Utilização de Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) versus Heparinas não Fracionadas (HNF)

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 009/04 Tema: Heparinas de Baixo Peso Molecular versus Heparinas não fracionadas.

2 I Data: 02/08/04 II Grupo de Estudo: Dr. Adolfo Orsi Parenzi Dra. Silvana Bruschi Kelles Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho III Tema: Utilização de Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) versus Heparinas não Fracionadas (HNF) IV Especialidade(s) envolvida(s): Cirurgia Geral, Pneumologia, Ortopedia, Clínica médica, Cirurgia Cardiovascular, Terapia intensiva, Oncologia, Cardiologia. V Questão Clínica / Mérito: Avaliação da eficácia, custos e indicações do uso hospitalar de HNF e HBPM. Em que situações uma e outra apresentam maior eficácia e melhor relação custo benefício. VI Enfoque: (X) Tratamento (X) Prognóstico

3 VII Introdução: As heparinas, de modo geral, são utilizadas há longo tempo na prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) vêm sendo exaustivamente estudadas para avaliação de sua eficácia e determinação de indicações. Nos estudos, procura-se avaliar em quais circunstâncias elas devem substituir as heparinas convencionais e quais as vantagens, para os pacientes, de sua utilização. VIII Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS, The Cochrane Library, Medline 2. Palavras-chave utilizadas Heparin, low-molecular-weight, (heparina de baixo peso molecular), unfracionates heparin, thromboembolic, pulmonary embolism, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa profunda, acute coronary syndromes, angina instável, trauma, preoperative and postoperative profilaxis, pré e pós-operatório, oncologic patients. 3. Desenhos dos estudos Ensaios clínicos controlados, randomizados, cegos. Metanálise. Grau de recomendação (A) e nível de evidência (1 A) 4. População incluída e excluída Pacientes em tratamento de doença tromboembólica Pacientes que necessitem profilaxia para doença tromboembólica. Pacientes com síndrome coronariana aguda. 5. Resultados (referências encontradas, selecionadas por tipo) Estudos randomizados, duplo cegos, artigos de revisão, metanálise.

4 IX Revisão Bibliográfica: As HBPM são frações preparadas a partir da heparina, por processos químicos ou enzimáticos, com peso molecular entre e dáltons. Devido ao tamanho das suas moléculas, embora atuem como as heparinas não fracionadas acelerando a ação da antitrombina, têm menor ação inibitória sobre o fator IIa (trombina), atuando principalmente sobre o fator Xa. A biodisponibilidade e a vida média das HBPM é maior que a da heparina não-fracionada (HNF), pois praticamente não se ligam às proteínas plasmáticas, permitindo sua utilização em injeção uma ou duas vezes ao dia, proporcionando mais conforto ao paciente e à equipe de enfermagem(1),(2),(3). As heparinas de baixo peso molecular, disponíveis no mercado brasileiro, são: nadroparina ou Fraxiparina, da Sanofi-Synthelabo; enoxaparina ou Clexane, da Aventis Pharma Ltda.; e dalteparina ou Fragmin, da Pharmacia Upjohn. Tabela 1 HBPM - Drogas disponíveis no mercado Doses profiláticas das heparinas de baixo peso molecular Droga Nome Dose menor Dose maior comercial Nandroparina Fraxiparina 0,3ml (2.850UI) 0,6ml (5.700UI) Enoxiparina Clexane 20 mg (2.000UI) 40 mg (4.000UI) Dalteparina Fragmin 2.500UI 5.000UI Ref.: Cada heparina de baixo peso molecular apresenta características próprias e sua eficácia foi avaliada com doses diferentes. Devem ser seguidas a dose e bioequivalência recomendadas pelos fabricantes, o que foi determinado com base em estudos controlados(1). É unânime a recomendação, dos diferentes fabricantes, de que nunca se devem alternar as heparinas de baixo peso molecular num mesmo tratamento ou profilaxia.

5 Trombose venosa profunda a.) Meta-análise de estudos randomizados, controlados, avaliando 37 estudos(5). Resultados da meta-análise de estudos que comparam o uso de HBPM com o uso de HNF: Tabela 2- Resultados dos estudos envolvidos na Meta análise. Variável N pacientes Risco relativo 95% CI NNT Freq no grupo HNF Freq no grupo HBPM Sangramento maior ,57 (0,33 a 0,99) /1853 (1,9) 20/1821 (1,1) Tromboembolismo recorrente (TER) ,85 (0,63 a 1,14) /1792 (5,4) 82/1774 (4,6) Mortalidade geral ,71 (0,53 a 0,94) /1792 (6,8) 88 (1774 (5,0) Mortalidade por (TER) ,75 (0,31 a 1,79) /1792 (0,7) 9/1774 (0,5) Mortalidade por sangramento ,67 (0,11 a 4,00) 656 3/1792 (0,2) 2/1774 (0,1) Mortalidade por (TER) ou hemorragia ,73 (0,33 a 1,60) /1792 (0,8) 11/1774 (0,6) Mortalidade em pacientes com câncer 279 0,57 (0,31 a 1,03) 10 38/147 (25,9) 22/132 (16,7) Não existe diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos em: - recorrência do tromboembolismo (p>0,2) - Taxas de mortalidade quando ajustadas por causa específica. Os relatos de sangramento maior foram menores no grupo da HBPM, mas a redução do risco foi pequena e não estatisticamente significativa. Quanto à recorrência do episódio tromboembólico, há um discreto benefício para os pacientes em uso de HBPM, porém sem significância estatística. Na meta-análise, os estudos mais recentes comparando os 2 tipos de heparina, têm demonstrado benefícios mais modestos que aqueles apresentados em estudos mais antigos. b.) Meta-análise de estudos randomizados (11) comparando heparina de baixo peso molecular (HBPM) e heparina não fracionada (HNF) no tratamento da trombose venosa profunda. N = 1512 pacientes (753 tratados com HBPM e 759 tratados com HNF).

6 Os resultados avaliados foram: recorrência da TVP, sangramento clinicamente importante, mortalidade e mudanças no tamanho do trombo. Resultados obtidos: Tabela 3 Resultados dos dados da meta-análise comparando HBPM e HNF no tratamento da TVP Evento Grupo HBPM Grupo HNF Valor p 95% - CI TVP sintomático 17/540 36/546 <0,01 18 a 73 Complicação hemorrágica 6/753 21/759 <0, a 85 Mortalidade 21/540 39/546 <0,04 10 a 69 Redução do tamanho do trombo 63/100 52/100 Os resultados obtidos mostram redução do Risco Relativo com HBPM em: - complicações sintomáticas da TVP (p<0,01) - complicações hemorrágicas durante o tratamento (p <0,005) - mortalidade (p <0,04) - tamanho do trombo, avaliado através de venografia. Foi apontada, no estudo, como vantagem adicional, o fato de que os pacientes em tratamento com HBPM não necessitam monitoramento laboratorial. A conclusão dos autores é que a HBPM é mais efetiva e segura que a dose standard da HNF para tratamento da TVP. c.) Trabalho avaliando o custo-efetividade no tratamento da trombose venosa profunda por HBPM e HNF (13). A questão avaliada no estudo foi: as HBPM são custo-efetivas no tratamento da trombose venosa profunda quando comparadas às HNF? O estudo foi realizado com 1000 pacientes hipotéticos. O modelo do estudo procura identificar o critério de melhor custo-efetividade para o tratamento da TVP. Os parâmetros avaliados foram: - Recorrência da TVP nos 3 meses de estudo, - Ocorrência de TEP durante o tratamento, - Complicações relacionadas à heparina,

7 - Mortalidade - Duração da terapia em regime de internação hospitalar, - Tempo para ocorrência de complicações, - RR de recorrência da trombose após complicação, - Elegibilidade do paciente para tratamento domiciliar com HBPM, - Pacientes nunca hospitalizados, - Custo dos vários tratamentos. Os resultados obtidos: Tabela 4 Parâmetros avaliados HBPM e HNF no tratamento da TVP Evento HNF HBPM Probabilidade de ocorrência de TVP nos 3 meses do estudo 6% 4,4% TEP durante o tratamento 0,6% 0,6% Complicações relacionadas ao uso de heparina - sangramento 4% 1,6% Complicações relacionadas ao uso de heparina - trombocitopenia 1% 0% Mortalidade por TEP 5% Não descrito Duração da terapia em regime de internação 6 dias 2,5 dias Custo total para 1000 pacientes hipotéticos (em U$) , ,00 A conclusão do estudo é que a HBPM é mais custo-efetiva, com benefícios adicionais de diminuição da mortalidade e recorrência de tromboembolismo. A HBPM é recomendada para tratamento de TVP nas quais a TEP não foi suspeitada. Para pacientes internados, entretanto, a HNF é uma boa alternativa. d.) Estudo avaliando o uso de HBPM em tratamento de TVP (14). Nesse grupo, aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentavam TEP associado. Os pacientes foram tratados concomitantemente com cumarínicos VO, e permaneceram com esse tratamento durante 12 semanas. Os eventos avaliados foram recorrência da TVP, sangramento importante e morte. Resultados 27 dos 510 pacientes em tratamento com HBPM tiveram recorrência de eventos tromboembólicos, comparados com 25 dos 511 com HNF. As duas terapias são equivalentes.

8 Dezesseis pacientes em tratamento com HBPM e 12 pacientes do grupo HNF apresentaram episódios de sangramento maior (p=0,69). A taxa de mortalidade foi 7,1% no grupo HBPM e 7,6% para HNF (p=0,89) Conclusão HBPM é tão efetivo e seguro quanto a HNF intravenosa para tratamento inicial da TVP. A vantagem da HBPM é sua possibilidade de utilização domiciliar, não necessitando de monitoramento laboratorial e permitindo alta hospitalar mais precoce. Prevenção de Tromboembolismo venoso Na profilaxia do tromboembolismo venoso, a maior parte das pesquisas clínicas demonstra que as HBPM têm eficácia igual ou superior às HNF, em baixas, doses em pacientes cirúrgicos(2) (4). a.) Uma meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados (12) que compara a segurança e eficácia das heparinas de baixo peso molecular com heparinas não fracionadas no tratamento da trombose venosa profunda, concluiu que as HBPM são mais seguras do que as HNF, com relação às complicações de sangramento e são mais efetivas na prevenção na recorrência de fenômenos tromboembólicos agudos. Nenhum esquema profilático é completamente efetivo na prevenção da tromboembolia venosa em pacientes de risco alto e muito alto. (19) As HBPM também têm a vantagem de não necessitar de bomba de infusão para a sua administração, como ocorre com as heparinas não-fracionadas, além de poder ser aplicada no domicílio, sem necessidade de internação hospitalar. Este fato possibilita a alta precoce em pacientes operados. A eficácia das heparinas de baixo peso molecular na profilaxia do tromboembolismo venoso está bem documentada na literatura, porém o tempo de manutenção da droga ainda é discutível (6). A profilaxia usualmente se

9 restringe ao período de internação hospitalar, tempo mínimo de sete a dez dias, porém os fatores de risco para o desenvolvimento de tromboembolismo venoso permanecem por semanas após o procedimento operatório (7) (8). Seis estudos randomizados, duplo-cegos, mostraram que a profilaxia do TVP com HBPM por aproximadamente um mês após cirurgia ortopédica reduz significativamente sua ocorrência, quando comparada à profilaxia por uma semana (9)(10). O maior problema na manutenção por tempo prolongado é o custo elevado destas drogas e usualmente, quando o paciente começa a deambular este risco é minimizado. Profilaxia em Pré e Pós-operatório a.) Trabalho de revisão (17) com n=759 pacientes (101 grupo de intervenção HBPM - e 658 grupo controle). Foram avaliados incidência de trombose venosa profunda e incidência de sangramento. Resultados: o tratamento com HBPM iniciado no pré-operatório está associado com a diminuição da freqüência de TVP em 10% (95% CI 0,70 a 13,8) comparado com a incidência de 15,3% (95% CI 12,7 a 18,3) quando a HBPM era iniciada no pós-operatório (p=0,02). Episódios de sangramento maior foram menos evidentes em pacientes recebendo HBPM no pré-operatório - 0,9% (95% CI 0,2 a 2,5) - que pacientes recebendo HBPM no pós-operatório 3,5% (95% CI 2,4 a 5,0). Episódios de sangramento menor foram menos freqüentes em pacientes recebendo HBPM no pré-operatório: 0,6% (95% CI 0,1 a 2,1) que pacientes recebendo HBPM iniciado no pós-operatório: 4,6% (95% CI 3,2 a 6,3). Os autores recomendam a utilização da HBPM como profilaxia da TVP no préoperatório, em pacientes candidatos a artroplastia total do quadril.

10 Nesse trabalho não houve comparação entre a utilização da HBPM e HNF. b.) Guideline de profilaxia de TVP em pós operatório (18). Embora o trabalho não tenha como objetivo a comparação entre a eficácia da HBPM e HNF, existem algumas indicações específicas para o manejo do paciente em pósoperatório: - pacientes em tratamento intensivo, sob VM prolongada, podem utilizar tanto HBPM como HNF. - pacientes externos em QT com cateter central em subclávia deveriam receber cumarínicos ou dose baixa de HBPM. (19,20) - pacientes submetidos a cirurgia para câncer de pulmão HNF ou HBPM. - pacientes cirúrgicos HBPM iniciado 2 horas antes para pacientes com risco moderado ou 12 horas antes para pacientes de alto risco e muito alto risco. - anestesias espinhais as complicações, embora raras, são minimizadas com a utilização da HNF quando é necessária a anticoagulação. - pacientes grávidas os cumarínicos estão proscritos por serem teratogênicos; o uso deve ser preferentemente de HNF por terem custo mais baixo, já que a paciente vai demandar tratamento a longo prazo. Síndromes coronarianas agudas a.) Uma revisão sistemática Cochrane (12), apesar de fraca evidência, mostrou que a HBPM reduziu a ocorrência de infarto do miocárdio, em pacientes com angina instável ou infarto sem elevação de ST: RR 0,83 (95%,CI 0,70 a 0,99). Reduziu também a necessidade de revascularização: RR 0,88 ( 95%, CI 0,82 a 0,95) e a incidência de trombocitopenia: RR: 0,66 (95% CI 0,44 a 0,94). Não houve evidência estatisticamente significativa na redução da angina: RR 0,83 (95% CI 0,68 a 1,02), sangramento maior RR: 1,0 (95% CI 0,80 a 1,24) ou sangramento menor: RR 1,40 (95% 0,66 a 2,9).

11 Conclusão HBPM e HNF têm risco similar de mortalidade, angina recorrente e sangramento maior ou menor. A HBPM reduz o risco de infarto do miocárdio, necessidade de revascularização e trombocitopenia. Existe, portanto, recomendação para utilização de HBPM em pacientes com infarto sem elevação de ST em pacientes com angina instável. Em pacientes que serão submetidos a cateterismo, a infusão venosa de heparina não fracionada é uma opção mais segura, uma vez que essa tem meia vida menor e apresenta reversão mais fácil. Prevenção da TVP no trauma a.) O guideline da Eastern Association for the Surgery of Trauma (15,16), classifica os pacientes com trauma em níveis: - Nível 1 pacientes com lesão de medula ou fraturas de coluna - Nível 2 pacientes com idade avançada (ainda não foi estabelecido o limite de idade), gravidade do trauma e transfusões sanguíneas. - Nível 3 pacientes com trauma grave. Recomendações: - Heparina não fracionada: não há recomendação para o nível 1 e pouca evidência para seu uso no nível 2. - Heparina de baixo peso molecular: recomendação para o nível 2 para fraturas pélvicas ou fraturas complexas operadas ou necessitando repouso prolongado, assim como lesões de medula com paralisia ou paresia. - Não recomendada para outros pacientes com risco de sangramento. - Recomendada em nível 3 para pacientes sem sangramento para prevenir o tromboembolismo venoso.

12 X Análise de Impacto Financeiro: Tabela 5 Comparativo de custos entre HBPM e HNF Custo do tratamento Heparina não fracionada* Heparina não fracionada** Heparina de baixo peso molecular Bomba de Insumos Custo do Custo da Custo total infusão/dia medicamento monitorização (exames laboratoriais) 3x 9,64 21,73 1,80/5000 UI PTT e PT/dia 43,97 7, x PTT e PT/dia 12,60 1,80/5000 UI 7,20-0,02 35,86/40-36,06 *- Paciente politraumatizado, ou em VM prolongada, ou alto risco (cirurgico ou clínico), em tratamento com utilização de bomba de infusão. **- Paciente em profilaxia para TVP e de baixo risco para TVP pós-cirurgia. Tabela 6 Preços das diversas apresentações de HBPM disponíveis no mercado Droga Nome Dose menor Dose maior comercial Nadroparina Fraxiparina 0,3ml (2.850UI) 0,6ml (5.700UI) R$18,29 seringa preenchida Enoxiparina Clexane 20 mg (2.000UI) R$18,46 seringa preenchida Dalteparina Fragmin 2.500UI R$ 7,30 seringa preenchida - R$ 33,80 seringa preenchida 40 mg (4.000UI) R$ 35,86 seringa preenchida 5.000UI R$ 12,68 seringa preenchida

13 XI Parecer do GTAS: A principal vantagem das Heparinas de Baixo Peso Molecular é o fato de não haver necessidade de monitoramento laboratorial e de seu manejo ser mais simples devido à possibilidade de injeção subcutânea uma ou duas vezes ao dia. Como essa vantagem não é escopo desse estudo, procuramos listar as indicações, apresentadas na revisão, para utilização de HBPM ou HNF. Tabela 7- Indicações para utilização de HBPM ou HNF Indicações heparina não fracionada Indicação heparina baixo peso molecular Pacientes internados que não se enquadram Pacientes a serem submetidos a artroplastia nas indicações de HBPM total do quadril Gestantes Pacientes em QT ambulatorial com cateter de subclávia Pacientes em VM prolongada Pacientes cirúrgicos de alto risco para tromboembolismo ou muito alto risco Anestesias espinhais Angina instável ou infarto sem elevação de ST Paciente com indicação para cateterismo Pacientes com fratura pélvica ou fraturas cardíaco complexas. Pacientes com lesão de medula Pacientes a serem submetidos a cirurgia por câncer de pulmão XII Referências Bibliográficas:

14 1. MAFFEI, F. H. A. Profilaxia da trombose venosa e da embolia pulmonar. In MAFFEI, F. H. A. et al. Doenças vasculares periféricas. 3. ed. São Paulo: Medsi, GREEN, D. et al. Low molecular weight heparin: a critical analysis of clinical trials. Pharmacol Review, v. 46, p , WEITZ, J. I. Low molecular-weight heparins. N Engl J Med, v. 337, p , ENOXACAN STUDY GROUP I. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. British J Surg, v. 84, p , Gould MK et al: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Low- Molecular-Weight Heparins Compared with Unfractionated Heparin for Treatment of Acute Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med. 1999; 130: GEERTS, W. H. et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest, v. 119, suppl. 1, p. 132S-75S, SCURR, J. H.; COLERIDGE-SMITH, P. D.; HASTY, J. H. Deep venous thrombosis: a continuing problem. BMJ, v. 297, p. 28, HUBER, O.; BOUNAMEAUX, H.; BORST, F. A postoperative pulmonary embolism after hospital discharge: an underestimated risk. Arch Surg, v. 127, p , BERGQVIST, D. et al. Low-molecular-weight heparin (Enoxaparin ) as prophylaxis against venous thromboembolism after total hip replacement. N Engl J Med, v. 335, p , COMP, P. C. et al. Prolonged enoxaparin therapy to prevent venous thromboembolism after primary hip or knee replacement. J Bone Joint Surg Am, v. 83, p , Lensing AW et al, Treatment of Deep Thrombosis with Low-Molecular- Weight Heparins: a Meta-Analysis. Arch Of Inter Med, 155(6): , 1995

15 12. Magee KD et al, Low-Molecular-Weight Heparins versus Unfractionated Heparin for Acute Coronary Syndromes (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. 13. Estrada CA et al: Cost Effecitiveness of Low-Molecular-Weight Heparin in the Treatment of Proximal Deep Vein Thrombosis. J. Gen. Med, 15(2):108 a 115, The Columbus Investigators: Low-Molecular-Weight Heparin in the Treatment of Patients with Venous Thromboembolism, N Eng J Medicine 337(10): , Figueiredo LFP, Prevenção do Tromboembolismo Venoso no Trauma, Rev. Assoc. Méd Brasileira. 48(3) jun/set Rogers FB et al, Practice Management Guidelines for the Management of Venous Thromboembolism in Trauma Patients. East Practice Parameter Workgroup for DVT Prophylaxis, Brant HRD et al. Preoperative vs Postoperative Initiation of Low- Molecular-Weight Heparin Prophilaxis Against Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Elective hip Replacement. 159(2): , Baruzzi ACA et al. Quais Pacientes Devem Receber Cuidados de UTI no Pós-operatório e que Condutas Devem ser Tomadas para Prevenir Complicações Cardiovasculares? Ver Soc Card Estado de São Paulo, 3:282-8, Barreto SSM et al. Comissão de Circulação Pulmonar da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. J Pneumologia, 26(3) may-jun Programa da auto-avaliação em cirurgia Tromboembolismo venoso, Colégio Brasileiro de Cirurgiões