Parecer Técnico-Científico de Tecnologia em Saúde

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1 Parecer Técnico-Científico de Tecnologia em Saúde Uso da Rivaroxabana no Tratamento do Tromboembolismo Venoso (Trombose Venosa Profunda e Embolia Pulmonar) outubro/ /2013 1

2 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possam ser incluídos como conflito. 2

3 Resumo executivo: Intensidade das recomendações:1 B Tecnologia: rivaroxabana (Xarelto ) Indicação: tratamento das doenças tromboembólicas (trombose venosa profunda de membros inferiores e tromboembolismo pulmonar). Caracterização da tecnologia: A rivaroxabana (Xarelto ) é um anticoagulante oral, que atua como inibidor do fator X ativado (Xa). Pergunta: Em pacientes vítimas de trombose venosa profunda e/ou tromboembolismo pulmonar, o tratamento com rivaroxabana é mais eficaz e seguro do que o tratamento com enoxaparina e antagonistas da vitamina K, para evitar recidivas e morte por essas condições? Busca e análise de evidências científicas: Foi realizada busca nas bases do Medline (via Pubmed), no Embase e na Cochrane Library com objetivo de encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade. E, na falta desses, buscaram-se estudos observacionais. Resumo dos resultados dos estudos selecionados: Dois ensaios clínicos randomizados e abertos compararam a rivaroxabana com a enoxaparina e os antagonistas da vitamina K no tratamento das tromboses venosas e demonstraram que as duas estratégias são similares em eficácia e risco na prevenção de novos eventos tromboembólicos e de morte. A estratégia com uso de enoxaparina e antagonistas da vitamina K tem menores custos. Recomendações: A rivaroxabana é similar em eficácia e segurança à estratégia de uso da enoxaparina seguida do uso de um antagonista da vitamina K no tratamento da trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar. A relação de custo- 3

4 efetividade é desfavorável à rivaroxabana, que, portanto, não deve se constituir um substituto da terapia padrão nessas situações clínicas. 4

5 Sumário 1 CONTEXTO PERGUNTA INTRODUÇÃO ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS: DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA ESTRATÉGIA DE BUSCA CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS RECOMENDAÇÃO REFERÊNCIAS ANEXO NÍVEL DE EVIDÊNCIA TABELA DE OXFORD

6 1 CONTEXTO Este documento contém o Parecer Técnico-Científico de Avaliação de Tecnologia em Saúde (PTC - ATS), elaborado pelo Grupo de Avaliação de Tecnologias (GATS) da Unimed Belo Horizonte, com o objetivo de avaliar as evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e a segurança da rivaroxabana no tratamento de doenças tromboembólicas. 2 PERGUNTA O objetivo deste PTC-MTS é analisar as evidências científicas disponíveis atualmente sobre a eficácia e a segurança da rivaroxabana no tratamento das doenças tromboembólicas (trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar). Pergunta estruturada: P- pacientes vítimas de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar) I rivaroxabana C enoxaparina e antagonistas da vitamina K D recidiva de fenômenos tromboembólicos e mortalidade. Pergunta: Em pacientes vítimas de trombose venosa profunda e/ou tromboembolismo pulmonar, o tratamento com rivaroxabana é mais eficaz e seguro do que o tratamento com enoxaparina e antagonistas da vitamina K, para evitar recidivas e morte por essas condições? 3 INTRODUÇÃO 3.1 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS, DEMOGRÁFICOS E SOCIAIS: A trombose venosa profunda é uma condição em que um coágulo sanguíneo oclui uma veia profunda. Ela se associa a alto risco de migração desse coágulo 6

7 que pode obstruir um ramo arterial pulmonar, provocando um quadro de embolia pulmonar. A trombose de veias de membros inferiores situadas abaixo dos joelhos é referida como trombose venosa distal, enquanto o acometimento do segmento venoso profundo acima dos joelhos é denominado trombose venosa proximal. As tromboses venosas profundas proximais representam um risco particularmente alto de embolia pulmonar. A embolia pulmonar não tratada na fase aguda associa-se a alto índice de mortalidade, que alcança até 30%. O tratamento em tempo hábil reduz esse risco a uma faixa de 2 a 8%. Outro risco associado à embolia pulmonar é a hipertensão arterial pulmonar, que é uma complicação crônica, resultante de episódios embólicos repetidos e, muitas vezes, subclínicos e que atinge cerca de 1% das vítimas dessa doença. 1 A trombose venosa profunda de membros inferiores pode também provocar uma complicação crônica grave, a síndrome pós-trombótica, que se caracteriza por dor nos membros inferiores, edema, veias varicosas, hiperpigmentação da pele e, algumas vezes, até úlceras de pele. A heparina consiste no tratamento inicial mais adequado para os episódios de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar). As heparinas de baixo peso molecular são a preparação de escolha para a grande maioria dos casos de tromboses venosas, desde que comprovaram ser mais eficazes e associadas a menores riscos que a heparina não fracionada. 2 Após o tratamento inicial com heparina de baixo peso molecular, as vítimas de tromboses venosas, geralmente, são mantidas sob anticoagulação por um período de três a seis meses, dependendo do grau de risco de novos episódios tromboembólicos. Os antagonistas da vitamina k são anticoagulantes de uso oral que constituem os agentes de escolha para essa finalidade, mas têm como desvantagem a interação com várias drogas e alimentos, bem como uma variabilidade de ação entre indivíduos, o que leva à necessidade de monitorização frequente da dose, através da determinação do RNI (relação normatizada internacional). 3 A procura por agentes anticoagulantes de uso oral levou ao aparecimento de substâncias capazes de inibir, de forma seletiva, determinados fatores da 7

8 coagulação. A rivaroxabana é um inibidor do fator X ativado (Xa) de uso oral, cuja eficácia e segurança serão avaliadas neste parecer no tratamento das tromboses venosas. 3.2 DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA A rivaroxabana (Xarelto ) é um agente anticoagulante que atua como inibidor do fator X ativado (Xa) produzido pela Bayer Schering. É apresentado em comprimidos de 10, 15 e 20 mg e tem indicação de bula para ser usado nas seguintes condições clínicas: - prevenção de tromboembolismo venoso em situações específicas (20 mg/dia) - tratamento de tromboembolismo venoso (15 mg, duas vezes ao dia) - prevenção de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos em portadores de fibrilação atrial (20 mg/dia). A rivaroxabana é metabolizada pela isoenzima CYP 3 A4 do citocromo P450 e liga-se à glicoproteína P, o que a torna vulnerável a interações farmacocinéticas. 4 ESTRATÉGIA DE BUSCA Foi realizada busca nas bases do Medline (via Pubmed), no Embase e na Cochrane Library com objetivo de encontrar revisões sistemáticas ou, na falta dessas, ensaios clínicos randomizados, consideradas as evidências científicas de melhor qualidade. E, na falta desses, buscaram-se estudos observacionais. Os termos utilizados nas buscas e os números de referências encontrados, selecionados e disponíveis estão apresentados na tabela a seguir: 8

9 Bases Termos Resultados Estudos Selecionados Pubmed rivaroxaban"[supplementary Concept] OR "rivaroxaban"[all Fields]) AND ("therapy"[subheading] OR "therapy"[all Fields] OR "treatment"[all Fields] OR "therapeutics"[mesh Terms] OR "therapeutics"[all Fields]) AND symptomatic[all Fields] AND ("pulmonary embolism"[mesh Terms] OR ("pulmonary"[all Fields] AND "embolism"[all Fields]) OR "pulmonary embolism"[all Fields])) AND Clinical Trial[ptyp] 8 2 Colaboração Cochrane Rivaroxaban zero 9

10 Incluídos Elegibilidade Seleção Identificação Fluxograma para demonstrar a seleção dos estudos Publicações identificadas através da pesquisa de bases de dados N= 08 Publicações identificadas por meio de outras fontes N= 0 Publicações após a remoção de duplicatas N= 04 Publicações selecionadas N= 02 Publicações excluídas com justificativa N= 02 Artigos com texto completo para avaliar a elegibilidade N= 02 Artigos com texto completo excluídos, com justificativa N= 00 Estudos incluídos N= 02 5 CRITÉRIOS DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS Foram selecionados dois ensaios clínicos randomizados. Não há revisões sistemáticas disponíveis sobre o assunto. Alguns estudos tratavam de comparar a rivaroxabana com a enoxaparina em outras situações clínicas, diferentes daquela de tratamento clínico da trombose venosa profunda. 10

11 6 RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS Tabela de avaliação da qualidade da evidência dos ensaios clínicos controlados incluídos neste parecer: Parâmetros Bauersachs R Büller HR 2012 O estudo foi randomizado? A alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)? Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognóstico previamente conhecidos? O estudo foi cego? Não Não Fora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente? As perdas foram significativas? O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento? Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse? Os desfechos apresentados pelo estudo são relevantes clinicamente? Os potenciais conflitos de interesse foram declarados? Não Não Não Não 11

12 6.1 INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS 1)Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS et al (EINSTEIN Investigators) Oral Rivaroxaban for symptomatic venous Thromboembolism. N Eng J Med2010;363: Essa publicação consiste de dois estudos: O primeiro é randomizado, aberto em que se compararam a eficácia e a segurança da rivaroxabana com a terapia padrão (enoxaparina + antagonista da vitamina K) em pacientes com trombose venosa profunda aguda e sintomática (ACUTE DVT Study). O segundo é um estudo duplo cego em que pacientes com trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar, que foram tratados durante seis a doze meses com um antagonista da vitamina K ou com rivaroxabana, foram randomizados para continuarem o tratamento com rivaroxabana ou placebo (EINSTEIN-Extension). Os dois estudos foram financiados pelo fabricante da rivaroxabana. Acute DVT study: os pacientes incluídos eram adultos com trombose venosa profunda proximal, sintomática, confirmada, sem embolia pulmonar sintomática. Os pacientes foram randomizados para um de dois grupos. O primeiro grupo recebeu rivaroxabana 15 mg, duas vezes ao dia, durante três semanas e, posteriormente, foi mantida uma dose única de 20 mg/dia durante três, seis ou doze meses. O outro grupo recebeu enoxaparina 1mg por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia, associado à warfarina ou ao acenocoumarol, iniciado até 48 horas após a randomização. A enoxaparina 12

13 era suspensa após cinco dias de uso no mínimo e, tão logo, o RNI atingisse o valor igual ou maior do que 2,0 e se mantivesse assim em dois exames consecutivos. A dose do antagonista da vitamina K era ajustada de acordo com os níveis de RNI, de forma a mantê-lo entre 2,0 e 3,0. Desfecho primário: tromboembolismo venoso recorrente, sintomático, definido como trombose venosa profunda de membros inferiores e embolia pulmonar não fatal ou fatal. O principal desfecho de segurança foi sangramento clinicamente relevante. Os desfechos secundários incluíram morte por qualquer causa, eventos vasculares (síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia cerebral transitória ou embolia sistêmica). Foram randomizados pacientes para receberem tratamento com rivaroxabana ou com enoxaparina seguido de antagonista da vitamina K. Desses, foram alocados no braço da rivaroxabana e no braço da enoxaparina + antagonista da vitamina K (tratamento padrão). A enoxaparina foi mantida por uma média de oito dias, e o RNI, ao fim do período de uso da enoxaparina, era igual ou maior que 2,0 em 81% dos pacientes. Resultados: O desfecho primário (tromboembolismo venoso recorrente, sintomático, definido como trombose venosa profunda de membros inferiores e embolia pulmonar não fatal ou fatal) foi suspeitado em 230 pacientes do grupo da rivaroxabana e em 215 pacientes do grupo da terapia padrão (enxoparina + cumarínico) e foi confirmado em 36 pacientes do grupo rivaroxabana (2,1%) e em 51 pacientes do grupo terapia padrão (3,0%). HR 0,68; IC95% 0,44 a 1,04; p< 0,001para não inferioridade e p=0,08 para superioridade. 13

14 A incidência de sangramento clinicamente relevante foi de 8,1% nos dois grupos de tratamento. Não houve diferença estatisticamente significante quanto a outros desfechos de segurança. Para o estudo estendido (Eisntein-Extension) foram incluídos pacientes, e 602 foram alocados no grupo da rivaroxabana (20 mg/dia) e 595 pacientes no grupo placebo. Todos os pacientes incluídos nesse estudo haviam recebido tratamento para trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, com rivaroxabana ou com um antagonista da vitamina K durante seis a doze meses. A duração do seguimento foi de seis a doze meses. O desfecho primário de eficácia ocorreu em oito pacientes que receberam rivaroxabana (1,3%) e em 42 pacientes que receberam placebo (7,1%). HR 0,18; IC95% 0,09 a 0,39; p<0,001; redução de risco relativo de 82%. O desfecho de segurança principal (sangramento maior) ocorreu em quatro dos pacientes que receberam rivaroxabana (0,7%) e em nenhum paciente que recebeu placebo. Comentários: Esta publicação compila o resultado de um estudo inicial que comparou, de forma aberta, a rivaroxabana, na dose de 15 mg duas vezes ao dia com a enoxaparina 1m/kg de peso corporal duas vezes ao dia seguida do uso de um antagonista da vitamina K, para tratamento de trombose venosa profunda e/ou de embolia pulmonar, numa amostra com mais de participantes. Os resultados mostraram que a rivaroxabana é tão eficiente quanto a enoxaparina e os antagonistas da vitaminak para evitar recidivas de trombose venosa e morte, ou seja, não é inferior ao tratamento padrão. O seguimento deste estudo incluiu quase pacientes previamente tratados para evento tromboembólico, que foram divididos em dois grupos: um que recebeu rivaroxabana 20 mg/dia, em uma única tomada e o outro que recebeu placebo. Os grupos foram acompanhados por, pelo menos, seis meses, e a recidiva de fenômenos tromboembólicos foi 14

15 significativamente menor nos pacientes que usaram rivaroxabana do que naqueles que receberam placebo. Portanto, a rivaroxabana teria um papel na prevenção de novos eventos tromboembólicos entre os indivíduos que sofreram trombose venosa prévia. A rivaroxabana não tem antídoto e não exige monitorização da dose através de exames complementares, como ocorre com os antagonistas da vitamina K, mas apresenta riscos equiparáveis de complicações hemorrágicas. Assim, o uso da rivaroxabana, embora aparentemente mais cômodo em função da não oscilação do efeito anticoagulante e, consequentemente, da não necessidade de monitoramento da dose, não deve ser considerada uma medicação sem riscos, e os usuários necessitam de orientações quanto ao risco de sangramento e de controles frequentes. 2) Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H, Jacobson BF, Minar E et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.(einstein PEStudy) N Engl J Med 2012; 366: Estudo randomizado, aberto, comparou a eficácia e a segurança da rivaroxabana com a terapia padrão, consistindo de enoxaparina e um antagonista da vitamina K em pacientes que tiveram embolia pulmonar sintomática aguda, com ou sem trombose venosa profunda. A presença de doença hepática ou renal grave, sangramento ativo e outras condições graves foram critérios de exclusão. A randomização foi feita de forma aparentemente adequada. O tempo de tratamento foi determinado antes da randomização pelo médico assistente. Foram randomizados pacientes, e foram alocados para receberem rivaroxabana, 15 mg duas vezes ao dia durante três semanas, seguida de 20 mg uma vez ao dia. Outros pacientes receberam enoxaparina, 1,0 mg por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia durante, no mínimo, cinco dias, seguida do uso de um antagonista de vitamina K, 15

16 iniciado mais ou menos 48 horas após a randomização, com ajuste da dose de acordo com o RNI. O RNI deveria ser mantido entre 2,0 e 3,0. Desfechos: O desfecho de eficácia primário analisado foi tromboembolismo venoso recorrente, definido como um composto de embolia pulmonar fatal ou não fatal ou trombose venosa profunda. O desfecho de segurança primário foi ocorrência de sangramento clinicamente relevante. Os desfechos secundários foram sangramentos maiores, morte por qualquer causa, eventos vasculares (SCA, AVC isquêmico, AIT, ou embolia sistêmica) que ocorressem durante o estudo ou até dois dias após a suspensão da droga. O ensaio foi desenhado para ser um estudo de não inferioridade, dirigido por evento. Calculou-se que seriam necessários 88 eventos para demonstrar a não inferioridade da rivaroxabana em relação ao tratamento padrão, com um poder de 90%. O protocolo previu a suspensão da inclusão de pacientes, quando a estimativa de 88 eventos tivesse sido alcançada. A análise dos desfechos primários foi feita por intenção de tratar. Resultados: O desfecho de eficácia primário foi confirmado em 50 pacientes (2,1%) do grupo da rivaroxabana e em 44 pacientes (1,8%) do grupo da terapia padrão (HR 1,12; IC 95% 0,75 A 1,68). Tais resultados confirmaram a não inferioridade da rivaroxabana em relação à associação enoxaparina e antagonista da vitamina K. O desfecho primário de segurança, ou seja, um episódio de sangramento maior ou clinicamente relevante, ocorreu em 249 pacientes que receberam rivaroxabana (10,3%) e em 274 pacientes que receberam o tratamento anticoagulante padrão (HR 0,9;IC95% 0,76 a 1,07; p=0,23). 16

17 Comentários do revisor: Estudo financiado pelo fabricante da rivaroxabana, com amostra significativa, mas que apresenta como fragilidade o fato de ser aberto. Como se trata de comparação entre duas drogas, poderia ter-se optado por um estudo duplo cego. 7 RECOMENDAÇÃO Os estudos que compararam a rivaroxabana e a enoxaparina, seguida do uso de antagonistas da vitamina K no tratamento da trombose venosa profunda de membros inferiores e do tromboembolismo pulmonar, demonstram que as duas estratégias se equivalem na prevenção de novos episódios tromboembólicos e de morte. Os estudos disponíveis têm como fragilidade metodológica o fato de serem ensaios abertos. Os estudos são inequívocos ao demonstrarem que a possível instabilidade do efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K não os tornou inferiores ao tratamento com a rivaroxabana na prevenção de novos eventos tromboembólicos e de morte por tromboembolismo. A esperada estabilidade do efeito da rivaroxabana, menos vulnerável a interações com medicamentos e com alimentos que os antagonistas da vitamina K, não se traduziu em aumento de eficácia sobre os desfechos clínicos de interesse (prevenção da recidiva de tromboembolismo venoso e morte). O benefício da rivaroxabana relaciona-se, portanto, a uma praticidade maior, porque não exige exames de laboratório frequentes para controle da dose. Um aspecto importante a ser considerado, na prática clínica diária, é a similaridade de risco de sangramentos clinicamente relevantes com as duas estratégias. O risco associado aos antagonistas da vitamina K, como os anticoagulantes orais mais utilizados até o momento, é bem conhecido. A 17

18 opção de usá-los geralmente associa-se a um compromisso de monitoramento do paciente, por parte do médico assistente. A divulgação de que a rivaroxabana, como outros anticoagulantes orais recentemente introduzidos na prática clínica, dispensa tal cuidado implica o risco de se entender o uso desses agentes como uma prática isenta de complicações hemorrágicas, o que não é verdade. As duas estratégias com eficácia e risco semelhantes são muito diferentes quanto ao custo. Portanto, a recomendação de uso da rivaroxabana para o tratamento do tromboembolismo venoso é frágil. 8 REFERÊNCIAS 1) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Part 1: Initial treatment: usually a low-molecular-weight heparin.revistaprescrire 2013;33 (352): ) Erkens PMG, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD DOI: / CD pub3. 3) Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Part 2: Prevention of recurrences: warfarin or low-molecular-weight heparin for at least 3 months. RevistaPrescrire 2013;33 (352): ) Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS et al (EINSTEIN Investigators) Oral Rivaroxaban for symptomatic venous Thromboembolism. N Eng J Med 2010;363: ) Büller HR, Prins MH, Lensing AWA, Decousus H, Jacobson BF, Minar E et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. (EINSTEIN PEStudy) N Engl J Med 2012; 366:

19 9 ANEXO NÍVEL DE EVIDÊNCIA TABELA DE OXFORD Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de 2001 XX Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico 1A Revisão Sistemática (com homogeneidade) Ensaios Clínicos Controlados e Randomizados Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Diagnóstico de estudos nível 1B, em diferentes centros clínicos A 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico 1C Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) Estudos de Coorte Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 2B Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados B 2C Observação de Resultados Terapêuticos (outcomesresearch) Estudo Ecológico 3A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B 3B Estudo Caso-Controle Seleção não consecutiva de casos, ou padrão de referência aplicado de forma pouco consistente C 4 Relato de Casos (incluindo Coorte ou Caso-Controle de menor qualidade) Estudo caso-controle; ou padrão de referência pobre ou não independente D 5 Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) 19