Aplicação de metodologias quantitativas para avaliação da relação benefício/risco: caso de estudo com rosiglitazona e pioglitazona

Transcrição

1 Aplicação de metodologias quantitativas para avaliação da relação benefício/risco: caso de estudo com rosiglitazona e pioglitazona Diogo Mendes 1,2, Carlos Alves 1,2, Francisco Batel Marques 1,2 1. Unidade de Farmacovigilância do Centro (UFC), Centro de Avaliação de Tecnologias em Saúde e Investigação do Medicamento (CHAD), AIBILI, Coimbra, Portugal 2. Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal III Reunião Científica Anual da SPFCF 15 de abril de 2015 Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa

2 Introdução Nos últimos anos vários medicamentos têm sido retirados do mercado devido a questões de segurança Tal decisão tem impacto significativo na sociedade, afetando doentes, profissionais de saúde e titulares de AIM Como tal, deve ser baseada na melhor evidência sobre a relação benefício/risco O limiar de risco sobre o qual as autoridades reguladoras aceitam introduzir e/ou manter um medicamento no mercado é desconhecido

3 Introdução A avaliação da relação benefício-risco tem em conta vários fatores A natureza e a severidade da doença a ser tratada ou prevenida Os benefícios e os riscos das alternativas terapêuticas O potencial impacto de estratégias de minimização de risco Apesar de envolver análises quantitativas, esta avaliação é essencialmente uma apreciação clínica e qualitativa da informação, que assenta na opinião de peritos Existe necessidade de melhorar os critérios da avaliação de risco em sede regulamentar

4 Introdução O NNT e o NNH são medidas de efeito que têm o potencial, sempre que adequado, de serem usadas para quantificar benefícios e riscos O NNT (ou NNH) é definido como o n.º de doentes necessário tratar com uma terapia comparativamente a outra para que um doente verifique um efeito benéfico (ou prejudicial) num horizonte temporal definido O NNT (ou NNH) é o inverso da diferença de risco absoluto entre grupos (1/ARR) A razão de verossimilhança (LHH = NNH/NNT) pode ser usado para avaliar quantitativamente o rácio benefício-risco

5 Introdução A rosiglitazona (antidiabético oral) foi retirada do mercado Europeu devido a eventos adversos cardiovasculares (CV) Com base na mesma evidência, a FDA decidiu manter a rosiglitazona no mercado Norte-Americano Assistiu-se a uma ação divergente por parte de dois reguladores com base na mesma informação

6 Objetivo Avaliar quantitativamente os rácios benefício-risco da rosiglitazona e da pioglitazona (atualmente a única tiazolidinediona no mercado Europeu) no tratamento de doentes com DM do tipo 2 utilizando o NNT, o NNH e o LHH; e Avaliar se as estimativas obtidas estão em linha com as decisões regulamentares

7 Métodos Os dados foram obtidos a partir de ensaios clínicos aleatorizados e controlados (RCTs) com horizonte temporal entre 2 meses e 2 anos (FDA Rosiglitazone and Pioglitazone Meta-Analyses) Os registos dos ensaios clínicos estabelecidos pelos TAIM foram consultados para identificar o sumário de resultados de cada estudo Sempre que necessário, foram consultados os Relatórios Públicos Europeus de Avaliação (EPARs) e as revisões médicas e estatísticas da FDA, ou contactados os TAIM

8 Métodos A análise dos dados foi estratificada de acordo com os comparadores e a terapia antidiabética na linha de base Comparadores Placebo Sulfonilureia Metformina Qualquer terapia ativa Terapia antidiabética na linha de base Tiazolidinediona + sulfonilureia vs. placebo + sulfonilureia Tiazolidinediona + metformina vs. placebo + metformina Tiazolidinediona + insulina vs. placebo + insulina

9 Métodos Eficácia Marcador de eficácia: Respondedores HbA1c Nos RCTs da rosiglitazona: doentes que apresentaram uma diminuição 0.7% na HbA1c desde a linha de base Nos RCTs da pioglitazona: doentes que apresentaram uma diminuição 0.6% na HbA1c desde a linha de base Análise conduzida na população ITT

10 Métodos Segurança Marcador de segurança primário: evento adverso CV major (MACE), composto por morte CV, AVC (Stroke) e enfarte do miocárdio (MI) Marcadores de segurança secundários: eventos isolados de morte CV, AVC, MI, isquemia grave do miocárdio (serious MIS), qualquer tipo de isquemia do miocárdio (total MIS), e insuficiência cardíaca congestiva (CHF) O número de doentes com eventos adversos CV e o número de doentes na população de segurança em cada braço de estudo foram obtidos de FDA Rosiglitazone and Pioglitazone Meta-analyses

11 Métodos Análise estatística Os NNTs foram estimados para o marcador de eficácia e os NNHs para os marcadores de segurança de acordo com a estratificação dos RCTs Redução do risco absoluto (RRA) = taxa do evento no grupo experimental (tiazolidinediona) taxa do evento no grupo controlo NNT (ou NNH) = 1/(RRA) Cálculo do IC a 95% No caso do IC a 95% conter o infinito, a estimativa de NNT (ou NNH) não é significativa para um p<0.05 O LHH (=NNH/NNT) foi estimado para avaliar quantitativamente um rácio benefício-risco para a rosiglitazona e a pioglitazona O LHH só foi calculado para os casos onde os NNT e NNH tivessem sido estatisticamente significativos

12 Resultados Placebo controlled trials Rosiglitazone Pioglitazone

13 Resultados Active controlled trials Rosiglitazone

14 Resultados Active controlled trials Pioglitazone

15 Resultados Add-on trials Rosiglitazone

16 Resultados Add-on trials Pioglitazone

17 Discussão Perante a mesma evidência a FDA e a EMA tomaram medidas regulamentares opostas Como consequência deste caso, as autoridades reguladoras publicaram guidelines com o objetivo de definir os requisitos de dados necessários para se caracterizarem melhor os perfis de segurança dos novos antidiabéticos A guideline publicada pela FDA estabelece explicitamente o nível de risco acrescido de enfarte do miocárdio considerado aceitável (limite superior do IC a 95% da razão de risco de 1.8 para estudos pré-comercialização e 1.3 para estudos póscomercialização)

18 Discussão Apesar da utilização dos ADO ter como objetivo reduzir o risco de eventos CV em doentes diabéticos, aquela guideline admite o acréscimo de risco pela utilização da terapêutica No entanto, o desenvolvimento de limiares de risco pode ter um papel importante, principalmente quando existem várias alternativas terapêuticas para o tratamento de uma doença, podendo contribuir para a melhoria da reprodutibilidade das decisões regulamentares

19 Discussão O NNT e o NNH podem ser usados na prática clínica para suportar a tomada de decisão terapêutica O seu papel no suporte da tomada de decisão em sede regulamentar tem vindo a ser discutido A sua importância é reconhecida pelas autoridades reguladoras; o relatório do Consórcio Europeu PROTECT concluiu que a simplicidade destas métricas é uma característica atrativa para a avaliação da relação benefício-risco

20 Discussão Eficácia A alteração no valor de HbA1c é o marcador primário recomendado pelas autoridades reguladoras para avaliação da eficácia de medicamentos usados no tratamento da DM tipo 2 Os valores de NNT obtidos indicam que ambas as tiazolidinedionas são eficazes na redução da HbA1c

21 Discussão Segurança A rosiglitazona esteve associada a um risco acrescido de eventos adversos CV quando comparada a placebo e quando utilizada em combinação com insulina Os valores de NNH obtidos foram particularmente reduzidos na comparação rosiglitazona + insulina vs. controlo, com um risco acrescido de CVD Com exceção de CHF, a pioglitazona esteve associada a um risco acrescido de eventos adversos CV (MIF e MIS) apenas quando utilizada em combinação com metformina Os valores de NNH obtidos para as comparações rosiglitazona vs. controlo foram, de uma forma geral, mais baixos do que aqueles obtidos para as comparações pioglitazona vs. controlo

22 Discussão Limitações da metodologia (NNT, NNH, LHH) Depende do risco absoluto da doença A estimativa é sensível a diferentes perfis da população e aplicável apenas a populações com características similares à população em estudo A incorporação de vários marcadores de eficácia e de segurança é complexa Não tem em conta a importância relativa dos eventos (i.e., num rácio NNH/NNT assume-se que a importância do benefício é similar à do risco; ex.: redução 0.7% na HbA1c vs. enfarte do miocárdio)

23 Conclusão O caso da rosiglitazona é um exemplo de quão difícil pode ser a caracterização do perfil de segurança de um medicamento dado que duas autoridades reguladoras chegaram a conclusões diferentes com base na mesma evidência Os resultados deste estudo parecem sugerir que a rosiglitazona pode estar associada a um risco CV superior comparativamente à pioglitazona A utilização destas medidas em sede regulamentar poderá contribuir para uniformizar as tomadas de decisão A aplicação de metodologias quantitativas para suportar decisões regulamentares deve continuar a ser investigada, bem como a relevância do estabelecimento de limiares de risco que possam auxiliar as autoridades reguladoras nos processos de avaliação benefício-risco

24 Obrigado! Diogo Mendes T: E: