguns desses medicamentos e como devemos pronunciá-los? Dr. Eikelboom: Sim, é um desafio para todos nós. Precisamos apenas ficar na frente do espelho e treinar. Esta é uma nova era. Estamos agora em uma situação onde temos um interruptor: desliga, não temos coagulação; precisamos de anticoagulação, liga de novo. É onde nos encontramos. Isto nunca havia sido visto antes com a varfarina, com a heparina, ou com a HBPM. Essa é uma ótima notícia para os raros pacientes que precisam de cirurgia em caráter urgente e que apresentam hemorragia grave. NOACs Novos agentes de reversão Idarucizumabe Fragmento de anacorpo humanizado dirigido contra o IDT dabigatrana Andexanete alfa Molécula do fator Xa modificada, agente de reversão direto para os inibidores do fator Xa Aripazina (PER977; ciraparantague) Molécula sintéaca pequena (composto de D- arginina), aavidade ampla contra diversos anacoagulantes:! Heparina, HBPM! NOACs! Mecanismo de ação é desconhecido Há três agentes em desenvolvimento. [14] O agente cujo desenvolvimento está mais avançado é o idarucizumabe, um fragmento de anticorpo monoclonal humanizado que especificamente se liga à dabigatrana, e literalmente a desliga em dois a três minutos. Já tivemos mais de meia dúzia desses pacientes em nosso pronto socorro, e o cirurgião quer levá-los para uma operação em caráter urgente. Apenas precisamos de 15 minutos para remover este NOAC do sistema desses pacientes, e fazemos isso ao injetar este novo agente de reversão e ele desaparece em dois a três minutos. Temos o idarucizumabe, a dabigatrana e o andexanete alfa para os inibidores do fator Xa. Este é um fator de coagulação modificado que concorre contra o fator Xa nativo pelo medicamento, sendo administrado em bolo por meio de infusão. O idarucizumabe é administrado por bolo simples, mas é depois mantido com uma infusão. Ele é um concorrente e os seus efeitos não acabam desde que a infusão continue a ser administrada, e uma reversão completa é obtida em poucos minutos.

10 Ainda no estágio inicial do seu desenvolvimento, ainda não na fase em que idarucizumabe se encontra, temos o terceiro agente. Ele costumava ser chamado aripazina; agora, o nome é ciraparantague. É uma pequena molécula, e o mecanismo de ligação ou ação não é conhecido, mas aparentemente ele se liga a todos os anticoagulantes e os torna inativos, removendo-os do sistema. Isso pode ser tão bom como parece? Ele funciona para a dabigatrana, a rivaroxabana, a heparina, a HBPM e assim por diante. Não temos à disposição dados clínicos verdadeiros, uma vez que ele se encontra nas fases iniciais de desenvolvimento. Dr. Patel: Essa é uma ótima descrição geral. Uma coisa que quero perguntar e ver qual a opinião de vocês dois sobre isso, pensando nos CCPs, eles são menos abrangentes que o PFC, mas ainda ocorre uma abordagem abrangente. Não passamos muito tempo falando sobre algumas das complicações trombóticas que podem ocorrer. Com estes agentes, conforme você explicou seu mecanismo, você acredita que precisaríamos testar algumas das possibilidades trombóticas, ou você se sente confortável com o fato de que, se alcançarmos uma mudança muito específica, direta e concorrencial vamos nos sentir confortáveis com o fato de que ela existe de fato? Dr. Eikelboom: Essa é uma preocupação devido à história dos CCPs, particularmente os CCPs ativados. Agora, para ser justo, acredito que as complicações pró-trombóticas dos CCPs são bastante incomuns, mas eu já as presenciei, e elas não são nada agradáveis. Elas provavelmente vão acontecer em uma pequena porcentagem. Complicações protrombófcas dos agentes de reversão Incomuns com os CCPs Aproximadamente 2% NOACs Não existe evidência clínica de hipercoagulabilidade com o idarucizumab e o andexanete alfa até o momento.! É possível que os exames laboratoriais de bioquímica mostrem um pouco de hiperaavação do sistema de coagulação Com os novos agentes, creio eu que o idarucizumabe não teve até agora nenhum sinal de hipercoagulabilidade devido à sua falta de alta especificidade de efeitos inespecíficos. Além disso, não existe evidência clínica de hipercoagulabilidade com o andexanete alfa. O andexanete alfa reduz a atividade tissular do inibidor da via do fator, o que resulta em um ligeiro aumento na geração da trombina em uma proporção muito pequena de pacientes em um estudo clínico de fase II; contudo, esta observação não afetou de modo algum o resultado do estudo clínico. [14] Em resumo, em situações emergenciais em que os pacientes apresentam hemorragia com risco de morte ou precisam de cirurgia em caráter urgente, precisamos reverter o efeito do anticoagulante e manter um bom sistema de coagulação nesses pacientes. Não é algo crítico se o resultado de alguns exames de bioquímica demonstrarem uma

11 ligeira hiperatividade do sistema de coagulação, desde que não ocorram complicações prótrombóticas graves. Dr. Patel: Seria algo inacreditavelmente difícil de ser estudado, certo? Porque como o Frank já mencionou, isso não ocorre com frequência, e então você vai tentar ver a diferença clínica e depois você precisa encontrar outra condição rara em que isso pode ser verdadeiro. Dr. Peacock: Conforme o uso da varfarina for sendo encerrado, teremos um número maior dos novos agentes de reversão NOAC, com a varfarina ainda sendo metade do mercado, o que me deixa muito consternado. O outro fato é que, no pronto socorro, ainda precisamos descobrir qual deve ser usado. Se formos ter o andexanete alfa e o idarucizumabe logo ali à nossa disposição, qual deve ser usado? O custo desses medicamentos não será baixo. Os anticorpos monoclonais de primeira geração são muito caros; o preço deles geralmente tem valores com quatro casas decimais. Se os pacientes não puderem informar qual anticoagulante foi usado, então o comitê de farmacêutica e terapia vai dizer que não quer que você administre os dois, por isso é difícil saber qual é qual. Isto facilita as coisas: o idarucizumabe vai para a dabigatrana porque ele tem a letra D nele e o andexanete alfa tem um X (para os fatores Xa). Não sei se teremos todas as respostas se tivermos todos os antídotos, mas será melhor do que a situação em que estamos agora. Dr. Patel: Sim, em resumo, vamos falar sobre o que acabamos de ver. Frank, acredito que, via de regra, o modo que você maneja os eventos hemorrágicos é por meio de assistência de suporte e, na maior parte do tempo, você não acredita que esses novos agentes de reversão serão necessários, embora saibamos que um número maior desses agentes está chegando, e será ótimo contar com eles. Dr. Peacock: Sim, os métodos antigos ainda funcionam. Aplicar pressão na lesão e manter a pressão arterial e fazer o que é preciso ser feito. Essas ainda são as terapias de primeira linha. Os outros novos agentes de reversão anticorpos monoclonais terão a sua função, mas ela será uma função menos importante. Resumo Os NOACs melhoram a segurança quando comparados aos VKAs Redução das taxas de HIC e mortalidade É possível usar as terapias de primeira linha para manejar hemorragia emergencial, e depois disso os agentes de reversão quando indicado Os eventos hemorrágicos são raros com os NOACs Os novos agentes de reversão dos NOACs são caros mas podem vir a ser necessários na práaca clínica conforme ocorra um declínio no uso dos VKA Dr. Patel: Sim, quando você examina os estudos clínicos, as mensagens principais são que, pelo menos em relação aos dados, além do fato de serem no mínimo tão bons ou mesmo melhores que a varfarina na prevenção do AVC, uma grande parte disso se origina da HIC e uma redução da hemorragia fatal nesses pacientes em que estamos

12 vendo que sinalizam a mortalidade; assim, acredito com certeza que temos mais segurança de certa forma. Dr. Eikelboom: Uma perspectiva essencial, e não devemos perder isso de vista, porque se não reconhecermos isso começaremos a ter este medo visceral que diz: eu não posso usar estes medicamentos porque não tenho antídotos para ele. Contudo, vamos falar a verdade: eles já são mais seguros. O antídoto é para fechar com chave de ouro. Dr. Patel: É verdade, é importante reconhecer isso, e uma mensagem de segurança essencial é não acredite em tudo o que vê na TV, continue a tomar os medicamentos que deve tomar; ele está de fato te ajudando. Demos início ao programa perguntando: precisamos de agentes de reversão? Precisamos de fato dos agentes de reversão, ou eles são apenas para fechar com chave de ouro? A impressão é que provavelmente eles são a chave de ouro. Precisamos deles por estes eventos que ocorrem com pouca frequência, e eles de fato fazem com que nossa prática clínica seja melhor. Vocês acham que essa é uma solução justa? Dr. Peacock: Sim, precisamos que varfarina deixe de ser usada e com isso precisaremos de alguns agentes de reversão. Dr. Patel: Esta foi uma ótima conversa, fico muito satisfeito com o fato de que vocês vieram. Obrigado por participar desta atividade. Você pode agora retornar às perguntas que viu no começo do programa e refazer essa atividade para ver o que você aprendeu, ao clicar no link Earn CME Credit. A pós-prova para CME será administrada a seguir. Pedimos também a gentileza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa a seguir. Ficamos muito satisfeitos por você ter assistido a este programa e agradecemos novamente, e esperamos poder vê-los no futuro. Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza. Desafio do impacto educativo Obrigado por parfcipar desta afvidade. Você pode agora retornar às perguntas que lhe foram feitas no começo da aavidade para ver o que você aprendeu ao clicar no link Earn CME Credit. A pós- prova para CME será administrada a seguir. Pedimos também a genaleza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa a seguir. O que aprendeu com esta atividade? Clique no botão Continuar para passar para um breve questionário para verificar quanto melhorou o seu conhecimento depois da atividade educativa. Também pode ver de que maneira as suas respostas se comparam com as dos seus colegas.

13 References 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Granger CB, Alexander HJ, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369: Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban extended treatment of venous thromboemolism. N Engl J Med. 2013;368: Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363: Ruff C, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383: Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373: Pollack CV Jr. Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants. Emerg Med J May 18.[Epub ahead of print] 11. PRADAXA [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; January Hickey M, Gatien M, Taljaard M, et al. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in the emergency department. Circulation. 2013; 128: Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013; 128: Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:

14 Abreviaturas FA = fibrilação atrial AMPLIFY-EXT = Efficacy and Safety Study of Apixaban for Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism (Estudo de eficácia e segurança da apixabana no tratamento prolongado da trombose venosa profunda ou embolia pulmonar) TTPa = tempo de tromboplastina parcial ativada ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (Apixabana para a prevenção do AVC em sujeitos com fibrilação atrial) IC = intervalo de confiança CRNI = clinicamente relevante e não importante (hemorragia) IDT = inibidor direto de trombina PS = pronto socorro ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (Anticoagulação eficaz com fator Xa de próxima geração na fibrilação atrial Trombólise no infarto do miocárdio 48) PFC = plasma fresco congelado HIC = hemorragia intracraniana HBPM = heparina de baixo peso molecular NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (anticoagulante oral não antagonista da vitamina K) CCP = concentrado de complexo protrombínico TP = tempo de protrombina RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (Avaliação aleatorizada de terapia de anticoagulação de longo prazo) RE-MEDY = Secondary Prevention of Venous ThromboEmbolism (Prevenção secundária do tromboembolismo venoso) RE-SONATE = Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic VTE (Etexilato de dabigatrana, inibidor direto de trombina administrado por via oral duas vezes ao dia, na prevenção de longo prazo de TEV sintomático recorrente) ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana, administrada por via oral uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e embolia) TR = taxa de risco ES = embolia sistêmica TT = Tempo de trombina AVK = antagonista da vitamina K TEV = tromboembolismo venoso Xa = Fator X ativado

15 Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza. Isenção de responsabilidade Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite spotlight/emergency_management_hemorragia_noacs Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: CME@ medscape.net. Caso precise de assistência técnica, envie um para CME@medscape.net A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida. O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food e Drug Administração dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa. Medscape Education 2015 Medscape, LLC